Онкология. Журнал им. П. а герцена, 3, 2016
 Скачать 487.43 Kb.
|
онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 80 В онкологии есть явления, которые при ближайшем рассмо- трении создают ощущения парадокса. К числу подобных пара- доксальных явлений, несомненно, следует отнести динамику смертности от онкологических заболеваний. На протяжении де- сятилетий, за редким исключением, этот показатель наряду с ро- стом заболеваемости неуклонно возрастает [1—3]. Вместе с тем именно стандартизованный показатель смертности является наиболее объективным критерием успеха в онкологии. Объясне- ние этого явления требует прежде всего признания того, что три активных рычага снижения смертности (профилактика, ранняя диагностика и лечение) не работают или малоэффективны, не- смотря на колоссальные интеллектуальные и финансовые уси- лия. Попытка нового осмысления раннего и развитого канцеро- генеза потребовала изучить литературу путем поиска в базе дан- ных PubMed по терминам: «модель роста опухоли», «механизм метастазирования», «ранний канцерогенез», «ангиогенез», «дор- мантность», «эпигенетические модификации», «метилирова- ние», «опухолевые стволовые клетки», «метаболиты», «рецидив», «скорость опухолевого роста», «резистентность», «рак молочной железы», «рак яичников», «рак шейки матки» и др. Никаких огра- ничений по дате публикации статей не было. Результаты проделанной работы существенным образом из- менили наше представление о канцерогенезе, «сценарии» разви- тия метастатического процесса, закономерностях рецидивирова- ния, механизмах формирования резистентности и др. Конец XX и начало XXI века сконцентрировали в себе мощ- ное развитие ряда направлений в фундаментальной биологии и медицине, отразившиеся на онкологии. Несомненными велики- ми вехами в истории человечества стали открытие структуры ДНК (1953) (Нобелевская премия 1962 г. — Френсис Крик, Джеймс Уотсон, Морис Уилкинс) и расшифровка генома человека (2001). В 1998 г. американским ученым Дж. Герхарту и Дж. Томпсону впервые удалось получить культуры эмбриональных стволовых клеток, способных развиваться в зрелые клетки различных типов. В 1999 г. журнал Science признал открытие стволовых клеток тре- тьим по значимости событием в биологии после открытия двой- ной спирали ДНК и программы «Геном человека». По мере прогресса фундаментальной науки и накопления практических данных стало понятно, что при главенствующей роли ДНК — базового носителя внутриклеточной информации, в функциональном смысле геном — это отнюдь не статичная, а чрезвычайно пластичная, «подвижная» структура, в которой, на- чиная со стадии морфогенеза у эмбриона и далее на протяжении © коллектив авторов, 2016 doi: 10.17116/onkolog20165280-87 Молекулярная онкобиология и перспективы эффективной терапии л.А. АШРАФяН, В.и. киСелеВ, и.Н. куЗНецоВ, е.л. МуйжНек, е.В. ГеРФАНоВА, С.л. ВАШАкМАДЗе ФГБу «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва, Россия В связи с последними фундаментальными открытиями представления о канцерогенезе, развитии метастатической болез- ни, а также о закономерностях рецидивирования злокачественного процесса и механизмах формирования резистент- ности претерпели значительные изменения. Совокупность накопленной к настоящему моменту информации позволяет с уверенностью утверждать, что опухолевая прогрессия осуществляется в результате появления клонов, благодаря онко- генным мутациям или эпигенетическим модификациям, зафиксированным в стволовых клетках. Ставшее доступным в он- кологии понимание дормантности, раскрытие его механизмов, а также роли воспалительной микросреды должны внести существенный вклад в развитие эффективной системной терапии. Ключевые слова: канцерогенез, метастазирование, метастатическая ниша, дормантность, опухолевые стволовые клетки, воспаление, модель скорости опухолевого роста, эпигенетика, противоопухолевая терапия. Molecular cancer biology and prospects for effective