Главная страница
Навигация по странице:

  • Taranova M.V., Androsova T.V., Kozlovskaya L.V., Strizhakov L.A., Lebedeva M.V.

  • For citation

  • For correspondence

  • Оригинальные исследования коллектив авторов, 2018 удк 616. 12600202206 616005. 755084


    Скачать 0.52 Mb.
    НазваниеОригинальные исследования коллектив авторов, 2018 удк 616. 12600202206 616005. 755084
    Анкорsdfghjkl.pdf
    Дата06.12.2021
    Размер0.52 Mb.
    Формат файлаpdf
    Имя файлаprognosticheskoe-znachenie-tromboembolicheskih-oslozhneniy-pri-i.pdf
    ТипДокументы
    #293891
    Оригинальные исследования
    © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
    УДК 616.126-002-022-06:616-005.755]-084
    Таранова МВ, Андросова Т.В., Козловская Л.В., Стрижаков Л.А., Лебедева МВ,
    Милованова Л.Ю., Мухин Н.А.
    ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ, ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ
    ФГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. ИМ. Сеченова»
    (Сеченовский университет, 119991, Москва
    Тромбоэмболический синдром является грозным осложнением инфекционного эндокардита (ИЭ), значительно ухудшающим прогноз. Приведены данные литературы и собственные результаты изучения этой проблемы. Среди 64 больных ИЭ, находившихся под наблюдением авторов, тромбоэмболический синдром отмечался у 23 (36%; поданным литературы, – у 33–50%), в том числе рецидивирующий у 6. Основным возбудителем болезни в этой группе был
    Staphylococcus aureus (у 42%), что согласуется сданными большинства авторов, при наличии крупных подвижных
    вегетаций с локализацией на митральном клапане, среди больных без эмболических событий – Streptococcus viridans у 47%) при наличии вегетаций меньшего размера преимущественно на аортальном клапане.
    Наиболее опасным
    тромбоэмболическим осложнением был ишемический инсульту) больных, однако эмбо-
    лический инфаркт головного мозга и миокарда не всегда диагностируется при жизни больных вследствие атипичного течения. Основой лечения и профилактики осложнений ИЭ, в том числе тромбоэмболий, является рано начатая адекватная антибиотикотерапия в тоже время принципы антитромботической терапии при ИЭ разработаны меньше. Учитывая высокий риск внутричерепных геморрагий, решение о проведении тромболитической терапии должно приниматься индивидуально так называемой командой эндокардита. В статье обсуждаются показания к неотложному хирургическому лечению с целью предотвращения тромбоэмболий.
    К л ю ч е вы е слова инфекционный эндокардит тромбоэмболический синдром вегетации на клапанах анти-
    тромботическая терапия.
    Для цитирования Таранова МВ, Андросова Т.В., Козловская Л.В., Стрижаков Л.А., Лебедева МВ, Милованова Л.Ю.,
    Мухин НА. Прогностическое значение тромбоэмболических осложнений при инфекционном эндокардите, возможности профилактики. Клин. мед 2018; 96(2): 129–136. DOI Для корреспонденции
    Таранова Марина Владимировна – канд. мед. наук, доцент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии e­mail: mvtaranova@mail.ru
    Taranova M.V., Androsova T.V., Kozlovskaya L.V., Strizhakov L.A., Lebedeva M.V.,
    Milovanova L.Yu., Mukhin А VALUE OF THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS IN INFECTIVE ENDOCARDITIS,
    PREVENTION OPPORTUNITIES
    I.M. Sechenov first Moscow state medical University (Sechenov University), 119991, Moscow, Russia
    Thromboembolic syndrome is a formidable complication of infectious endocarditis (IE), which significantly worsens the
    prognosis. Data of literature and own results of studying of this problem are given. Among 64 patients of IE, who were under
    the supervision of the authors, thromboembolic syndrome was observed in 23 (36%; according to the literature – in 33–50%),
    including recurrent in 6. The main causative agent of the disease in this group was Staphylococcus aureus (42%), which is
    consistent with the data of the majority of authors, in the presence of large mobile vegetation with localization on the mitral
    valve, among patients without embolic events – Streptococcus viridans (47%) in the presence of smaller vegetation mainly on
    the aortic valve.
    The most dangerous thromboembolic complication was ischemic stroke in 8 (12.5%) patients, but embolic heart attack of the
    brain and myocardium is not always diagnosed in patients due to atypical course.
    The basis for the treatment and prevention of complications of IE, including thromboembolism, is early initiated adequate
    antibiotic therapy; at the same time, the principles of antithrombotic therapy in IE developed less. Given the high risk of
    intracranial hemorrhages, the decision to conduct thrombolytic therapy should be made individually by the so-called
    endocarditis team. The article discusses the indications for urgent surgical treatment to prevent thromboembolism.
    K e y w o r d s: infectious endocarditis; thromboembolic syndrome; vegetation on valves; antithrombotic therapy.
    For citation: Taranova M. V., Androsova T. V., Kozlovskaya L. V., Strizhakov L. A., Lebedeva M. V., Milovanova L. Yu., Mukhin N..
    Predictive value of thromboembolic complications in infective endocarditis, the possibility of prevention . Klin. med. 2018; 96(2): 129–
    136. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023­2149­2018­96­2­129­136
    For correspondence: M.V. Taranova – MD, PhD, assistant professor of internal, occupational diseases and pulmonology department; e-mail: mvtaranova@mail .ru
    Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
    Acknowlegments. The study had no sponsorship .
    Received 20 .12 .16
    Accepted Клиническая медицина. 2018; 96(2)
    DOI Оригинальные исследования
    Инфекционный эндокардит (ИЭ) по­прежнему оста-
    ётся заболеванием, отличающимся при поздней диагностике высокой частотой осложнений, в том числе угрожающих жизни, особенно при формах, вызванных агрессивными возбудителями. К одним из наиболее тяжёлых осложнений ИЭ относится тромбоэмболиче- ский синдром, который занимаете место в структуре причин смертности больных ИЭ после прогрессирующей сердечной недостаточности [1–3]. Это определяет актуальность проблемы тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с ИЭ, – необходимость стратификации факторов риска и выработки оптимальной тактики лечения.
