глава 1 и 2 +++++++. Описание сердечных гликозидов, содержащихся в лекарственных растениях
 Скачать 218.38 Kb.
|
|
ГЛАВА 1. ОПИСАНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ, СОДЕРЖАЩИХСЯ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЯХ 1.1. Понятие, характеристика и свойства сердечных гликозидов Сердечными (кардиотоническими) гликозидами называются сложные органические соединения растительного происхождения, оказывающие избирательное тонизирующее действие на сердце, которые используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, улучшают питание сердечной мышцы, усиливают систолу, удлиняют диастолу, понижают возбудимость проводящей системы сердца, замедляют ритм сердечных сокращений, обеспечивают наиболее экономную и вместе с тем эффективную работу сердца, в малых (терапевтических) дозах. В больших дозах они являются сердечными ядами. Изучение структуры сердечных гликозидов показало, что их молекулы состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона). Основной фармакологический эффект СГ обусловлен действием агликона. Для реализации кардиотропного действия агликона необходимо наличие ненасыщенного лактонного кольца, нарушение структуры последнего приводит к полной потере активности агликона. Агликон имеет стероидную структуру и определяет фармакодинамику сердечных гликозидов (влияние на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную систему). Гликон представлен специфическими (глюкоза и др.) и неспецифическими (дигитоксоза и др.) сахарами и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в пищеварительном канале, сродство к рецептору, прочность связывания с белками плазмы)[1]. Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров, другие - содержат один и тот же сахар, но различные агликоны, отдельные гликозиды отличаются, наконец, от других, как сахаристой частью, так и агликоном. Гликозиды очень быстро расщепляются ферментами, в свежесрезанных растениях они начинают быстро распадаться и, таким образом, теряют свои лечебные свойства. Поэтому при сборе трав, содержащих гликозиды, их следует сушить быстро, при достаточно высоких температурах (не менее 60°C) и хранить в абсолютно сухом месте, не допуская отсыревания сырья. В сухом материале активность ферментов незначительна и они не проявляют своего выраженного разрушающего действия. Гликозиды для лечебных целей применяются в малых дозах. Они очень близки к гормонам. В связи с нестойкостью сердечные гликозиды до настоящего времени редко применялись в чистом виде, чаще использовались в виде различных извлечений. Сейчас широко используются чистые препараты, такие как строфантин, гликозиды наперстянки и др. К растениям, образующим в своих клетках гликозиды сердечного действия, относятся: различные виды наперстянки (Digitalis purpurea L., Digitalis Lanata Ehrh. и др.), горицвета (Аdonis vernalis L. и др.), ландыш (Соnvallaria majalis L, .), обвойник (Реriploca graeса L.), разные виды желтушника (Еrysimum саnescens Roth., Еrуsimum cheiranthоides L. и др.), строфанта (Strophanthus gratus, Strophanthus Коmbe), олеандр (Nerium оleander L.), морозник (Неllеbоrus рurрurascens W. еt К.), джут длинноплодный (Соrсhоrus оlitоrius L.), харг кустарниковый (Gomphocarpus fruticosus А. Вr.) кендырь коноплевый, лук морской и др. Кардиостероиды обнаружены также в секрете кожных желез жаб и в микроколичествах содержатся в бабочках. Содержание сердечных гликозидов в растительном сырье может колебаться в широких пределах в зависимости от климатических условий, сбора, условий хранения, сушки и т. п. Поэтому периодически проводят определение активности лекарственных растений и препаратов, содержащих сердечные гликозиды. Количественная оценка активности гликозидных препаратов производится на лягушках (реже на кошках). Такой метод называется биологической стандартизацией и состоит в определении наименьшей дозы препарата, вызывающей остановку сердца. Активность испытуемого препарата сравнивают со стандартным и выражают в лягушинных (ЛЕД) или кошачьих (КЕД) единицах действия. Биологическая активность строфанта и ландыша выше наперстянки. Но сила действия препаратов зависит не только от активности, но и от стойкости их в организме. Более стойкие сердечные гликозиды наперстянки при относительно меньшем содержании ЛЕД оказывают более сильное действие при клиническом применении.[2] .Большинство растений, содержащих сердечные гликозиды, произрастает в регионах с теплым климатом - тропики, субтропики (строфант, морской лук), степной и лесостепной зонах России (горицвет, желтушник). Принизких температурах содержание сердечных гликозидов в растениях снижается. Условия освещенности также влияют на их биосинтез. Так, наперстянка накапливает максимум гликозидов на открытых участках, ландыш майский - в тени. На образовании сердечных гликозидов сказывается плодородие почв и их богатство минеральными элементами питания. Особенно благоприятно влияет на биосинтез повышенное содержание в почве фосфора и некоторых микроэлементов (марганца и молибдена). Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш), подземных органах (кендырь коноплевый) и др. В растениях обычно содержится несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделено около 70 гликозидов. Обычно в растениях содержится 20-30 и более сердечных гликозидов и очень редко встречаются растения, содержащие один кардиостероид [3]. Физико-химические свойства сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды - кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом. Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. На растворимость в воде влияет длина сахарной цепочки. Чем она длиннее, тем лучше растворяются сердечные гликозиды. