3.4.3 Сопроводительная терапия
Всем больным назначается аллопуринол (300 мг/м2) в первые часы диагностики острого лейкоза. Объем вводимой жидкости при ОПЛ (физиологический раствор, раствор глюкозы, СЗП, криопреципитат, водорастворимый витамин К, альбумин при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может составлять более 3 л, поэтому необходим очень жесткий контроль водного баланса и стимуляция диуреза. Также следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может провоцировать более высокий риск легочных осложнений, сердечно недостаточности, имитировать синдром дифференцировки опухолевых клеток.
С учетом необходимости введения больших объемов растворов и трансфузионных средств больным после коррекции коагуляционных нарушений (переливание 10-16 доз тромбоцитов, криопреципитата, СЗП).
Регламентированное для ОМЛ использование гидроксимочевины при гиперлейкоцитозах для больных ОПЛ противопоказано вследствие развития
26 фатальных геморрагических осложнений. При ОПЛ также не рекомендуется выполнять лейкаферезы - это усугубляет развитие ДВС-синдрома.
Важным для купирования осложнений на фоне начала химиотерапии при гиперлейкоцитозе, особенно на фоне большой волемической нагрузки и коагуляционных нарушений, является выполнение плазмаобменов.
Назначение антибактериальных, противогрибковых, противовирусных средств регламентируется при ОПЛ теми же правилами, которые используются в лечении острых миелоидных лейкозов. Применение колониестимулирующих факторов при
ОПЛ не показано.
В лечении коагулопатии больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
Рекомендуется лечение ATRA (третиноин**) начать немедленно при малейшем подозрении на ОПЛ. [1-16]
Рекомендуется выполнять трансфузии СЗП, криопреципитата и тромбоцитов для поддержания уровня фибриногена выше 1,5 г/л и тромбоцитов более
50*10^9/л.[1-16]
Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин**, транексамовую кислоту**, других антикоагулянтов или антифибринолитиков, так как их преимущество остается спорным.[1-16].
В лечении гиперлейкоцитоза больных ОПЛ Рабочая группа рекомендует:
Рекомендуется начать химиотерапию без промедления, без молекулярного подтверждения диагноза.[1-16]
Рекомендуется назначение глюкокортикостероидных гормонов
(дексаметазон**) с целью профилактики развития дифференцировочного синдрома у больных с увеличенным количеством лейкоцитов [1-16].
Не рекомендуется лейкаферез из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений. [1-16]
3.4.4 Лечение побочных эффектов ATRA. Профилактика и лечение синдрома
дифференцировки (ДС) опухолевых клеток.
Доза полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноин**) составляет 45 мг/м
2
в день внутрь, доза может разделяться на два приема, утром и вечером после еды
(желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней, но не более 60 дней).
На фоне терапией ATRA возможно развитие следующих побочных эффектов:
1. головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки
(ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм
2. тошнота, рвота (развитие панкреатита)
3. температура, которая может быть, как субфебрильной, так и подниматься до
40
о
С. При отмене ATRA температура нормализуется в среднем через 24 часа. В
27 некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки - инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1-2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома.
4. кожный зуд, сухость кожи и слизистых
5. боли в костях
6. отеки
7. специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне
8. появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе)
9. повышение уровня трансаминаз
Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения ретиноевой кислоты, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгезирующими средствами, можно вводить небольшие дозы дексаметазон**а (2-4 мг), но длительность его назначения должна быть короткой (максимально 7 дней), при сохранении головных болей можно уменьшить и дозу ATRA до 25 мг/м2.
При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы, или связи с введением ATRA) целесообразно выполнить: 1) КТ или МРТ исследование головы (с целью выявления кровоизлияния) 2) люмбальную пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с
целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса
(вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др)
Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания) кожный зуд – десенсибилизирующими средствами, при тяжелых проявлениях кожного зуда – небольшие дозы (10-15 мг преднизолона) глюкокортикоидных гормонов (очень редкая ситуация). Не следует использовать терфенадин и астемизол.
Повышение активности трансаминаз, изменения в анализах мочи (за исключением значительной протеинурии – более 1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют дексаметазоном**, если есть изолированная протеинурия – можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.
Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, развивающийся при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспергиллеза, особенно в условиях длительного применения по поводу высокой температуры широкого спектра антибактериальных средств и назначения дексаметазона** при подозрении на синдрома дифференцировки.
Высокая температура без очевидного очага инфекции при отсутствии других побочных явлений должна жестко контролироваться (выполняется тщательный поиск инфекционного очага – катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т.д.) и может быть первым признаком развития дифференцировочного синдрома.
28
Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у больных развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.
В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием,
при малейших признаках дифференцировочного синдрома (1. фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2. дыхательная недостаточность +\- кровохарканье, 3. прибавка в весе (отеки +5 кг) 4. рентгенологическая картина с инфильтратами,
похожая на легочный дистресс-синдром, 5. плевральный или перикардиальный выпот,
6. гипотензия, 7. острая почечная недостаточность) -
немедленно назначается дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения дексаметазона - оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых). Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекций или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона оправдано. Частота назначения дексаметазона во всех исследованиях никогда не совпадает частотой развития ДС.
Развитие синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема ATRA, так и после завершения введения цитостатических препаратов на фоне продолжающегося приема ATRA, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, менее 2 *109/л). Частота диагностики
ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50%,
на программе AIDA составляя 25%. Выделяют ДС: средней тяжести = 2/3 симптома (в среднем у 50% больных), и тяжелый = 4 и более симптомов (в среднем у 50% больных). Также отмечают ранний
ДС (до 7 дней, у 54% больных) и поздний (8-14 дни =5%, 15-30=36%, 31-46 дни=5%), которые отличаются по проценту летальности: 36% и 9%, соответственно.
При тяжелом ДС (ИВЛ, ОПН) ATRA должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).
Временное прекращение терапии ATRA показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (т.е. если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс синдром). Во всех других случаях терапия ATRA должна быть продолжена.
Если на фоне назначения дексаметазона и продолженного приема ATRA регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение дексаметазона, то
ATRA следует отменить. Если после этого ответ на введение дексаметазона получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить ATRA.
29
Совершенно очевидно, что введение дексаметазона даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, при этом, прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикостероидов снижает летальности, связанные с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее, в неконтролируемых исследованиях, было показано, что процент фатальных исходов при развитии синдрома дифференцировки на фоне профилактического введения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов с лейкоцитами более 5*10 9
/л снижается.
Вероятность развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток выше у больных с инициальным лейкоцитозом (более 5*10 9
/л) и нарушением функции почек
(креатинин более 123 мкмоль/л). Поэтому раннее начало химиотерапии в сочетании с
ATRA и профилактическое введение стероидов является стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов более 10*109/л, химиотерапия обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA: именно это позволяет взять под контроль коагулопатию при одновременном снижении риска развития синдрома дифференцировки, частота которого особенно высока у этих пациентов.
В лечении
дифференцировочного синдрома: Рекомендуется начать введение дексаметазона** в дозе 10 мг/м
2
или 20 мг
(два раза в сутки внутривенно) немедленно при самых ранних клинических подозрениях на синдром дифференцировки. После купирования синдрома глюкокортикостероидные гормоны отменяются.[1-16].
Рекомендуется ременное прекращение специфической терапии (ATRA) только в случаях тяжело протекающего ДС.[1-16].
3.4.5. Оценка эффективности индукционной терапии Результаты морфологического, цитогенетического и молекулярного исследования в конце индукционной терапии должны интерпретироваться с большой осторожностью.
Как уже отмечалось,
морфологические особенности, обнаруживающиеся в процессе дифференцировки бластных клеток на фоне таргетной терапии, встречаются даже после нескольких недель от начала лечения (до 40-50 дней), и могут привести к ошибочному установлению первичной резистентности. Кроме того, задержка дифференцировки бластных клеток может привести к обнаружению клеток с t(15, 17) методами стандартной цитогенетики или FISH, особенно, когда эти тесты выполняются в ранние периоды после завершения индукционного курса. Эти морфологические и цитогенетические исследования не должны приводить к модификации лечения. А лечение с ATRA должно быть продолжено, чтобы обеспечить достаточное время для терминальной дифференцировки бластных элементов. Как обсуждалось выше, ПР достигается практически во всех случаях ОПЛ с доказанным химерным геном PML-RARа.