therapy L.A. AShRAFyAN, v.i. kiSeLev, i.N. kuZNeTSov, e.L. MuiZhNek, e.v. GeRFANovA, S.L. vAShAkMADZe Russian X-ray Radiology Research center, Ministry of health of the Russian Federation, Moscow, Russia Due to recent fundamental discoveries, the concept of carcinogenesis, the development of metastatic disease, the patterns of a recurrent malignant process, and the mechanisms involved in the development of resistance has undergone considerable changes. The pooled currently accumulated information allow one to confidently assert that cancer progresses due to the emergence of clones owing to oncogene mutations or epigenetic modifications recorded in the stem cells. The understanding of dormancy, which has become accessible in oncology, the disclosure of its mechanisms, and the role of the inflammatory microenvironment must make a considerable contribution to the development of effective systemic therapy. Keywords: carcinogenesis, metastasis, metastatic niche, dormancy, cancer stem cells, inflammation, tumor growth rate model, epigenetics, antitumor therapy. дисКуссия Герфанова Евгения Викторовна — аспирант; e-mail: evgeniyagerf@ gmal.com онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 81 всей жизни организма, уровень генной экспрессии постоянно меняется. Такая регуляция активности генов регулируется по- средством эпигенетических модификаций. Суть этих модифика- ций заключается в энзиматическом ковалентном присоедине- нии/диссоциации функциональных химических групп к опреде- ленным нуклеотидам ДНК, а также к аминокислотным остаткам белков-гистонов, входящих в состав хроматина. В результате этого подавляется или, наоборот, активируется экспрессия функ- ционально важных генов и, соответственно, уменьшается или увеличивается выработка кодируемых ими белков. Самыми из- вестными и наиболее изученными эпигенетическими модифика- циями являются метилирование ДНК и деацетилирование гисто- нов. Третий базовый механизм эпигенетической регуляции реа- лизуется посредством микроРНК — особого класса коротких (19-25 нуклеотидов) некодирующих одноцепочечных молекул РНК, которых сегодня известно около 2 тыс. Важно подчеркнуть, что эпигенетические модификации, называемые также «эпиму- тациями», в отличие от истинных генетических мутаций, не за- трагивают структуры ДНК и являются потенциально обратимы- ми. Особенно активно изучается роль эпигенетики в инициации и прогрессии злокачественных опухолей, что привело к форми- рованию отдельного самостоятельного научного направления — эпигенетики рака [4, 5]. К настоящему времени практически для всех видов злокаче- ственных новообразований известны характерные эпигенетиче- ские нарушения, возникающие уже на начальных этапах канце- рогенеза и имеющие причинное значение [4—6]. Таким образом, злокачественная прогрессия осуществляет- ся в результате появления опухолевых клонов, благодаря онко- генным мутациям и(или) эпигенетическим модификациям, за- фиксированным в стволовых клетках. В пользу «стволовой» модели канцерогенеза говорят резуль- таты, полученные во многих известных лабораториях мира. Пря- мое подтверждение концепции ОСК считается одним из самых замечательных успехов фундаментальной онкологии [7—12]. Термин «опухолевая стволовая клетка» подразумевает рако- вую клетку, которая имеет способность к самовозобновлению, дает начало другим онкогенным клеткам, а также подвергается дифференциации, давая начало фенотипически неоднородной (и неонкогенной) клеточной популяции, которая составляет остальную часть опухоли. Именно стволовая клетка способна обеспечить пролифера- цию, сохранить жизнеспособность в условиях мощных канцеро- цидных воздействий, обеспечить рост и развитие в зоне метаста- тической ниши, обладая системой стабильной внутриклеточной защиты [9, 10, 13—15]. Объяснение причин невысокой эффективности современ- ной стандартной терапии солидных опухолей можно найти, если проанализировать описанную