ол. Острый лейкоз классификация, симптомы, диагностика и лечение

• Название: Острый лейкоз классификация, симптомы, диагностика и лечение
• Дата: 28.09.2021
• Размер: 99.73 Kb.
• Имя файла: ол.docx
• Тип: Документы; #238332
• страница: 5 из 5

Лечение гемобластозов

Лечение гемобластозов осуществляется длительно и поэтапно: сначала в специализированном отделении стационара, затем – в гематологическом кабинете поликлиники. Для различных видов гемобластозов разработаны стандартизованные программы лечения. К общим принципам относится помещение больного в асептические условия (изолированные палаты с повышенным уровнем защиты от проникновения инфекции), проведение терапии, направленной на индукцию и консолидацию ремиссии. Обычно в качестве первой линии терапии гемобластозов избирается высокодозная моно- или полихимиотерапия цитостатическими препаратами. При достижении положительной динамики по результатам миелограммы, дозировка химиопрепаратов снижается до поддерживающей. С целью коррекции картины крови осуществляется заместительная гемотрансфузионная терапия (переливание эритро-, тромбомассы). Профилактика инфекционных осложнений предполагает назначение антибактериальных и антимикотических препаратов. В дополнение к цитостатической терапии может быть показано проведение гормональной терапии, локального облучения лимфоузлов, селезенки, выполнение спленэктомии.

Лекарственная терапия гемобластозов может осложняться цитостатической болезнью, включающей агранулоцитоз, септицемию, некротическую энтеропатию; сывороточным гепатитом, дистрофическими изменениями печени, апластической анемией и др. Эффективным и перспективным методом лечения гемобластозов является трансплантация костного мозга, однако основная сложность данной процедуры заключается в подборе HLA-совместимого донора.

Прогноз и профилактика гемобластозов

Прогноз зависит от формы гемобластоза, своевременности, правильности и полноты проведенных лечебных курсов. Так, при лимфогранулематозе полную ремиссию удается достичь у более 90% больных, при остром лейкозе – у 60-70%, что позволяет продлить жизнь пациентов на годы. Многим больным гемобластозами удается преодолеть 5-летний порог выживаемости и даже добиться полного выздоровления. Между тем, анализ эпидемиологических данных за последние десятилетия позволяет прогнозировать увеличение числа случаев гемобластозов в ближайшее время.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Важное достижение медицины последних лет — разработка и клиниче­ское использование биологических препаратов, созданных на основе моно­клональных антител.

Первые моноклональные антитела использовали в основном с диа­гностической целью.

Именно с помощью моноклональных антител к поверхностным молекулам определяют субпопуляционный состав лимфо­цитов, проводят иммуногистохимические исследования для диагностики онкологических и аутоиммунных заболеваний при работе с материалами биопсии.

С помощью цитолитических моноклональных антител проводят сорти­ровку клеток для выделения нужной популяции (например, выделение стволовых кроветворных клеток для трансплантаций). Возможно создание моноклональных антител к антигенам вирусов, бактерий и других патоге­нов для лечения инфекционных заболеваний.

Области применения моноклональных антител:

• с диагностической целью: определение экспрессии различных моле­кул;

• блокада рецепторов;

• инактивация и лизис клеток (лечение онкологических и аутоиммун­ных заболеваний).

Сначала были созданы гетероиммунные антитела (мышиные античело­веческие, овечьи антимышиные и т.д.). Их используют в основном для диа­гностических целей и селекции клеток. При введении в организм человека они вызывают выработку антител.