    По сводным статистическим данным, системные эмболии при ИЭ возникают у 22–50% больных [4–6]. Среди факторов риска рассматривают прежде всего особенности вегетаций, характер возбудителя болезни, а также наличие тромбоэмболий в анамнезе.
    Наблюдениями многих авторов подтверждено, что подвижные в токе крови рыхлые вегетации крупного размера (более 10 мм и особенно более 15 мм) имеют бóльшую вероятность отрыва с клапанов и попадания в микроциркуляторное русло [2, 7–9]. Вегетации при ИЭ чаще локализуются на аортальном клапане (АК), однако угроза тромбоэмболии выше при поражении митрального клапана (
    МК) [10], поскольку вегетации на МК значительно крупнее вследствие большей амплитуды движения его передней створки, а также более рыхлые, неоднородной структуры из­за малой линейной скорости кровотока. Прогностическое значение для развития тромбоэмболии имеет также увеличение либо уменьшение размера вегетаций в процессе лечения [11, 12]. Среди 64 больных ИЭ, наблюдавшихся в Клинике внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии им. ЕМ. Тареева за последние 15 лет, тромбоэм- болический синдром отмечался у 23 (36%), в том числе рецидивирующий у 6. При эхокардиографическом исследовании у больных ИЭ с тромбоэмболией чаще наблюдалось изолированное поражение МК (у 9), реже–
    АК (у 7) и трёхстворчатого клапана (у 2); у 5 пациентов вегетации выявлены и на МК, и на АК. У большинства) больных вегетации были крупными – более
    10 мм, у 9% – более 15 мм, что представляло большой риск развития эмболий. В группе больных ИЭ без тромбоэмболии человек) вегетации выявлялись чаще на
    АК (у 21), реже – на МК (у 14) и ещё реже – натр х- створчатом клапане (у 3), сочетанное поражение АК и
    МК наблюдалось у 3 пациентов при этом крупные вегетации выявлялись значительно реже – у 6 (15%) больных. Таким образом, среди больных с тромбоэмболией чаще обнаруживались крупные подвижные вегетации с локализацией на МК; среди больных без тромбоэм- болических осложнений вегетации были меньшего размера и локализовались преимущественно на АК. Нами при многофакторном регрессионном анализе показано, что тромбоэмболии являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза при ИЭ (р
    < Тромбоэмболии в большей степени возникают при ИЭ, вызванном Staphylococcus aureus [1, 13, 14],
    Pseudomonas aeruginosa, Streptococcusagalactiae [15],
    Candida spp . [16] . В нашем наблюдении наиболее частым возбудителем ИЭ в группе больных с тромбоэм- болическими осложнениями была (у 42%), реже высевались S. viridans (у 25%), S. epidermidis (у 17%),
    S. agalactiae (у 8,5%), Enterococcus (у, Esherichia
    coli (у 8,5%). В группе больных без тромбоэмболиче- ских событий преимущественно выделяемым из крови возбудителем оказался S. viridians у 47%); S. aureus у 21%), Enterococcus у 17%) и другие микроорганизмы выявлялись реже. У больных с тромбоэмболиями достоверно чаще, чем больных без тромбоэмболических эпизодов развивался ДВС­синдром – хронический и подострый р Кв ажным факторам риска развития тромбоэмболии относятся уже имевшийся эмболический эпизод
    [12] и поражение нескольких клапанов сердца [17], однако размер и подвижность вегетаций рассматривают как наиболее значимые независимые факторы риска развития тромбоэмболии [2, 18, 19] . Риск особенно велик у больных сочень большими (более 15 мм) подвижными вегетациями на МК при ИЭ, вызванном S.
    aureus [20] . В крупном исследовании
    S. Hubert и соавт
    . [21], основанном на анализе течения ИЭ
    у 847
    больных, подтверждено значение среди факторов риска развития тромбоэмболии таких признаков, как большой размер вегетаций, инфекция S. а, пожилой возраст больных, наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, предшествующие тромбоэмболии по мнению авторов, эти факторы необходимо учитывать при калькуляции риска [21]. Сходные результаты получены и L. Adinolfi
    [22], наблюдавшими 94 больных ИЭ в течение 5,5 года. Независимыми факторами риска тромбоэмболических осложнений в их наблюдении были признаны возраст, размер вегетаций и уровень С­реактивного белка.
    В
    развитии тромбоэмболических проявлений при
    ИЭ ведущее значение придают отрыву фрагментов инфекционных вегетаций с клапанов сердца в результате турбулентных потоков в сердечных камерах. Помимо этого, причиной инфаркта внутренних органов при ИЭ может быть локальный тромбоз сосуда вследствие воспаления вместе отложения циркулирующих иммунных комплексов. Более того, получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что системные бактериальные инфекции сами по себе представляют фактор риска развития тромбоэмболии, даже при отсутствии поражения сердца [23]. В последние годы появляются описания антифосфо- липидного синдрома при ИЭ, что дополнительно повышает риск развития тромбозов [24]. Сроки возникновения тромбоэмболий могут быть разными, наиболее часто они возникают до начала терапии антибиотиками ив первые 2 нед лечения, когда
    Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)
    DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023­2149­2018­96­2­129­136
    Original investigations
    вегетации отличаются рыхлой неоднородной структурой, легко фрагментируются [13]. Через 2 нед от начала антибактериальной терапии происходят организация, уплотнение вегетаций, появление покровного эндотелия при этом риск новых эмболических событий снижается до 6–21
    % [12, 19]. В проспективном когортном исследовании ICE (2007 г) частота тромбоэмболий в ю неделю проведения адекватной антибиотикотерапии составляла 4,8 на 1000 больных вдень, вою неделю – 1,7 на 1000 больных вдень ив дальнейшем резко снижалась [25]. Описаны лишь единичные случаи развития тромбоэмболии в более поздние сроки. В связи с этим хирургическое лечение с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у больных группы высокого риска рекомендуют проводить преимущественно впервые нед от начала антибиотикотерапии [19]. Частота тромбоэмболий повышается при длительном течении заболевания, особенно когда неадекватное применение антибиотиков в малых дозах приводит к неполному подавлению микробной флоры, значительному росту микробных колоний на клапанах сердца или пристеночном эндокарде, формированию рыхлых подвижных вегетаций. Попадание в кровоток и далее в органы и ткани фрагментов вегетаций, состоящих из тромбоцитов и фибрина, ведёт к развитию инфаркта внутренних органов инфицированные фибрин­тром- боцитарные тромбы вызывают абсцессы головного мозга, миокарда, лёгких, почек, селезёнки, печени возможно метастазирование инфекции ив сосуды конечностей
    При эндокардите левых камер сердца тромбоэмболии могут поражать все внутренние органы, при правостороннем эндокардите – лёгкие (чаще у наркоманов.
