Онкология. Oncology anthony j neal md mrcp frcr
 Скачать 129.72 Kb.
|
|
Activated oncogenes These are genes which, when expressed, code for a protein that in some way is related to the proliferative cycle of cells or cell differentiation. These products may be growth factors, growth factor receptors on the cell surface or the chemicals that transmit the receptor signals from the cytoplasm to the nucleus. These oncogenes are well preserved throughout the evolutionary scale, remaining very similar right down to primitive organisms such as yeasts. Their overexpression or amplification leads to uncoupling of the usual cell loss/gain equilibrium in favour of cell multiplication, resulting in an increase in cell numbers and ultimately a clinically apparent tumour. They are activated during the intense cell proliferation and differentiation of embryogenesis but, in the mature cells, are suppressed by regulating genes at other points along the chromosome. DNA strand breaks (e.g. from ionizing radiation or chemical carcinogens) with aberrant repair or translocations of genetic material might lead to loss of the genes responsible for regulation of a given oncogene. This may in turn lead to its activation. The best characterized example is that of the Philadelphia chromosome of chronic myeloid leukaemia, which is confined to the malignant clone and can be identified in 95 per cent of patients with the disease. There is a translocation of part of chromosome 9 to chromosome 22 and vice versa, placing the abloncogene from chromosome 9 adjacent to the breakpoint cluster region (bcr) on chromosome 22. The fusion of these genes leads to the transcription of a protein with tyrosine kinase activity, which leads to leukaemic transformation by increasing lymphocyte proliferation. Tumour-suppressor genes Each cell has one of a pair of tumour-suppressor genes on each homologous chromosome, and both must be inactivated for the cancer to develop. This means that individuals from a ‘cancer family’ with only a single gene inherited owing to a ‘germ line’ mutation have a normal phenotype, act as a carriers, but will develop cancer if the second gene is lost owing to a somatic mutation or other form of genetic miscoding. Normal individuals must lose both genes by a somatic mutation for a sporadic cancer to develop. Thus tumour-suppressor genes cause cancer not by amplification or overexpression (as with oncogenes) but by loss of their function. The best known example of a tumoursuppressor gene is the P53 gene, which has been called ‘the guardian of the genome’ and is found to be mutated in the majority of sporadic cancers. It is also mutated in Li–Fraumeni syndrome, characterized by cancers of the breast, adrenal glands, leukaemia, gliomas and soft tissue sarcomas. This gene is involved in inducing cell cycle arrest, which allows cells with DNA damage to repair these mutations before entering mitosis. Mutation of P53 therefore makes the cell susceptible to carcinogenic mutations. Other examples include the retinoblastoma gene which is located on chromosome 13, breast cancer susceptibility genesBRCA1 (chromosome 17) and BRCA2 (chromosome 13), the Wilms’ tumour gene on chromosome 11, and the familial polyposis coli gene on chromosome 5. Some examples of inherited diseases associated with the development of cancer are listed inTable 1.1. 2 ПАТОГЕНЕЗРАКА заболеваемость. Известные положения маркерных генов используются для определения того, где находится раковый ген. по данной хромосоме. Затем ген может бытьсеквенированы, клонированы и использованы для тестирования пациентов думал, что носит ген. Факторы, указывающие на генетическую предрасположенность к Рак включает: ■семейнаягруппировкаопределенноготипа(ов) рак ■случаи, возникающие у очень молодых людей относительно возрастного распределения этого рак среди остального населения ■ассоциации, отмеченныемеждуразличными типы опухолей ■множественностьраковыхзаболеваний, т.е. двусторонность. Генетические аберрации, связанные с Рак можно классифицировать в зависимости от того, они связаны с активированными онкогенами или гены опухолевых супрессоров. Активированные онкогены Это гены, которые при экспрессии кодируют для белка, который каким-то образом связан с пролиферативный цикл клеток или дифференцировка клеток. Эти продукты могут быть факторами роста, роста рецепторы фактора на поверхности клетки или химические вещества которые передают сигналы рецепторов от цитоплазмы к ядру. Эти онкогены хорошо сохранились на протяжении всей эволюции шкале, оставаясь очень похожими вплоть до примитивные организмы, такие как дрожжи. Их гиперэкспрессия или усиление приводит к развязке обычного равновесия потери/приобретения клеток в пользу размножения клеток, что приводит к увеличению количества клеток и, в конечном счете, клинически очевидным опухоль. Они активируются во время интенсивная пролиферация и дифференцировка клеток эмбриогенез, но в зрелых клетках подавляется регулируя гены в других