более полувека назад математиче- скую модель канцерогенеза (M. Schwartz, 1961) (рис. 1). Согласно этой модели, среднее фактическое время удвоения объема опухо- ли составляет 90—140 дней. Таким образом, чтобы опухоль до- стигла размера 1 см 3 и ее масса составила 10 9 клеток (а именно такой объем опухоли в большинстве случаев диагностирует врач- онколог), должно произойти более 30 удвоений. Это означает, что основная часть «естественной истории роста» эпителиально- го злокачественного процесса протекает бессимптомно и в сред- нем формируется в течение 7—10 лет. При этом уже на клиниче- ски раннем этапе опухоль уже существует и функционирует как полноценный злокачественный процесс, т.е. онколог приступает к лечению опухоли, достигшей массы 10 9 —10 13 клеток, когда про- цесс фактически приобрел хроническое течение и устойчивый системный характер! Ведь известно, что сосудистая система опу- холи, обеспечивающая условия для развития метастатической болезни, начинает формироваться уже вокруг микроопухолей размером 10 3 клеток. Метастазирование — это процесс, который формируется и проходит через ряд сложных и последовательных этапов [16—18]. Учитывая затруднительный характер этого многоступенчатого процесса, не удивительно, что некоторые экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что метастазирова- ние является, по сути, неэффективным процессом. Лишь неболь- шая часть этих клеток (т.е. 2%) может инициировать рост ми- крометастазов, и еще меньшее количество клеток (0,02%) спо- Размер опухоли 0,0001 см 3 1 см 3 10 см 3 Начало Смерть Диагностический интервал Доклиническая фаза роста Число клеток 1 10 2 10 6 10 9 10 13 Начало ангиогенеза 10 3 Ранний рак – хронический процесс Ранний рак – системный процесс о о Начало метастазирования 7–15 лет Число удвоений 10 20 30 40 рис. 1. Модель «естественной истории» роста эпителиального злокачественного процесса (Schwartz M., 1961). онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 82 собны сохраниться и дать начало развитию макроскопической опухоли [19—22]. Несмотря на эту относительную «метастатиче- скую» неэффективность, абсолютная величина метастатического распространения огромна и представляет собой основную при- чину смерти в онкологии [23, 24]. При этом могут формироваться три варианта метастатиче- ских ниш: ниша с активной пролиферацией (клинически опре- деляемый метастаз), ниша, где пролиферация и апоптоз уравно- вешены (фаза без ангиогенеза), и ниша, характеризующаяся на- личием опухолевых стволовых клеток (ОСК) в состоянии дор- мантности (или в состоянии сна — дословный перевод) (рис. 2) [25, 26]. Молекулярно-биологические и патогенетические процессы, формирующие многообразный метастатический каскад, позво- ляют выделить этот этап канцерогенеза в отдельный тер- мин —«метастатическая болезнь», который достаточно распро- странен в специальной литературе. Особую значимость в рамках метастатической болезни при- обретает эффект дормантности. Понимание дормантности в он- кологии стало доступным и приоритетным за последние 5—7 лет и является, пожалуй, одним из важнейших феноменов канцеро- генеза, раскрытие механизмов которого привнесет существен- ный качественный скачок в развитии эффективной терапии. Дормантный рак можно считать стадией опухолевой прогрессии, в которой остаточная болезнь остается скрытой и бессимптом- ной в течение длительного периода времени [27, 28]. Неактивные опухолевые клетки могут присутствовать как на самых ранних этапах развития опухоли, так и в микрометастазах и/или после завершения лечения первичного опухолевого про- цесса. Последние данные показывают, что дормантные клетки рецидивов имеют отличающиеся коды неисправности (поломок) и меньше генетических изменений по сравнению с первичными опухолевыми клетками, что указывает на раннее распростране- ние рака. Наличие определенных генетических аномалий, при- обретенных дормантными клетками, может