    Тромбоэмболии сосудов головного мозга с развитием ишемического инсульта – наиболее частое и опасное неврологическое осложнение ИЭ, наблюдаемое у
    6–31% больных [25–27]. В нашем наблюдении ишемический инсульт занял первое место в структуре тром- боэмболических осложнений, он диагностирован у 8
    (12,5%) больных, сформированием абсцесса головного мозга у 1. У 2 больных тромбоэмболии осложнились менингоэнцефалитом при этому больной симптомы менингоэнцефалита появились в дебюте заболевания и были расценены первоначально как самостоятельное заболевание это осложнение в обоих случаях стало непосредственной причиной летального исхода. Значительную угрозу жизни больных представляют и другие неврологические осложнения ИЭ, наблюдаемые у 20–40% больных [27–29], – геморрагический инсульт, абсцесс головного мозга, интракраниальные инфекционные аневризмы, менингит, эпилепсия, тран- зиторные ишемические атаки, нарушения психической сферы, токсическая энцефалопатия летальность при их наличии достигает 58% [26, 30]. Так, в Медицинском центре Университета Дьюка (США) среди 707 больных
    ИЭ, наблюдавшихся в течение 15 лету имелись различные неврологические осложнения, в том числе в разных сочетаниях. Наиболее часто наблюдался ишемический инсульт вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга (у 72% больных, реже – геморрагический инсульту пациентов, из них 35% больных умерли вовремя госпитализации смертность к концу года составила 52% Далеко не всегда тромбоэмболии сосудов головного мозга имеют яркие клинические проявления, оставаясь нераспознанными, в связи с чем всем больным ИЭ сне- врологическими симптомами рекомендуют проводить компьютерную томографию (КТ) или магнитно­резо- насную томографию (МРТ) головного мозга [20]. Методами нейровизуализации в подобных ситуациях выявляются множественные инфаркты, локализующиеся в корковых структурах либо в глубине полушарий мозга, а также микроабсцессы как следствие множественных септических микроэмболий. Эти образования при аутопсии выявляются в 23 и 26% случаев соответственно, в тоже время большие абсцессы головного мозга наблюдаются редко. Клиническим проявлением септических эмболий может быть острая энцефалопатия, частота которой составляет 20% [30]. При небольшом размере инфаркта головного мозга течение его обычно доброкачественное, большие инфаркты ассоциируются с неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью. При больших и средних по размеру инфарктах головного мозга может происходить вторичное кровоизлияние в некротизированную ткань – геморрагическая трансформация инфаркта [31]. Истинную частоту её установить невозможно, поскольку значительная часть геморрагических трансформаций протекает бессимптомно. Симптомные кровоизлияния в головной мозг часто имеют неблагоприятный исходи могут стать фатальными. Другими причинами церебральных геморрагий могут быть септические эмболии с последующим развитием эрозивного артериита, а также разрыв инфекционной микотической (мешотчатой) аневризмы артерии. Образование микотических аневризм возможно практически во всех сосудах наибольшую угрозу жизни представляют аневризмы сосудов головного мозга, брюшной аорты, верхней брыжеечной, селезёночной, коронарных артерий. Микотические аневризмы всосу- дах головного мозга развиваются у 2–4% больных ИЭ
    [32] как следствие септической артериальной эмболии сосудов сосудов (vasa vasorum) либо распространения инфекции через интимальные сосуды. По­видимому, частота их в действительности выше, поскольку они нередко протекают бессимптомно. КТ и МРТ являются надёжными методами диагностики инфекционных аневризм, однако золотым стандартом остаётся ангиография, которая должна проводиться в тех случаях, когда неинвазивные методы исследования не выявляют аневризму, но подозрение на её наличие сохраняется Клинически микотические аневризмы проявляются нарушением координации движений, головной болью, спутанностью сознания, судорогами. В половине случаев отмечается разрыв инфекционных аневризм с Клиническая медицина. 2018; 96(2)
    DOI Оригинальные исследования
    образованием внутричерепных геморрагий или суба- рахноидального кровоизлияния. Иногда разрыв аневризмы происходит спустя месяцы после излечения от
    ИЭ; предикторы этого осложнения в настоящее время не выявлены, летальность при разрыве достигает 80%. В случае крупных и увеличивающихся аневризм или их разрыва показана нейрохирургическая операция либо эндоваскулярное вмешательство [33]. Помимо тромбоэмболии сосудов головного мозга, большую опасность для жизни больных ИЭ представляют тромбоэмболии коронарных артерий. Частота эмболического инфаркта миокарда (ИМ) при ИЭ составляет, по результатам вскрытий
    – 60% [36]. Столь большая разница объясняется, с одной стороны, в целом более тяжёлым течением ИЭ у умерших больных, с другой – нераспознанностью без- болевых форм ИМ у больных ИЭ. Развитие крупноо- чагового тромбоэмболического ИМ является неблагоприятным прогностическим признаком, повышающим летальность до 45–50% [37, 38]. Основным механизмом развития ИМ при ИЭ является эмболия одной из ветвей коронарной артерии предполагают также возможность тромбообразования непосредственно на воспалительно­изменённой сосудистой стенке (коронарит), чему способствует повышение коагуляционной активности крови [36]. Другими причинами ИМ у больных ИЭ могут быть перекрытие устья коронарной артерии вегетацией со створки АК, а также снижение перфузионного давления в коронарных артериях вследствие выраженной недостаточности АК [37]. Это приводит к ухудшению кровоснабжения миокарда, клинически проявляясь стенокардией
    Установлена этиологическая связь эндокардита в этих случаях сои. е, а также со стрептококками. Источником эмболии служит аортальный АК, реже – МК. Примерно у половины больных ИМ протекает атипично, без боли [17, 36]; в остальных случаях отмечается типичная ангинозная боль либо нарушения ритма сердца и проводимости, развитие или усугубление сердечной недостаточности. Диагностика ИМ при ИЭ традиционна основывается на клинических симптомах, выявлении биохимических маркёров повреждения миокарда, изменений ЭКГ и на эхокарди- ографической картине. Коронарная ангиография подтверждает диагноз септической эмболии коронарной артерии, однако контакт катетера с вегетацией может спровоцировать системные эмболии, в связи с чем коронарография небезопасна и должна быть рекомендована только при отсутствии вегетаций на АК [5]. Кроме ИМ, у больных ИЭ возможно формирование септических очагов в миокарде вследствие микротромбоэмбо- лии коронарных сосудов.