Препараты для клинического использования были созданы для обеспе­чения высокоспецифичного, высокоаффинного сродства моноклональных антител с антигеном в сочетании с минимизацией побочных эффектов, в частности выработки пациентом антител к чужеродному белку. Чтобы уменьшить степень иммунологической несовместимости, применяют мето­ды генной инженерии, позволяющие конструировать химерные или гума­низированные антитела, сочетающие элементы структуры антител мыши и человека. Таким образом, были разработаны химерные моноклональные антитела. При создании химерных антител молекула антитела человека сохраняет все элементы тяжелых и легких цепей, за исключением вариа­бельных К-концевых отрезков, которые замещают соответствующими отрезками моноклонального антитела мыши. Таким образом, антитело человека становится носителем антигенсвязывающего фрагмента мыши­ного иммуноглобулина. Эти препараты на 75% состоят из белка человека и на 25% — из белка мыши. Такая структура обеспечивает высокое сродство к антигену и уменьшает (хотя и не исключает) возможность образования против них антител организмом хозяина, что может вызвать* серьезные побочные реакции, вплоть до развития анафилаксии. Пример химерного антитела — препарат ремикейд4 (инфликсимаб).

Следующим шагом стало создание гуманизированных моноклональных антител, на 80-95% состоящих из белка человека и только на 5-10% — из белка мыши. Мышиного происхождения в этих молекулах — только гипер- вариабельные участки, формирующие антигенсвязывающий центр.

Наконец, были созданы генно-инженерные, полностью гуманизирован­ные моноклональные антитела, молекулы которых полностью состоят из белка человека.

Побочные реакции при применении моноклональных антител

Большинство препаратов на основе моноклональных антител пациенты переносят хорошо. При использовании химерных возможна выработка антител к ним и развитие анафилактических реакций. Препараты, пода­вляющие функции и уменьшающие количество различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, могут вызвать снижение противоинфек- ционной резистентности и/или обострение хронических инфекций. Для предотвращения этих осложнений необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратами на основе моноклональ­ных антител, и своевременное назначение адекватной сопроводительной терапии. Те же меры предосторожности необходимо предпринимать для уменьшения риска и тяжести течения токсических реакций, описанных при применении моноклональных антител для лечения онкологических забо­леваний (например, препаратов, подавляющих ангиогенез). При лечении антителами против ФНО-а возможна активация скрытого туберкулеза.

Перспективное направление в создании новых препаратов на основе моноклональных антител — каталитические антитела абзимы. Это молеку­лы, обладающие свойствами антител (могут связываться с определенными эпитопами) и биологических катализаторов различных химических реак­ций (энзимов).

Области применения абзимов

• Диагностика аутоиммунных заболеваний (анти-ДНК аутоантитела с каталитической активностью).

• Лечение аутоиммунных заболеваний (создание ДНК-абзимов для использования в качестве фармакоконструкций при сайт-направленной абзимотерапии системных форм аутоиммунной патологии).

• Лечение инфекционных заболеваний (создание абзимов, направлен­ных на специфический катализ инфекционных агентов).

Алгоритм диагностики острых лейкозов

Современный алгоритм диагностики вариантов острых лейко­зов включает морфоцитохимический и иммуноло­гический подходы, при этом диагностическая ценность каждого метода для разных вариантов различна.

Так, морфоцитохимически можно типировать бласты в 90 % случаев ОНЛЛ (М1— М5), с помощью иммунофенотипирования в 10 % ОНЛЛ (МО, Мб, М7) и все ОЛЛ (табл.13.3). Каж­дый метод исследования имеет свои пределы возможностей.

Следует подчеркнуть, что морфологическая оценка состава пунктата является базовой при диагностике острых лейкозов. Без подсчета миелограммы нельзя интерпретировать данные цито­химического и иммунологического исследований.

К морфологическим критериям характеристи­ки бластов относятся: размер клеток (соотноше­ние макро-, мезо- и микрогенераций). форма ядер (округлая, складчатая, моноцитоидная), наличие зернистости и/или палочек Ауэра, ядерно-цито­плазматическое отношение (высокое, умеренное или низкое). Именно на основании морфологи­ческих признаков лейкемические миелобласты и монобласты разделяются на клетки с наличием или отсутствием признаков созревания.

Цитохимическими маркерами бластов гранулоцитарного ряда служат нероксидаза, липиды, выявляемые Суданом черным Б, и АЗЭ-хлорацетатэстераза. Содержание этих маркеров в миелобластах значительно варьирует, а иногда выяв­ляется только один из ннх, наиболее часто липи­ды.