объяснить раннюю диссеминацию опухолевых клеток, состояние покоя, устойчи- вость к применяемой в лечении рака терапии, нацеленной на ак- тивно делящиеся клетки. К моменту постановки диагноза дор- мантные клетки можно обнаружить во вторичных органах: кост- ном мозге и лимфатических узлах [29—32]. Понимание феномена дормантности неразрывно связано с попыткой математически обозначить скорость роста опухоли. Первоначально для описания роста опухоли использовались то- чечные экспоненциальные модели. Обычно для описания рас- пределения клеток опухоли инвазивного типа используют урав- нения параболического типа, чаще всего хорошо известное урав- нение Фишера [33—35]. Такой подход хорошо описывает посто- янную скорость распространения опухоли в ткани, наблюдаемую в эксперименте (рис. 3, а). Сегодня хорошо известно, что ско- рость роста опухолей определяется тремя параметрами: продол- жительностью митотического цикла, величиной пролифератив- ного пула, степенью клеточных потерь. Причем, наибольшее значение имеют последние два. В итоге, экспоненциальная мо- дель приблизилась к кривой Gompertzian—Mekeham (см. рис. 3, б) , где в начале и в конце развития опухолевого процесса темпы формирования объема клеточной массы замедлены [33—35]. Последующие исследования показали, что в зависимости от локализации и гистологического типа опухоль обладает различ- ными свойствами, а значит и различной пространственно-вре- менной динамикой роста. Кроме того, на скорость роста опухоли влияют многочисленные факторы, отражающие характер микро- окружения, эпигенетику процессов, сопровождающих канцеро- генез. Немаловажное значение имеет вариант воспаления, сопро- вождающий развитие злокачественного процесса (или сформи- рованный в метастатической нише). В итоге, наиболее полно скорость опухолевого роста может отражать дискретная кривая, где этап экспоненциального роста чередуется с дормантным со- стоянием (см. рис. 3, в). Если процессы роста и развития опухоли могут быть объяс- нены и обозначены молекулярно-генетические механизмы этого процесса, то механизмы, формирующие дормантное состояние, малоизвестны. Общие механизмы, регулирующие переход дор- мантных клеток из состояния покоя в пролиферативное, остают- ся в значительной степени неизвестными. Тем не менее регули- рование роста неактивных клеток можно частично объяснить взаимодействием опухолевых клеток с его микросредой, недоста- точным кровоснабжением либо активностью иммунной систе- мы. Понимание регуляторного аппарата этих процессов имеет важное значение для выявления ранних биомаркеров рака, и мо- рис. 2. Варианты развития метастазов. дисКуссия онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 83 жет обеспечить обоснование для разработки новых агентов, на- целенных на дремлющие раковые клетки [36—38]. Рассматривая проблему роли воспалительного микроокру- жения при канцерогенезе, следует отметить его чрезвычайную важность. Наличие лейкоцитов в опухоли, обнаруженное Ру- дольфом Вирховым (1867), указало на возможную связь между воспалением и раком. Тем не менее только в последнее десятиле- тие были получены четкие доказательства того, что воспаление играет важную роль в развитии опухолей, а некоторые аспекты молекулярно-биологического взаимодействия в ходе канцероге- неза выяснены [39]. Общепризнано, что в очаге хронического воспаления на фо- не повышения общего уровня мутагенности (в том числе за счет эпигенетических нарушений) активно синтезируются провоспа- лительные молекулы (цитокины, хемокины, простагландины, факторы роста, ферменты, факторы транскрипции), активиру- ются пролиферативные и ангиогенные процессы, повышается миграционная и инвазивная клеточная активность, нарушаются процессы тканевой репарации и дифференцировки, развивается аномальный иммунный ответ [40, 41]. За последние годы появились ряд фундаментальных и важ- ных с клинической точки зрения исследований, связывающих эффект потери