    Мы наблюдали развитие ИМ у 2 молодых пациентов с ИЭ – юноши 18 лети женщины 38 лет. У первого больного (поступившего в клинику через 4 мес от начала заболевания) ИМ, послуживший непосредственной причиной смерти, клинически проявлялся реци- дивирующей ангинозной болью, нарушениями ритма сердца, развитием и быстрым нарастанием сердечной недостаточности. На секции, помимо обширного очага некроза в задней стенке левого желудочка, обнаружены мелкоочаговые некрозы миокарда с нагноением абсцессы. У второй пациентки, имевшей ревматический митральный порок сердца, лихорадка с ознобом, одышка вначале были расценены как проявление ревматической лихорадки в больнице по месту жительства пациентка получала антибиотики в небольших дозах, нестероидные противовоспалительные препараты без эффекта сохранялись повышение температуры тела до 38
    о
    С, озноб. При ЭКГ и биохимическом исследовании крови диагностирован переднеперего- родочный ИМ, регистрировались частые желудочко- вые экстрасистолы, отмечено нарастание сердечной недостаточности. В Клинике им. ЕМ. Тареева при эхокардиографическом исследовании выявлены крупные мм) вегетации на передней створке МК, про- лабирующие в левое предсердие, начата массивная антибактериальная терапия, планировался перевод больной на оперативное лечение, однако на й день антибиотикотерапии и нахождения больной в клинике развились повторная тромбоэмболия средней мозговой артерии, эмболический инфаркт головного мозга (фибрилляции предсердий не было. В дальнейшем, после стабилизации состояния, больная была успешно оперирована – произведено протезирование МКВ структуре тромбоэмболических осложнений важное место занимают инфаркты или абсцессы се- лезёнки. При аутопсии они обнаруживаются примерно у половины умерших больных, но лишь у 50% из них имеются клинические проявления при жизни [27].
    Из­за частоты бессимптомного течения инфаркта се- лезёнки и с учётом опасности разрыва органа некоторые авторы предлагают всем больным при планировании хирургического лечения – протезирования клапана – проводить КТ органов брюшной полости для выявления бессимптомных эмболий [39]. В нашем наблюдении тромбоэмболии сосудов селезёнки при жизни выявлены у 7 (11%) из 64 больных, у 5 из них они проявлялись болью разной интенсивности в левом подреберье, при ультразвуковом исследовании выявлялись гипоэхогенные участки, при КТ очаги выглядели как клиновидная тень, которая тянется до периферии органа обнаруживался один большой либо множественные очаги (что соответствует классическим описаниям инфаркта селезёнки). У 2 больных инфаркт селезёнки протекал субклинически и был диагностирован поданным КТ,
    у 2 пациентов отмечались абсцессы селезёнки. Так, у 1 больного с ИЭ, вызванном S. а, сохранялась упорная лихорадка, несмотря на массивную антибактериальную терапию. На задней створке МК выявлены вегетации размером до 1,8 × 0,7 см, при КТ органов брюшной полости были обнаружено 3 абсцесса селезёнки. Последовательно произведены 2 операции – пластика МК и удаление
    Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)
    DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023­2149­2018­96­2­129­136
    Original investigations

    133
    селезёнки. Послеоперационный период протекал без осложнений, пациент был выписан домой в удовлетворительном состоянии. Инфаркт почки, вызванный септической эмболией, характеризуется односторонней болью в поясничной области и животе, гематурией разной степени выраженности вплоть до макрогематурии. Клинические симптомы тромбоэмболии артерий почек наблюдаются только у 3–7% больных ИЭ, в то время как на аутопсии инфаркт почек обнаруживается у 30–35% больных [4,
    26]. Диагностировать это осложнение возможно с помощью КТ с контрастированием, в то время как ультразвуковое исследование малоинформативно. В ряде случаев инфаркт почки может осложниться острой почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа [4]. Тромбоэмболия артерий почек, наблюдавшаяся нами у 3 (4,7%) из 64 больных, сопровождалась развитием внезапной односторонней боли в поясничной области, микро­или макрогематурией. Частота тромбоэмболии сосудов конечностей при
    ИЭ, по разным данным, составляет 1,7–6,8% [17]. Клиническая картина зависит от величины тромба и диаметра поражённой артерии, при микротромбоэмболии большой артерии стопы развивается синдром синих пальцев стопы подтвердить эмболию сосудов помогает ультразвуковое дуплексное сканирование. Тромбоэмболии сосудов нижних конечностей отмечались у 4
    (6,3%) из 64 больных и проявлялись типичными симптомами острого нарушения кровоснабжения конечности внезапной болью, побледнением кожи и похолоданием конечности, отсутствием пульса на периферических артериях.