Таблица 13.3. Определяющий метод диагностики вариантов острого лейкоза (ОЛ) Варна! п лейкоза Методы диагностики морфологи­ ческий цитохими­ ческий иммунологический МО — — + М1 - + - М2 + + - М3 + ч* - М4 + + - М5а + - М5Ь + + - Мб - - + М7 - - + Л 1,2,3 - - +

В случае сомнительного ответа необходимо обязательно проводить две цитохимические реак­ции, чтобы избежать возможной ошибки. Актив­ность АЗО-хлорацетатэстеразы существенно ниже, чем пероксидазы, поэтому определение этого фермента представляет меньшую диагностичес­кую ценность. Интересно отметить, что актив­ность пероксидазы в ми ел о бластах у детей до 15 лет и больных старше 60 лет ниже, чем у лиц среднего возраста.Исследование неспецифической эстеразы игра­ет главную роль в диагностике монобластов М5а и М5Ь, Этот фермент обнаруживается в боль­шинстве гемопоэтических клеток, однако его изоформа, подавляемая фторидом натрия, харак­терна только для клеток моноцитарно-макрофагальной линии. Прн определении неспецифичес­кой эстеразы используются с равным успехом различные субстраты: генафтилацетат, бутират, А5-хлорацетат и др. Диагностическая ценность их близка. Активность фермента в монобластах без созревания и с созреванием, как правило, одинаково высокая.

Особая морфоцитохимическая картина кост­ного мозга и крови характерна для больных вторичным ОНЛЛ. Бластные клетки отличаются меньшей выраженностью признаков дифференци­ровки, гибридным фенотипом. У большинства больных наблюдаются цитопения в крови и ко­стном мозге и выраженная дисплазия всех рост­ков миелопоэза. Установлено, что различные химиопрепараты обладают разной лейкемогенной способностью. Применение алкилирующих аген­тов, а также облучения вызывает М1 или М2 ОНЛЛ, с наличием в кариотипе аномалии хромо­сомы 5 или 7. При использовании цитостатиков ингибиторов топоизомеразы II преобладают М4 или М5 РАБ-варианты с нарушениями хромосо­мы 11.

Применение иммунофенотипирования для ди­агностики острых лейкозов с помощью панели МКА позволяет определить линейную направлен­ность и (и ли) этап дифференцировки бластов, начиная с уровня стволовых предшественников до зрелых форм. Оно производится с помощью проточных анализаторов или на мазках костно­го мозга пероксидазо-антипероксидазным (РАР) или фосфатазо-антифосфатазным (АРАР) мето­дом, В настоящее время отдельные исследовате­ли предлагают устанавливать тип бластов толь­ко на основании иммунологических критериев, не используя морфоцитохимические данные. Од­нако следует учесть, что определяющей специ­фичностью обладают только МКА к миелопероксидазе и лизоциму, а все остальные антигены не столь характерны.

Изучение кариотипа клеток при острых лейко­зах позволило выявить закономерные изменения, характерные для отдельных вариантов острых лейкозов. Была предложена клас­сификация М1С (Морфология, Иммунология, Цитогенетика), в которой данные цитогенетики использовались наряду с морфоцитохимическими и иммунофенотипическими для уточнения отдель­ных вариантов ОНЛЛ и определения прогноза заболевания. Обнаружение транслокации (15;17) способствует диагностике промиелоцитар- ного лейкоза в трудных случаях (МЗу), обнару­жение транслокации (9;22) и (4;11) установлению неблагоприятного прогноза при ОЛЛ, инверсии 16, транслокации (8;22) — благоприятного при ОНЛЛ

Дифференциальная диагностика острых лейкозов и других гемобластозов

Властная метаплазия костного мозга является ведущим признаком в установлении диагноза острого лейкоза. Однако следует подчеркнуть, что увеличение числа бластов в костном мозге наблюдается также при РАИБ и РАИБ-Т вариан­тах МДС, бластном кризе ХМЛ и гематосарко­ме в стадии бластой лейкемизации.