дормантности и роли воспаления в развитии ме- тастатической болезни [42, 43]. Авторы высказывают мысль, что первичный опухолевый очаг ингибирует активацию дормантных метастатических кло- нов, сдерживая ангиогенез и пролиферацию (рис. 4). Хирургиче- ская травма в ходе удаления первичной опухоли мощно экспрес- сирует провоспалительные цитокины и факторы ангиогенеза, а это в свою очередь резко активирует пролиферацию и развитие дормантного очага. С учетом этой гипотезы авторы стали исполь- зовать на протяжении всего лечения (до и после хирургического вмешательства) нестероидные противовоспалительные препара- ты, ингибирующие цитокины воспаления, и это снизило частоту последующих метастазов рака молочной железы в 5 раз по срав- нению с контрольной группой [42, 43]. Каковы же основные характеристики раннего канцерогене- за с точки зрения клинической его сущности и определяющие конечный результат противоопухолевой терапии? 1. В основе канцерогенеза, рецидивов и метастазов находят- ся опухолевые стволовые клетки с совокупностью генетических мутаций и эпигенетических модификаций, способные формиро- вать множество альтернативных сигнальных каскадов, обеспечи- вающих развитие резистентных клонов. 2. Рак — хроническое заболевание. 3. Рак — системное заболевание. 4. Рак — заболевание, сопровождающееся множественными вариантами воспаления. Способна ли современная противоопухолевая терапия обе- спечить влияние на все перечисленные звенья? В последние годы все большее количество соединений при- знается в качестве химиопрофилактических средств благодаря их антиканцерогенному действию. Кроме того, эти соединения ока- зывают противоопухолевый эффект путем регулирования раз- личных сигнальных путей клетки [44, 45]. Среди известных противоопухолевых молекул растительно- го происхождения особого внимания заслуживают индольные соединения, в частности индол-3-карбинол (I3C) и флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (рис. 5). Перспектива их ис- пользования в онкологии прежде всего была сопряжена с дока- зательствами их активного деметилирующего эффекта, способ- ностью подавлять ангиогенез и воспаление, влиять на метабо- лизм эстрогенов. Кроме того, эти соединения оказывают проти- воопухолевый эффект путем регулирования различных сигналь- ных путей клетки [46—49]. Иными словами, можно говорить о мультитаргетном противоопухолевом эффекте, затрагивающем ключевые механизмы канцерогенеза. Поэтому традиционные методы лечения рака в сочетании с подобными соединениями, по нашим предположениям, должны были иметь повышенный противоопухолевый эффект посредством синергетического дей- ствия. С 2004 г. мы стали включать в схемы лекарственной терапии препараты на основе этих соединений. Целесообразность и эф- фективность данной концепции была апробирована на модели рака яичников, локализации весьма агрессивной с точки зрения клинического течения, где 5-летние результаты лечения в луч- ших клиниках мира не превышают 28—35%. В корне была изме- нения стратегия лечения. Она стала соответствовать принципам Скорость пролиферации 10 13 10 1 Время Скорость пролиферации Время 10 13 10 1 а б 10 13 10 1 10 3-6 Время Скорость пролиферации в рис. 3. Модели роста опухоли. а — экспоненциальная; б — Gompertzian—Mekeham Model; в — дискретная. онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 84 лечения хронического заболевания (длительное), системного за- болевания (на первом этапе системная лекарственная терапия, особенно при высокоагрессивных опухолях). Эффективность 5-летнего излечения больных раком яични- ков оказалась практически в 2 раза выше, чем в контрольной группе (рис. 6). Принципиально важным является то, что у всех больных, получавших дополнительно к стандартной химиотера- пии препараты промисан или индинол форте, характер рециди- вирования был безасцитным и, как правило, изолированным. Такие рецидивные опухоли достаточно легко удалялись в ходе повторных