    Т
    ромбоэмболиия системы ветвей лёгочной артерии (ТЭЛА) развивается у 5–12% больных ИЭ не только при поражении правых отделов сердца (преимущественно у героиновых наркоманов, но и при левостороннем ИЭ. В основе могут лежать процессы тромбообразования в полостях сердца вследствие изменения внутрисердечной гемодинамики и нарушений ритма, а также тромбоз глубоких вен нижних конечностей у больных с застойной сердечной недостаточностью. При поражении артерии крупного калибра характерны внезапная боль в грудной клетке, усиливающаяся придыхании, кровохарканье, падение артериального давления. Эмболии мелких ветвей приводят к развитию множественных инфарктов, проявляющихся одышкой, тахикардией. У больных ИЭ, употребляющих наркотики внутривенно, эмболии лёгочных артерий нередко осложняются развитием абсцедирующей пневмонии, которая участи больных может быть первым проявлением ИЭ [16]. Это осложнение обычно наблюдается при ИЭ, вызванном
    S. aureus; возможен прорыв абсцесса в плевральную полость с развитием пиопневмоторакса. ТЭЛА наблюдалась нами у 4 (6,3%) пациентов с правосторонней локализацией ИЭ и у 1 из них осложнилась развитием двусторонней деструктивной пневмонии.
    Кроме тромбоэмболий указанных локализаций, редко встречаются эмболии артерий сетчатки глаза, печёночных, мезентериальных артерий.
    Основой лечения и профилактики осложнений ИЭ ив первую очередь тромбоэмболий является рано начатая адекватная антибиотикотерапия, которая сама по себе уже приводит к снижению частоты тромбоэмбо- лических осложнений. Приоритет адекватной антибактериальной терапии остается незыблемым приведении этой категории больных, в тоже время принципы анти- тромботической терапии при ИЭ разработаны меньше и до сих пор являются предметом дискуссий. В первую очередь это касается ведения больных с ишемическим инсультом и ИМ. Теоретическим обоснованием применения гепарина (наряду с антибиотиками) является возможность предотвратить дальнейшее образование фибрин тромбоцитарных тромбов на инфицированных клапанах и способствовать лучшему проникновению антибиотика в область вегетации. Эта идея широко обсуждалась в е годы прошлого столетия [40], однако в дальнейшем в клинических исследованиях отмечено возрастание частоты геморрагических осложнений, особенно опасных для жизни внутричерепных кровоизлияний, у больных ИЭ нативного клапана, получавших антикоагулянты в тоже время доказанного положительного влияния на течение болезни и предотвращение тромбоэмболий эта терапия не оказывала. Так, поданными, среди описанных ими 6 больных ИЭ с ИМ проведение системного тромболизиса осложнилось внутричерепными геморрагиями у 3, в том числе фатальным ус необходимостью нейрохирургического вмешательства у 1. Ещё у 1 больного развилось массивное желудочно­кишечное кровотечение с необходимостью применения гемотрансфузии. Лишь у 2 больных в этом наблюдении геморрагические осложнения не развились. О подобных результатах сообщают и другие авторы [27, 38, 42]. Исходя из накопленного опыта, можно считать, что сам по себе диагноз ИЭ не является показанием для проведения антикоагулянтой терапии [13, 20]. Основанием для неё служит наличие дополнительных факторов риска – фибрилляции предсердий, тромбоза глубоких вен и др при этом необходимо в каждом конкретном случае оценивать риски пользу такой терапии. Так, у больного ИЭ нативных клапанов без реального риска эмболий рутинное использование антикоагулянтов большинство исследователей не рекомендуют [44–46]. В тоже время у этих больных с фибрилляцией предсердий назначение антитромботической терапии возможно после предварительного исключения аневризмы мозговых артерий. У некоторых больных с ишемическим инсультом вследствие ИЭ альтернативой может быть тромбэктомия Оптимальное лечение больных эмболическим ИМ при ИЭ также мало разработано и требует дальнейшего изучения. Сообщается о случаях успешного прове-
    Клиническая медицина. 2018; 96(2)
    DOI Оригинальные исследования

    134
    дения коронарной ангиопластики у больных эмболиче- ским ИМ в септической фазе ИЭ [35, 47], однако при этом сохраняется угроза развития повторных эмболий, образования микотической аневризмы коронарной артерии и инфицирования стента [5]. Многие авторы отмечают высокую опасность применения у больных ИЭ с тромбоэмболией как тромболизиса и антикоагулянтов, таки чрескожных коронарных вмешательств [38, 42,
    48, 49]. После стабилизации клинического состояния в результате антибактериальной терапии наиболее безопасным может быть раннее хирургическое лечение с проведением эмболэктомии [48, 50]. Решение о тактике ведения больного должно приниматься в каждом случае индивидуально с учётом риска массивных кровотечений и возможности развития осложнений, связанных с чрескожными вмешательствами, включая реокклюзию. Благодаря достижениям современной кардиохирургии возможно одновременное проведение реваскуляриза- ции миокарда, протезирования клапана и удаления постинфарктной аневризмы. Описаны случаи совместного срочного протезирования клапанов сердца и аортокоро- нарного шунтирования с хорошим результатом Прим антикоагулянтов имеет особо важное значение у больных с протезированными клапанами сердца. Искусственные клапаны сами по себе являются фактором высокого риска развития гиперкоагуляции: более чему трети больных с неинфицированными искусственными клапанами, не принимающих антикоагулянты, развиваются тромбоэмболии. Приём антикоагулянтов снижает частоту тромбоэмболий
    , однако примерно у 10% больных возникают кровотечения, у 1% – массивные, в том числе со смертельным исходом. У половины пациентов с инфицированными искусственными клапанами (вследствие ИЭ), не принимающих антикоагулянты либо принимающих их в неадекватных дозах, возникают тромбоэмболии. В тоже время при проведении адекватной гипокоагуляции отмечается высокая частота кровоизлияний в головной мозг – от 11 до 50% [49]. В ретроспективном исследовании течения ИЭ протезированных клапанов, вызванного из 15 больных, получавших антикоагулянты в момент установления диагноза, умерли 11 (73%), причём у 6 при КТ обнаружены церебральные геморрагии, у других 5 больных развился ишемический инфаркт головного мозга с последующей геморрагической трансформацией [51]. Больные ИЭ протезированных клапанов, вызванным S. aureus [52], а также пациенты с предшествующими неврологическими событиями находятся в группе наиболее высокого риска внутричерепных кровоизлияний, в связи с чем D.
    Kamalakannan и соавт.