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин – легко растворим). Кардиостероиды – оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения, имеют максимум поглощения при 215-220 нм (карденолиды) и 300 нм (буфадиенолиды). После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в УФ – свете. Химические свойства обусловлены особенностями строения сердечных гликозидов: наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами); лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде); стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.). Самыми нестойкими в молекулах сердечных гликозидов являются лактонное кольцо и гликозидная связь. Лактонное кольцо легко изомеризуется под действием щелочей (образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными). Благодаря наличию гликозидной связи кардиотонические гликозиды легко подвергаются кислотному, щелочному и ферментативному гидролизу, причем в случае последнего, гидролитическое расщепление углеводной цепи происходит постепенно, что обусловливает ступенчатый распад сердечных гликозидов. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов. При кислотном и щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление сердечных гликозидов до агликона и сахарных компонентов. Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам. Идентифицируют сердечные гликозиды с помощью групп цветных реакций: на стероидное кольцо, лактонное кольцо (в УФ-спектре имеют характерную полосу поглощения), углеводный компонент. Количественное определение осуществляют биологическими и физико-химическими (титриметрия, спектрофотоколориметрия, колориметрия и т.д.) методами.[4;5] Несовместимость сердечных гликозидов: карденолиды несовместимы с кислотами и соединениями, которые дают кислую реакцию среды. В данном случае происходит гидролиз по гликозидной связи (отщепление Сахаров). Реакция проходит без видимых внешних изменений (с аскорбиновой кислотой и другими витаминами кислой реакции среды); сердечные гликозиды несовместимы со щелочами и соединениями, которые дают щелочную реакцию среды (NaHC03, барбиталнатрия и др.). В щелочной среде не происходит гидролиза гликозидной связи, а идет алломеризация с образованием неактивного гликозида (расщепляется лактонное кольцо); соли тяжелых металлов осаждают сердечные гликозиды из растворов; гликозиды несовместимы с дубильными веществами (отвар толокнянки и др.), препаратами валерианы (уменьшение фармакологической активности сердечных гликозидов), производными барбитуровой кислоты (уменьшение амплитуды сердечных сокращений), с диуретиками (усиление действия сердечных гликозидов, гипокалиемия); карденолиды разлагаются при нагревании. Общие противопоказания к применению сердечных гликозидов: выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада различной степени, синдром Адамса - Стокса - Морганьи, стенокардия (использование при стенокардии возможно лишь при наличии сердечной недостаточности). Осторожность необходима при инфаркте миокарда (применение возможно лишь при выраженной сердечной недостаточности с дилатацией миокарда); при шоке либо отсутствии признаков сердечной недостаточности сердечные гликозиды противопоказаны. В больших дозах сердечные гликозиды образуют побочные эффекты, могут вызывать тошноту и рвоту, возможны потеря аппетита, понос, нарушения деятельности ЦНС (головная боль, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения). При передозировке сердечные гликозиды могут приводить к резкой брадикардии, политопной экстрасистолии, бигеминии или тригеминии, замедлению предсердно-желудочковой проводимости. Токсические дозы могут вызывать трепетание желудочков и остановку сердца. Неотложная помощь при интоксикации. Необходимо отменить препарат, промыть желудок, назначить внутрь активированный уголь, солевое слабительное. Для химической нейтрализации гликозида назначают унитиол в/м. Для восполнения потери калия применяют калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат, раствор глюкозы с инсулином для лучшего проникновения калия в клетки. Избыток кальция можно нейтрализовать введением натрия цитрата, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетацина-кальция. Для нормализации ритма сердца применяют лидокаин, верапамил, этмозин, дифенин.[6] 1.2. Классификация и механизм действия сердечных гликозидов Сердечные гликозиды, добываемые из различных растений, сходны по химическому строению и механизму действия. Различия между ними касаются скорости наступления эффекта и его продолжительности, их способности всасываться при приеме внутрь и кумулировать в организме. В зависимости от продолжительности действия и кумулятивных свойств, гликозиды делят на три группы: гликозиды длительного действия, при введении которых максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 8—12 ч и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении действие наступает через 30–90 мин, максимальный эффект проявляется через 4–8 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин), обладающие выраженной кумуляцией; гликозиды средней продолжительности действия, при введении которых максимальный эффект проявляется через 5–6 ч и длится в течение 2–3 дней. При внутривенном введении наступает действие через 15–30 мин, максимальный – через 2–3 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают гликозиды наперстянки ржавой и горицвета; гликозиды быстрого и короткогодействия– препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает через 7—10 мин. Максимальное действие проявляется через 1–1,5 ч и длится до 12–24 ч. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами. Лечение сердечными гликозидами начинают с больших доз, назначаемых в течение 3–6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта– уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения общего состояния. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, с учетом индивидуальных особенностей больного. В случае передозировки сердечных гликозидов назначают препараты калия – панангин, аспаркам. Хорошо растворимые в воде гликозиды (строфантин, конваллятоксин и др.) плохо всасываются слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта (1-3 % принятой дозы), поэтому их вводят внутривенно (лучше с изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы). Это гликозиды быстрого и сильного действия. Используются в острых случаях недостаточности сердца (инфаркт миокарда, шок, интоксикация, отек легких и т. д.). При хронической сердечной недостаточности показаны препараты длительного действия с постепенно нарастающим эффектом — дигоксин, целанид, дигитоксин. Липидорастворимые гликозиды наперстянки, принятые внутрь, практически полностью всасываются в кровь.[7] |