точках вдоль хромосомы. разрывы цепей ДНК (например, от ионизирующего излучения или химических канцерогенов) с аберрантной репарацией или транслокациями генетический материал может привести к потере генов отвечает за регуляцию данного онкогена. Это, в свою очередь, может привести к его активации. Наиболее характерным примером является пример Филадельфийская хромосома хронического миелоидного лейкемия, ограниченная злокачественными клон и может быть идентифицирован у 95 процентов пациентов с заболеванием. Существует транслокация части хромосомы 9 к хромосоме 22 и наоборот, помещая abl онкоген с хромосомы 9 рядом с точкой разрыва область кластера (bcr) на хромосоме 22. слияние этих генов приводит к транскрипции белка с тирозинкиназной активностью, приводит к лейкемической трансформации за счет увеличения пролиферация лимфоцитов. Гены-супрессоры опухолей Каждая клетка имеет один из пары опухолевых супрессоров. гены на каждой гомологичной хромосоме, и оба должны быть инактивированы, чтобы рак развивать. Это означает, что лица из «раковая семья» с унаследованным только одним геном из-за мутации «зародышевой линии» имеют нормальный фенотип, действуют как носители, но будут развиваться рак, если второй ген потерян вследствие соматическая мутация или другая форма генетического неправильного кодирования. Нормальные люди должны потерять оба гена соматической мутацией при спорадическом раке развивать. Таким образом, гены-супрессоры опухолей вызывают рак не путем амплификации или гиперэкспрессии (как с онкогенами), но утратой своей функции. Самый известный пример опухолесупрессора ген представляет собой ген P53, который был называется «хранителем генома» и находится мутировать в большинстве случаев спорадического рака. Он также мутирует при синдроме Ли-Фраумени, характеризуется раком молочной железы, надпочечников железы, лейкемия, глиомы и саркомы мягких тканей. Этот ген участвует в индукции клеточного цикла. арест, который позволяет клеткам с повреждением ДНК исправить эти мутации до вступления в митоз. Таким образом, мутация Р53 делает клетку восприимчивой к к канцерогенным мутациям. Другие примеры включают ген ретинобластомы, расположен на хромосоме 13, предрасположенность к раку молочной железы гены BRCA1 (хромосома 17) и BRCA2 (хромосома 13), опухоль Вильмса ген на хромосоме 11 и семейный полипоз coli на хромосоме 5. Некоторые примеры наследственных заболеваний, связанных с развитием рака перечислены в таблице 1.1. Chemical factors 3 TABLE 1.1 Inherited diseases associated with the development of cancer Disease Type of cancer Химические факторы 3 ТАБЛИЦА 1.1 Наследственные заболевания, связанные с развитием рака Заболевание Тип рака Аутосомно-доминантный Семейный аденоматозныйполипоз Аденома/рак толстой/прямой кишки Синдром Пейтца-Егерса Аденома/рак толстой/прямой кишки Синдром Гарденера Аденома/рак толстой/прямой кишки Типы множественной эндокринной неоплазии Эндокринологически активные аденомы 1 и 2 (см. главу 14) болезнь фон РеклингхаузенаНейрофибромы, шваннома, феохромоцитома Ладонно-подошвенный тилоз Рак пищевода Болезнь КауденаКолоректальный рак, рак молочной железы Синдром Горлина Базальноклеточный рак кожи, медуллобластома болезнь фон Гиппеля-Линдаугемангиобластома мозжечка, гипернефрома Аутосомно-рецессивный Альбинизм Меланома, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи Ксеродермия пигментная Меланома, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи Атаксия-телеангиэктазия Острый лейкоз Анемия Фанкони Острый лейкоз Синдром Вискотта-Олдрича Острый лейкоз Синдром Блума Острый лейкоз Хромосомные нарушения Синдром Дауна (трисомия 21) Острый лейкоз Тернера Autosomal dominant Familial adenomatous polyposis Adenoma/carcinoma of the colon/rectum Peutz–Jeghers syndrome Adenoma/carcinoma of the colon/rectum Gardener’s syndrome Adenoma/carcinoma of the colon/rectum Multiple endocrine neoplasia types Endocrinologically active adenomata 1 and 2 (see Chapter 14) von Recklinghausen’s disease Neurofibromas, schwannoma, phaeochromocytoma Palmar/plantar tylosis Carcinoma of the oesophagus Cowden’s disease Colorectal cancer, breast cancer Gorlin’s syndrome Basal cell carcinoma of skin, medulloblastoma vonHippel–Lindau disease Cerebellar haemangioblastoma, hypernephroma Autosomal recessive Albinism Melanoma, basal cell and squamous cell carcinomas of the skin Xerodermapigmentosum Melanoma, basal cell and squamous cell carcinomas of the skin Ataxia telangiectasia Acuteleukaemia FanconianaemiaAcuteleukaemia Wiskott–Aldrich syndrome Acuteleukaemia Bloom’s syndrome Acuteleukaemia Chromosomal disorders Down’s syndrome (trisomy 21) Acuteleukaemia Turner’s CHEMICAL FACTORS Cigarette smoking Cigarette smoking is the single most important cause of preventable death in the UK. It accounts for around a quarter of all deaths from cancer, and 90 per cent of deaths from lung cancer. Polycyclic aromatic hydrocarbons in the tar (e.g. benzpyrene) rather than the nicotine are carcinogenic. Smoking is