    [49] считают необходимым при развитии неврологических осложнений у больных ИЭ протезирован- ных клапанов прерывание антикоагулянтной терапии и её возобновление только после дополнительной оценки наличия внутричерепной геморрагии – при отсутствии
    КТ­ или МРТ­признаков внутричерепных геморрагий. Неясным, однако, остаётся вопрос, в какие сроки можно возобновлять антикоагулянтную терапию. С одной стороны, геморрагическую трансформацию следует ожидать вплоть до го дня от развития инфаркта головного мозга [31], с другой стороны, при длительном перерыве в приёме антикоагулянтов повышается риск повторных тромбоэмболий
    . Несмотря на противоречивость мнений, большинство авторов считают возможным продолжение контролируемой антикоагулянтной терапии при отсутствии геморрагических осложнений поданным нейровизуализации – КТ или МРТ.
    Таким образом, принятие решения о продолжении антикоагулянтной терапии при ИЭ протезированных клапанов или начале этой терапии при ИЭ нативного клапана, особенно у больных с планируемой операцией замены клапана, представляется трудной задачей.
    Чётких рекомендаций нет в связи с отсутствием контролируемых исследований (рандомизированные исследования невозможны, а когортные исследования не исключают ошибок Поэтому вопрос о назначении антитромботической терапии нависает над больными
    ИЭ как дамоклов меч [31]. Многие авторы считают, что при наличии у больных ИЭ факторов риска (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, наличие механического протеза клапана и др) необходимо поступать по общепринятым правилам, те. применять стандартный режим антикоагуляции. Мнения о пользе антиагрегантов при ИЭ противоречивы, достаточной доказательной базы для их назначения в настоящее время нет Показания к проведению неотложного хирургического лечения с целью предотвращения тромбоэмболии при левостороннем ИЭ нативного и протезированного клапанов, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2015 г) Показания к неотложному хирургическому лечению
    Класс рекомендаций уровень доказательности
    ИЭ нативных или протезированных АК или МК с персистирующими вегетациями размером более мм после хотя бы одного эпизода тромбоэмболии, несмотря на адекватную антибиотикотерапию
    I/B
    ИЭ нативных АК или МК с вегетациями размером более 10 мм с тяжёлым стенозом или регургитацией и низким операционным риском
    IIa/B
    ИЭ нативного АК или МКс очень большими вегетациями (> 30 мм)
    IIa/B
    ИЭ нативных или протезированных АК или МК с большими вегетациями (> 15 мм) и отсутствием других показаний к хирургическому лечению Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)
    DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023­2149­2018­96­2­129­136
    Original investigations
    В связи стем что все рекомендации по антитромбо- тической терапии у больных ИЭ имеют низкую степень доказательности, решение должно приниматься индивидуально так называемой командой эндокардита, состоящей из кардиолога, инфекциониста, невролога, ин- терниста, микробиолога, хирурга и при необходимости других специалистов Как отмечалось выше, с целью прогнозирования риска тромбоэмболии прежде всего оцениваются качественные характеристики и размер вегетаций. При наличии вегетаций размером более 10 мм и эмболическом эпизоде в анамнезе, а также при наличии вегетаций размером более 15 мм большинство экспертов рекомендуют проведение неотложного (в течение нескольких дней) хирургического лечения (см. таблицу).
    Хирургическое лечение проводится примерно у половины больных ИЭ; при этом, как отмечено выше, операция может выполняться при отсутствии коморбидно- сти ив активной фазе болезни, что, однако, сопряжено с определённым риском и оправдано в основному больных с высокой вероятностью осложнений ИЭ [10]. Роль раннего хирургического лечения для предотвращения тромбоэмболий не установлена, исследований с целью оценки преимуществ такой стратегии не проводилось
    [13]. В тоже время в последние годы наблюдается тенденция к раннему хирургическому лечению ИЭ в случае развития тромбоэмболий
    , особенно сосудов головного мозга По мнению отечественных авторов, раннее оперативное лечение не только не повышает летальность, но и позволяет предотвращать повторную эмболию Таким образом, тромбоэмболические осложнения
    ИЭ наблюдаются часто, они занимают е место в структуре смертности при этом заболевании. Риск возникновения эмболий особенно высок впервые нед антибактериальной терапии. Факторами риска тромбоэмболии являются крупные подвижные вегетации, имевший место эпизод эмболии, стафилококковая инфекция. ас поражением МК. Успех лечения ИЭ определяется сочетанием медикаментозного и хирургического подхода. Решение о необходимости срочного оперативного лечения больного с целью предотвращения тромбоэмболии каждый раз принимается индивидуально командой эндокардита с оценкой пользы ириска. Развитие неврологических осложнений, в том числе ишемического инсульта, не является противопоказанием к операции, если неврологический прогноз не оценивается как плохой [20]. Основное значение в профилактике тромбоэмболии при ИЭ имеют ранняя диагностика и раннее начало адекватной антибактериальной терапии. Для выработки оптимальной тактики ведения больных ИЭ с тромбоэмболическими осложнениями необходимы дальнейшие исследования.
    Л И ТЕ РАТ УРА остальные источники см. Таранова МВ, Мухин НА, Козловская Л.В., Белокриницкая О.А. Прогнозирование течения и исходов подострого инфекционного эндокардита. Терапевтический архив 1995; 5: 64–7.
    4. Андросова Т.В, Козловская Л.В., Таранова МВ. Клиническое значение поражения почек среди системных проявлений инфекционного эндокардита. Терапевтический архив 2008; 11:
    36–40.
    16. Моисеев В.С., Котова Е.О., Караулова ЮЛ. Эпидемиология и клиническое течение современного инфекционного эндокардита. Клиническая фармакология и терапия 2014; 23(3): 62–6.
    17. Тюрин В.П., Шевченко ЮЛ. Инфекционные эндокардиты
    . М
    ГЭОТАР­Медиа; 2012.
    30. Тюрин В.П., Одинак ММ, Климов И.А. Неврологические осложнения инфекционного эндокардита. Клиническая медицина
    2002; 80(2): 27–31.
    36. Демин А.А., Дробышева В.П. Инфаркт миокарда при инфекционном эндокардите. Кардиология 2004; 1: 4–9.
    R E F E R E N C E S
    1 . Cabell C.H., Jollis J.G., Peterson G .E ., Corey G.R., Anderson D.J.,
    Sexton D.J. et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in endocarditis . Arch. Intern. Med. 2002; 162(1): 90–4.