хирургических вмешательств. Этот феномен свиде- тельствует о мощном противовоспалительном эффекте этих сое- динений на модели рака яичников. Более того, нам удалось со- хранить чувствительность к первой линии терапии у подавляю- щего числа пациенток как на этапе адъювантной, так и на этапе пролонгированной терапии [50—52]. рис. 4. Механизм потери дормантности и формирование рецидива заболевания в результате противоопухолевой терапии при раке молочной железы. рис. 5. Механизм мультитаргетной противоопухолевой активности индол-3-карбинола (I3C) и эпигаллокатехин-3- галлата (EGCG). дисКуссия онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 85 Модель рака яичников — не единственная локализация, где удалось достичь лечебного эффекта, превышающего эффект стандартной терапии. Несколько изменив традиционные подхо- ды при местно-распространенном раке шейки матки, нам также удалось на целый порядок изменить результаты 5-летнего излече- ния [53, 54]. Представленные данные — это далеко не конечный резуль- тат, определяющий и объясняющий всю палитру раннего канце- рогенеза, метастатической болезни и возможностей мультитар- гетной терапии. Современная онкология, молекулярная биология и эффек- тивная терапия — это неразрывные звенья в цепи сегодняшних и будущих успехов в борьбе со злокачественными заболевания- ми. Понимание сложнейших процессов, происходящих на кле- точном, тканевом и органном уровне, для практикующего он- колога — это уже не дань времени, а необходимость, без чего не может состояться ни современная онкология, ни эффективная терапия. Конфликт интересов отсутствует. ЛитеРатуРа 1. Напалков Н.П., Церковный Г.Ф., Мерабишвили В.М. Зло- качественные новообразования в СССР . Л.; 1980. 2. Злокачественные новообразования в России в 1980—1995 годах. Под ред. Чиссова В.И., Ременник Л.В. М.: РАНКО-Пресс; 1998. 3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболе- ваемость и смертность). Под ред. Чиссова В.И., Старинско- го В.В., Петровой Г.В. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герце- на» Минздравсоцразвития России; 2012. 4. Lyu T, Jia N, Wang J, Yan X, Yu Y, Lu Z et al. Expression and epi- genetic regulation of angiogenesis-related factors during dormancy and recurrent growth of carcinoma. Epigenetics. 2013;8(12):1330- 1346. doi:10.4161/epi.26675. 5. Chen H, Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenomics of ovarian can- cer and its chemoprevention. Front Genet. 2011;2:67. doi:10.3389/fgene.2011.00067. 6. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Современная онкология, моле- кулярная биология и перспективы эффективной терапии . М.: Молодая гвардия; 2015. 7. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983-3988. doi:10.1073/pnas.0530291100. 8. Dick JE. Breast cancer stem cells revealed. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:3547-3549. doi:10.1073/pnas.0830967100. рис. 6. Результаты 5-летнего излечения рака яичников III стадии. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % 23,6 33,8 65,4 62,7 72,1 1 2 3 4 5 контрольная группа 1 (n=40, О+АХТ) 1 – контрольная группа 2 (n=80, НАХТ+О+АХТ) 2 – группа с Индинолом (n=46, НАХТ+О+АХТ) 3 – группа с Промисаном (n=76, НАХТ+О+АХТ) 4 – группа с Промисаном и пролонгированной ХТ (n=40, НАХТ+О+АХТ+ПрХТ) 5 – 2-6 курсов НАХТ Операция 6 курсов АХТ Пролонгированная ХТ до 3 лет онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 86 9. Marx J. Cancer research. Mutan stem cells may seed cancer. Sci- ence . 2003;301(5638):1308-1310. doi:10.1126/science.301.5638.1308. 10. Pardal R, Clarke MF, Morrison SJ. Applying the principles of stem-cell biology to cancer. Nat Rev Cancer. 2003;3:895-902. doi:10.1038/nrc1232. 11. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature. 2004;432(7015):396-401. doi:10.1038/nature03128. 12. Wicha MS, Liu S, Dontu G. Cancer stem cells: an old idea — a paradigm shift. Cancer Res. 2006;66:1883-1890, discussion 1895- 1896. doi:10.1158/0008-5472.can-05-3153. 