strongly associated with carcinomas of the lung (squamous and small cell variants), oral cavity, larynx, bladder and pancreas. Asbestos A history of asbestos exposure is usually elicited fromdockers, plumbers, builders and engineers, and is associated with carcinomas of the lung, and mesotheliomas of the pleura and peritoneum. The blue variant is particularly carcinogenic. Products of the rubber and aniline dye industry Both beta naphthylamine and azo dyes are carcinogenic. These substances and their products are excreted in the urine, and cause cancers of the renal pelves, ureters and bladder. Wood dust Inhalation of hardwood dusts has been associated with adenocarcinoma of the nasal sinuses, first described in workers in the furniture factories of High Wycombe. Soot Before the advent of vacuum machines for cleaning chimneys, there was an increased risk of carcinoma of the scrotum in chimney sweeps from trapping of soot in the rugosity of the scrotal skin and poor personal hygiene. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Курение сигарет Курение сигарет является самым важным причиной предотвратимой смерти в Великобритании. Это приходится около четверти всех смертей от рак и 90 процентов смертей от легочных рак. Полициклические ароматические углеводороды в смола (например, бензпирен), а не никотин являются канцерогенными. Курение тесно связано при раке легкого (плоскоклеточном и мелкоклеточные варианты), ротовая полость, гортань, мочевой пузырь и поджелудочная железа. Асбест История воздействия асбеста обычно выявляется от докеров, сантехников, строителей и инженеров, и связан с карциномой легкого, и мезотелиомы плевры и брюшины. Синий вариант особенно канцерогенен. Изделия из каучука и анилина красильная промышленность Как бета-нафтиламин, так и азокрасители являются канцерогенами. Эти вещества и их продукты выделяются с мочой и вызывают рак почечных лоханок, мочеточников и мочевого пузыря. Древесная пыль Вдыхание пыли лиственных пород связано приаденокарциноме носовых пазух, впервые описан у рабочих мебельных фабрик Хай Викомб. Сажа До появления вакуумных машин для чистка дымоходов, был повышенный риск рака мошонки у трубочистов отулавливаниясажи в шероховатости кожа мошонки и плохая личная гигиена. Tar/bitumen As with cigarette smoke, polycyclic aromatic hydro carbons may lead to cancer of exposed skin. Mineral oils An increased risk of skin cancer was noted in workers using spinning mules from exposure to lubricating oils. Chromates, nickel These are associated with the development of lung cancer. Arsenic Its use as a ‘tonic’ during the early twentieth century led to multiple basal and squamous cell carcinomas of the skin. It has also been associated with lung cancer. Aflatoxin This is a product of the fungus Aspergillus flavus, which is a contaminant of poorly stored cereals and nuts, and causes hepatocellular carcinoma. Nitrosamines These are products of the action of intestinal bacteria on nitrogenous compounds in ingested food and have been implicated in stomach cancer. Vinyl chloride monomer Industrial exposure has led to angiosarcomas of the liver and cerebral gliomas. Alkylating chemotherapy agents The addition of alkyl groups to the DNA double helix drastically changes its configuration and leads to difficulty when the cell undergoes mitosis or meiosis, ultimately leading to loss and distortion of the genome. Prior use of these agents in the chemotherapy of lymphoma has led to an increased risk of acute myeloid leukaemia in long-term survivors. PHYSICAL FACTORS Physical factors can cause direct damage of the genome, such as DNA strand breaks or point mutations, both of which may lead to an aberration either of the gene sequence or of the genes themselves. This is a phenomenon of everyday life and the changes are either repaired by cellular protection mechanisms or are so severe that the cell perishes and does not multiply. However, if the effects are such that these mechanisms for repair are overloaded, the cell may divide and the genetic error expresses itself, possibly leading to a cell with a malignant phenotype. As the skin and mucosal surfaces are exposed to the external environment, it is these that are most prone to physical carcinogenic influences. Solar radiation Excessive ultraviolet exposure in normal individuals or minimal amounts in susceptible individuals (e.g. albinos, xeroderma pigmentosum) can lead to melanoma, basal cell carcinoma and squamous carcinoma (Fig. 1.1). 4 P Смола/битум ГУГЛ переводчик Как и в случае с сигаретным дымом, полициклические ароматические углеводороды представляют собой раку открытой кожи. Минеральные масла Повышенный риск развития рака кожи был отмечен у работники, использующие прядильные станки, из-за воздействия смазочных масел. Хроматы, никель Они могут быть покрыты сред. Мышьяк Его использование в качестве "тонизирующего средства массовой информации" в начале двадцатого года века к множественному базальному и плоскоклеточному |