    2 . Taranova M.V., Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Belokrinits­ kaya O.A. Predicting the course and outcomes of subacute infectious endocarditis . Terapevticheskiy arkhiv. 1995; (5): 64–7. (in Russian)
    3 . Que Y.A., Moreillon P. Infective endocarditis. Nat. Rev. Cardiol.
    2011; 8(6): 322–36.
    4 . Androsova T.V., Kozlovskaya L.V., Taranova M.V. Clinical value of renal damage among systemic manifestations of infective endocardi- tis . Terapevticheskiy arkhiv. 2008; (11): 36–40. (in Russian)
    5 . Manzano M.C., Vilacosta I., San Román J.A., Aragoncillo P., Sar­ riá C., López D. et al. Acute coronary syndrome in infective endocar- ditis . Rev. Esp. Cardiol. 2007; 60(1): 24–31.
    6 . Snygg­Martin U., Gustafsson L., Rosengren L., Alsiö A., Ackerholm P.,
    Andersson R. et al. Cerebrovascular complications in patients with left-sided infective endocarditis are common . Clin. Infect. Dis. 2008;
    47(1): 23–30.
    7 . Cecchi E. Infective endocarditis: transesophageal echocardiography in all or in select cases? When is echocardiography highly predictive for complications? Ital. Heart J. 2004; 5: 656–62.
    8 . Habib G. Embolic risk in subacute bacterial endocarditis: determi- nants and role of transesophageal echocardiography . Curr. Cardiol.
    Rep. 2003; 5(2): 129–36.
    9 . Mugge A. Echocardiographic detection of cardiac valve vegetations and prognostic implications . Infect. Dis. Clin. North Am. 1993; 7(4):
    877–98.
    10 . Murdoch D.R., Corey G.R., Hoen B. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21
    st century: the interna- tional collaboration on endocarditis-prospective cohort study . Arch.
    Intern. Med. 2009; 169(5): 463–73.
    11 . Rohman S., Erhel R., Darius H., Makowski T., Meyer J. Effect of antibiotic treatment on vegetation size and complication rate in infec- tive endocarditis . Clin. Cardiol. 1997; 20(2): 132–40.
    12 . Vilacosta I., Graupner C., San Roman J.A., Sarriá C., Ronderos R.,
    Fernández C. et al. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis . J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39(9):
    1489–95.
    13 . O’Gara P.T. Infective endocarditis 2006: indications for surgery.
    Trans. Am. Climatol. Assoc. 2007; 118: 187–98.
    14 . Selton­Suty C., Celard M., Le M.V., Doco­Lecompte T., Chirouze C.,
    Iung B. et al. Preeminence of Staphylococcus aureus in infective en- docarditis: a 1-year populationbased survey . Clin. Infect. Dis. 2012;
    54(9): 1230–9.
    15 . Pergola V., Di Salvo G., Habbib G., Avierinos J.F., Philip E., Vail­ loud J.M. et al. Comparison of clinical, and echocardiographic char- acteristics of Streptococcal bovis endocarditis with that caused by other pathogens . Am. J. Cardiol. 2001; 88(8): 871–5.
    16 . Moiseev V.S., Kotova E.A., Karaulova Yu.L. Epidemiology and clinical course of modern infectious endocarditis . Klinicheskaya far-
    makologiya i terapiya. 2014; 23(3): 62–6. (in Russian)
    17 . Tyurin V.P., Shevchenko Yu.L. Infective endocarditis [Infektsionnye
    endokardity]. Moscow: GEOTAR­Media; 2012. (in Russian)
    18 . Overend L., Rose E. Uncertainties in managing myocardial infarc- tion associated with infective endocarditis . Exp. Clin. Cardiol. 2012;
    17(3): 144–5.
    19 . Thuny F., Di Salvo G., Belliard O., Avierinos J.F., Pergola V., Rosen- berg V. et al. Risk of embolism and death in infective endocarditis, prognostic value of echocardiography: a prospective multicenter study . Circulation. 2005; 112(1): 69–75.
    20 . ESC Guidelines for the management of infective endocarditis .
    Europ. Heart J. 2015; 36(44): Клиническая медицина. 2018; 96(2)
    DOI Оригинальные исследования

    136
    21 . Hubert S., Thuny F., Resserguier N., Giorgi R., Tribouilloy C., Le
    Dolley Y. et al. Prediction of symptomatic emboli in infective endo- carditis: construction and validation of a risk calculator in a multi- center cohort . J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62(15): 1384–92.
    22 . Mangoni E.D., Adinolfi L.E. Risk factors for “major” embolic events in hospitalized patients with infective endocardis . Am. Heart J. 2003;
    146(2): 311–26.
    23 . Aird W.C. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome . Blood. 2003; 101(10): 3765–77.
    24 . Hetzer R., Hummell M. Thromboembolism and endocarditis ­ it's not simply the vegetation . Europ. Heart J. 2001; 22(10): 811–2 25 . Dickerman S.A., Abrutyn E., Barsic B., Bouza E., Cecchi E., More- no A. et al. The relationship between the initiation of antimicrobial therapy and the incidence of stroke in infective endocarditis: an anal- ysis from the ICE Prospective Cohort Study (ICE­PCS). Am. Heart
    J. 2007; 154(6): 1086–94.
    26 . Bor D.H., Woolhander S., Nardin R., Brusch J., Himmelstein
    D.U. Infective endocarditis in the U.S., 1998­2009: a nationwide study . PLoS One. 2013; 8(3): e60033. doi: 10.1371/journal.pone.
    0060033 .
    27 . Harris P.S., Glenn C.C. Cardiac, cerebral, and vascular complications of infective endocarditis . Cardiol. Clin. 1996; 14(3): 437–50.
    28 . Chen С, Lo M.C., Hwang K.L., Liu C.E., Young T.G. Infective endocarditis with neurologic complications: 10-year experience . J.
    Microbiol. Immunol. Infect. 2001; 34(2): 119–24.
    29 . Saydain G., Singh J., Dalal B. Outcome of patients with injection drug use-associated endocarditis admitted to an intensive care unit .