13. Al-Hajj M, Clarke MF. Self-renewal and solid tumor stem cells. Oncogene . 2004;23(43):7274-7282. doi:10.1038/sj.onc.1207947. 14. Bjerkvig R, Tysnes BB, Aboody KS, Najbauer J, Terzis AJ. Opin- ion: The origin of the cancer stem cell: current controversies and new insights. Nat Rev Cancer. 2005;5(11):899-904. doi:10.1038/nrc1740. 15. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, can- cer, and cancer stem cells. Nature. 2001;414(6859):105-111. doi:10.1038/35102167. 16. Chambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):563-572. doi:10.1038/nrc865. 17. Fidler IJ. 7th Jan Waldenström Lecture. The biology of human cancer metastasis. Acta Oncol. 1991;30(6):668-675. doi:10.3109/02841869109092438. 18. Pantel K, Brakenhoff RH. Dissecting the metastatic cascade. Nat Rev Cancer . 2004;4(6):448-456. doi:10.1038/nrc1370. 19. Cameron MD, Schmidt EE, Kerkvliet N et al. Temporal progression of metastasis in lung: cell survival, dormancy, and location depen- dence of metastatic inefficiency. Cancer Res. 2000;60(9):2541-2546. 20. Chambers AF, MacDonald IC, Schmidt EE, Morris VL, Groom AC. Clinical targets for anti-metastasis therapy. Adv Cancer Res. 2000;79:91-121. doi:10.1016/s0065-230x(00)79003-8. 21. Chambers AF, Naumov GN, Varghese HJ, Nadkarni KV, Mac- Donald IC, Groom AC. Critical steps in hematogenous metasta- sis: an overview. Surg Oncol Clin N Am. 2001;10(2):243-55,vii. 22. Luzzi KJ, MacDonald IC, Schmidt EE, Kerkvliet N, Morris VL, ChambersA F, Groom AC. Multistep nature of metastatic inefficiency: dormancy of solitary cells after successful extravasa- tion and limited survival of early micrometastases. Am J Pathol. 1998;153(3):865-873. 23. Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metasta- sis. Science. 2011;331(6024):1559-1564. doi:10.1126/science.1203543. 24. Wittekind C, Neid M. Cancer invasion and metastasis. Oncology. 2005;69(Suppl.1):14-16. doi:10.1159/000086626. 25. Li L, Neaves WB. Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters. Cancer Res. 2006;66(9):4553-4557. doi:10.1158/0008-5472.can-05-3986. 26. MacDonald IC, Groom AC, Chambers AF. Cancer spread and micrometastasis development: Quantitative approaches for in vivo models. BioEssays. 2002;24(10):885-893. doi:10.1002/bies.10156. 27. Holmgren L, O’Reilly MS, Folkman J. Dormancy of microme- tastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. Nat Med. 1995;1(2):149-153. doi:10.1038/nm0295-149. 28. Wikman H, Vessella R, Pantel K. Cancer micrometastasis and tu- mour dormancy. APMIS. 2008;116(7-8):754-770. doi:10.1111/j.1600-0463.2008.01033.x. 29. Cristofanilli M. The «microscopic» revolution in breast carcino- ma. Cancer. 2005;103(5):877-880. doi:10.1002/cncr.20838. 30. Lugo TG, Braun S, Cote RJ et al. Detection and measurement of occult disease for the prognosis of solid tumors. J Clin Oncol. 2003;21(13):2609-2615. doi:10.1200/jco.2003.01.153. 31. Meng S, Tripathy D, Frenkel EP et al. Circulating tumor cells in patients with breast cancer dormancy. Clin Cancer Res. 2004;10(24):8152-8162. doi:10.1158/1078-0432.ccr-04-1110. 32. Pantel K, Cote RJ, Fodstad O. Detection and clinical importance of micrometastatic disease. J Natl Cancer Inst. 1999;91(13):1113- 1124. doi:10.1093/jnci/91.13.1113. 33. Araujo RP, McElwain DLS. A history of the study of solid tumour growth: the contributionof mathematical modeling. Bull Math Biol. 2004;66(5):1039-1091. doi:10.1016/j.bulm.2003.11.002. 34. Колобов А.В., Губернов В.В., Полежаев А.А. Волны фише- ровского типа в модели роста инвазивной опухоли. Матема- тическое моделирование . 2007;19(6):31-42. 35. Swanson KR, Bridge C, Murray JD, Alvord EC Jr. Virtual and real brain tumors: using mathematical modeling to quantify glioma growth. J Neurol Sci. 2003;216(1):1-10. doi:10.1016/j.jns.2003.06.001. 