В большинстве слу­чаев это не представляет больших трудностей, однако все же имеются проблемы, которые пока не удалось разрешить окончательно.

Ведущим признаком для разделения ОНЛЛ и РАИБ и РАИБ-Т МДС является условный пока­затель — содержание бластов в миелограмме, При количестве бластных клеток 20 % и более констатируется острый лейкоз, менее 20 % — МДС. В тех случаях, когда красный ряд в кос­тном мозге превышает 50 %, проводят пересчет содержания бластных элементов в неэритроидной фракции костного мозга (гранулоциты + лимфо­циты + моноциты). Если число бластов превыша­ет 20 %, то диагностируют острый эритромиелоз, если ниже — то МДС.

Острые лейкозы приходится также дифферен­цировать от бластного криза ХМЛ в тех случа­ях, когда ХМЛ начинается непосредственно с бластной фазы. Бластные кризы ХМЛ могут быть миелоидными и лимфоидными, и дифферен­циальная диагностика проводится с соответству­ющим вариантом острого лейкоза. Картина кос­тного мозга при миелоидном бластном кризе ХМЛ отличается гораздо большей пестротой, чем при ОНЛЛ: в гранулоцитарном ростке могут присутствовать эозинофилы. базофилы, обнару­живаются патологические микроформы мегакари­оцитов. Клетки в бластной популяции более раз­нообразны по морфоиммунологическим призна­кам по сравнению с острым лейкозом: могут од­новременно выявляться миелобласты, эритробласты, мегакариобласты, а в части случаев и лим­фобласты. Обнаружение филадельфийской хромо­сомы помогает четко различить два эти гемобластоза, за исключением редких случаев РЬ+ М1 или М2 ОНЛЛ. Картина лимфоидного бластно­го криза более мономорфна и сходна с таковой ОЛЛ, к тому же РЬ-хромосома встречается при ОЛЛ взрослых довольно часто (в 25 %), поэтому в таких случаях дифференциальная диагностика достаточно сложна. Молекулярно-биологически­ми методами исследования установлено, что строение онкогена ВСК-АВЬ при ОЛЛ и ХМЛ неодинаково. В то время как при ОЛЛ ген ВСК- АВЬ экспрессирует патологический белок р 190, при ХМЛ продуцируется белок р210. Вероятно поэтому и функциональные особенности РН-позитивного клона кроветворных клеток при этих двух гемобластозах также неодинаковы. В ремис­сии ОЛЛ происходит нормализация кариотипа, а при ХМЛ РЬ-позитивные клетки сохраняются.

В со­ответствии с рекомендациями последней класси­фикации лимфом (К.ЕА1, 1994 г.), те гемобластозы, у которых бласты имеют фенотип ранних предшественников, обозначаются как ОЛЛ/НХЛ, а остальные как НХЛ из периферических клеток. Так, при экспрессии антигенов ранних В-предшественников (СЭ19, СВ20, СВ22), фермента Тс1Т и отсутствии мембранного 1§ устанавливается диаг­ноз В-ОЛЛ/НХЛ, а при наличии фенотипа Т- предшественников — Т-ОЛЛ/НХЛ.

Аналогичные трудности встречаются при дифференциальной диагностике ОНЛЛ и миело­идных сарком в стадии лейкемизации. При обо­их гемобластозах бласты характеризуются оди­наковыми морфоцитохимическими и иммунофенотипическими признаками. Диагноз гематосар­комы наиболее убедителен у тех больных, у которых не менее 6 мес до лейкемизации был констатирован нормальный состав костного мозга.

У больных с множественной миеломой могут выявляться плаз мок лето чный лейкоз и вторич­ный ОНЛЛ. Как правило, плазмоклеточный лей­коз обычно возникает как терминальная фаза миеломной болезни, хотя описаны случаи, когда он наблюдался как самостоятельное заболевание. Плазмобласты цитохимически и иммунофеноти­пически характеризуются как В-клетки с экспрес­сией иммуноглобулинов. В отличие от них при вторичных ОНЛЛ лейко­зах обнаруживаются миелоидные бласты различ­ных типов.