    J. Crit. Care. 2010; 25(2): 248­53. doi: 10.1016/j.jcrc.2009.09.007.
    30 . Tyurin V.P., Odinak M.M., Klimov I.A. Neurological complications of infective endocarditis . Klinicheskaya meditsina. 2002; 80(2): 27–
    31. (in Russian)
    31 . Molina C.A., Selim H. Anticoagulation in patients with stroke with infective endocarditis: the sword of Damocles . Stroke. 2011; 42(6):
    1799–800.
    32 . Н F.K., Bain M., Obuchowsky N.A. Mycotic aneurysm detection rates with cerebral angiography in patient with infective endocardi- tis . J. Neurointerv. Surg. 2015; 7: 440–52.
    33 . Tleyjeh I.M., Steckelberg J.M., Georgescu G., Ghomrawi
    H.M., Hoskin T.L., Enders F.B. et el. The association between the timing of valve surgery and 6-month mortality in left-sided infective endocarditis . Heart. 2008; 94(7): 892–6.
    34 . Roxas C.J., Weekes A.J. Acute myocardial infarction caused by coronary embolism from infective endocarditis . Emerg. Med. 2011;
    40(5): 509­14. doi: 10.1016/j.jemermed.2007.12.041.
    35 . Tayama E., Chihara S., Eukunaga S., Akashi H., Aoyagi S., Mizogu- chi K . Embolic myocardial infarction and left ventricle rupture due to mitral valve endocarditis . Ann. Thorac. Cardiovasc. 2007; 13(3):
    206–8.
    36 . Demin A.A., Drobysheva V.P. Myocardial infarction in infective en- docarditis . Kardiologiya. 2004; (1): 4–9. (in Russian)
    37 . Bajaj S., Zaher M.F., Doss E., Hamdan A., Bikkina M., Shamoon F.
    Acute myocardial infarction caused by infective endocarditis. J. Am.
    Coll. Cardiol. 2014; 63(7): e13.
    38 . Bathina J.D., Yusuf S.W. Myocardial infarction due to endocar- ditis . Cardiol. Res. Pract. 2011; 2011. Article ID 950483. doi:
    10.4061/2011/950483.
    39 . Méndez M.L., Vilacosta I., Sarriá C., Fernández C., San Román J.A.,
    Sanmartín J.V. et al. Hepatosplenic and renal embolisms in infective endocarditis . Rev. Esp. Cardiol. 2004; 57(12): 1188–96.
    40 . Katz L.N., Elek S.R. Combined heparin and chemotherapy in sub- acute bacterial endocarditis . JAMA. 1944; 124(3): 149­52. doi:
    10.1001/jama.1944.02850030017004.
    41 . Thill C.J., Meyer O.O. Experiences with penicillin and dicoumarol in the treatment of subacute bacterial endocarditis . Am. J. Med. Sci.
    1947; 213(3): 300–7.
    42 . Sila С. Anticoagulation should not be used in most patients with stroke with infective endocarditis . Stroke. 2011; 42(6): 1797–8.
    43 . Asaithambi G., Adil M.M., Qureshi A.I. Thrombolysis for ischemic stroke associated with infective endocarditis: results from the nation- wide inpatient sample . Stroke. 2013; 44(10): 2917–9.
    44 . Anavekar N.S., Schultz J.C., De Sa D.D., Thomas J.M., Lahr
    B.D., Tleyjeh I.M. et al. Modifiers of symptomatic embolic risk in infective endocarditis . Mayo Clin. Proc. 2011; 86(11): 1068–71.
    45 . Rasmussen R.V., Snygg­Martin U., Olaison L., Buchholtz K., Lar­ sen C.T., Hassager C. et al. Major cerebral events in Staphylococcus aureus infective endocarditis: is anticoagulant therapy safe? Cardiol-
    ogy. 2009; 114(4): 284–8.
    46 . Ong E., Mechtouff L., Bernard E., Cho T.H., Diallo L.L., Nighog- hossian N. et al. Thrombolysis for stroke caused by infective endo- carditis: an illustrative case and review of the literature . J. Neurol.
    2013; 260(5): 1339–42.
    47 . Delahaye J.P., Poncet P.H., Malquarti V., Beaune J., Garé J.P.,
    Mann J.M. Cerebrovascular accidents in infective endocarditis: a role for anticoagulation. Eur. Heart J. 1990; 11(12): 1074–8.
    48 . Hibbert B., Kazmi M., Veinot J.P., O'Brien E.R., Glover C. Infective endocarditis presenting as ST-elevation myocardial infarction: an an- giographic diagnosis . Can. J. Cardiol. 2012; 28(4): 515.e15­7. doi:
    10.1016/j.cjca.2012.01.006.
    49 . Kamalakannan D., Desikan K., Beai G., Saravolatz L.D. Anticoagu- lation in infective endocarditis: a survey of infectious disease spe- cialists and cardiologists . Infec. Dis. Clin. Pract. 2005; 13(3): 122–6.
    50 . Baek M.J., Kim H.K., Yu C.W., Na C.Y. Mitral valve surgery with sur- gical embolectomy for mitral valve endocarditis complicated by septic coronary embolism . Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2008; 33(1): 116–8.
    51 . Tornos P., Almirante B., Mirabet S., Permanyer G., Pahissa A., Soler­
    Soler J. Infective endocarditis due to Staphylococcus aureus. Del- eterious effect of anticoagulant therapy . Arch. Intern. Med. 1999;
    159(5): 473–5.
    52 . Garcia­Cabrera E., Fernandez­Hidalgo N., Almirante B., Ivanova­
    Georgieva R., Noureddine M., Plata A. et al. Neurological compli- cations of infective endocarditis: risk factors, outcome, and impact of cardiac surgery: a multicenter observational study . Circulation .
    2013; 127(23): 2272–84.
    53 . Tornos P., Gonzalez­Alujas T., Thuny F., Habib G. Infective endo- carditis: the European viewpoint . Curr. Probl. Cardiol. 2011; 36(5):
    175­222. doi: Поступила Принята в печать 21.02.17
    Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(2)
    DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023­2149­2018­96­2­129­136
    Original investigations


    написать администратору сайта