36. Karrison TG, Ferguson DJ, Meier P. Dormancy of mammary carcinoma after mastectomy. J Natl Cancer Inst. 1999;91(1):80-85. doi:10.1093/jnci/91.1.80. 37. Paez D, Labonte MJ, Bohanes P, Zhang W, Benhanim L, Ning Y et al. Cancer dormancy: a model of early dissemination and late cancer recurrence. Clin Cancer Res. 2012;18(3):645-653. doi:10.1158/1078-0432.ccr-11-2186. 38. Röcken M. Early tumor dissemination, but late metastasis:insights into tumor dormancy. J Clin Invest. 2010;120(6):1800-182. doi:10.1172/jci43424. 39. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and pro- gression. Nature. 2006;441(7092):431-436. doi:10.1038/nature04870. 40. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related in- flammation. Nature. 2008;454(7203):436-444. doi:10.1038/nature07205. 41. Nickoloff BJ, Ben-Neriah Y, Pikarsky E. Inflammation and cancer: is the link as simple as we think? J Invest Dermatol. 2005;124(6):x—xiv. doi:10.1111/j.0022-202x.2005.23724.x. 42. Demicheli R, Retsky MW, Hruchetsky WJ, Baum M. Tumor dor- mancy and surgery-driven interruption of dormancy in breast can- cer: leaning from failures. Nat Clin Pract Oncol. 2007;4(12):699-710. doi:10.1038/ncponc0999. 43. Retsky M, Demicheli R, Hrushesky W, Forget P, Kock M, Gukas I et al. Reduction of breast cancer relapses with perioperative non- steroidal anti-inflammatory drugs: new findings and a review. Curr Med Chem . 2013;20(33):4163-4176. doi:10.2174/09298673113209990250. дисКуссия онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 87 44. Kim MK, Kim K, Han JY, Lim JM, Song YS. Modulation of in- flammatory signaling pathways by phytochemicals in ovarian can- cer. Genes Nutr. 2011;6(2):109-115. doi:10.1007/s12263-011-0209-y. 45. Li Y, Wicha MS, Schwartz SJ, Sun D. Implications of cancer stem cell theory for cancer chemoprevention by natural dietary com- pounds. J Nutr Biochem. 2011;22(9):799-806. doi:10.1016/j.jnutbio.2010.11.001. 46. Kandala PK, Srivastava SK. DIMming ovarian cancer growth. Curr Drug Targets . 2012;13(14):1869-1875. doi:10.2174/138945012804545650. 47. Khan N, Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols. Cancer Lett. 2008;269(2):269-280. doi:10.1016/j.canlet.2008.04.014. 48. Hong CB, Kim ÍÀ, Firestone GL et al. 3,3’-Diindolyl-methane (DIM) induces aG(1) cell cycle arrest in human breast cancer cells that is accompanied by Sp1-mediated activation of p21(WAF1/ CIP1) expression. Carcinogenesis (Lond). 2002;23:1297-1305. doi:10.1093/carcin/23.8.1297. 49. Kim YS, Milner JA. Targets for indole-3-carbinol in cancer pre- vention. J Nutr Biochem. 2005;16(2):65-73. doi:10.1016/j.jnutbio.2004.10.007. 50. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., Антонова И.Б., Кузнецов И.Н., Алешикова О.И., Герфанова Е.В. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии. Он- кология. Журнал им. П.А. Герцена . 2015;4(3):73-81. 51. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., Герфанова Е.В., Антонова И.Б., Кузнецов И.Н., Алешикова О.И. Со- временные принципы эффективной терапии рака яичников. Опухоли женской репродуктивной системы . 2015;11(2):68-75. doi:10.17650/1994-4098-2015-11-2-68-75. 52. Ashrafyan LA, Antonova IB, Aleshikova OI. Indole-3-carbinol and Epigallatcatechin-3-gallate in combination therapy of ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2015;25(Suppl.2):432. 53. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добро- вольская Н.Ю., Чазова Н.Л. Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъювантной хими- отерапии местно-распространенного рака шейки матки (IIb—IIIb стадии). Опухоли женской репродуктивной систе- мы . 2007;4:63-71. 54. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Бабаева Н.А., Мягкова А.А., Алешикова О.И., Люстик А.В. Молекулярно- биологические и ультразвуковые методы в оценке эффек- тивности лекарственной терапии у больных раком шейки матки и яичников. Опухоли женской репродуктивной систе- мы . 2012;3-4:120-125. Поступила 26.05.2015 |