Молекулярное исследование после первого курса индукционной терапии не имеет большого клинического значения, так как положительный результат ПЦР на этой стадии могут отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность. Таким образом, врачи должны воздерживаться от терапевтических решений на основе результатов в эти контрольные сроки. В противоположность к
30 этому, результаты ПЦР анализа, проведенного после завершения консолидации, позволяют определять риск рецидива у конкретного пациента.
В
индукционной терапии ОПЛ
: Рекомендуется всем больным с доказанным ОПЛ и удовлетворяющим критериям включения проводить лечение в рамках клинических исследований
[1-16]
Рекомендуется включать ATRA (третиноин**) и антрациклиновые препараты
(идарубицин**, даунорубицин**) в высоких дозах в программу индукционной терапии. Применение цитарабина** не обязательно у больных из группы низкого риска.
[1-16]._Рекомендуется'>[1-16]. Рекомендуется продолжить лечение ATRA (третиноин**) до констатации полной гематологической ремиссии, которая достигается практически у всех пациентов после применения ATRA и антрациклинсодержащих курсов.[1-16]
Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапия в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация
FLT3, экспрессия CD56, и BCR3
PML-RARA).
[1-16]. Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в костном мозге даже на 50 и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка), и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки.[1-16]
3.5. Консолидирующая терапия Необходимость консолидации и длительной поддерживающей терапии при ОПЛ была доказана еще доретиноидную эру. С момента внедрения ATRA было показано, что молекулярная ремиссия ОПЛ достигается примерно у 95% пациентов после трех последовательных курсов химиотерапии с антрациклинами (один индукционный и два консолидирующих). Этот факт и стал основой для принятия этого подхода как стандарта консолидирующей терапии (8). Однако, некоторые вопросы, связанные с этой фазой терапии, остаются спорными.
3.5.1. Роль полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина**) в консолидации Применение ATRA в стандартной дозе (45 мг/м2 в день) в течение 15 дней в сочетании с химиотерапией в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива. И хотя эти результаты были
получены не в рандомизированном исследовании, результаты представляются значимыми (GIMEMA и PETHEMA).
Российская группа по лечению острых лейкозов рекомендует применение ATRA на всех этапах терапии ОПЛ.
3.5.2. Роль цитарабина** в консолидации Со времени первого успешного опыта использования даунорубицина в качестве монотерапии до настоящего времени, роль цитарабина при ОПЛ остается спорной. Ни
31 одно из исследований, проведенных до появления ATRA, в том числе рандомизированных, не показало преимуществ от добавления цитарабина к антрациклинам по сравнению с использованием высоких доз антрациклинов. С включением в большинство классических протоколов ATRA, споры о роли цитарабина осталась нерешенными.
Следует отметить, что совместный анализ PETHEMA и Европейской группы ОПЛ продемонстрировал одинаково низкую частоту развития рецидивов у больных моложе
65 лет с лейкоцитами менее 10*109 /л в дебюте заболевания независимо от того, какую терапию им проводили: монотерапию антрациклинами или антрациклины в сочетании с цитарабином. Тем не менее, были получены результаты в пользу включения цитарабина у пациентов высокого риска с инициальным лейкоцитозом более 10*109/л, поскольку частота развития рецидивов на монотерапии антрациклинами была выше. Тем не менее, показатели общей выживаемости были одинаковыми. Более того, результаты английского исследования MRC15, показали отсутствие преимуществ от включения цитарабина, независимо от инициального лейкоцитоза. Таким образом, четкого ответа о необходимости применения цитарабина не получено.
Российская исследовательская группа предлагает применять цитарабин** у больных из группы высокого риска в период консолидации в качестве одного из трех курсов консолидации (цитарабин** 200 мг/м2 в день в виде постоянной в/в инфузии в течение 7 дней в сочетании с митоксантроном** 10 мг/м2 в 1-3 дни) в рамках протокола AIDA.
3.5.3. Роль ATO в консолидации
Как уже отмечалось, АТО является одним из самых эффективных препаратов в лечение ОПЛ. После одного индукционного курса необходимо его применять и в период консолидации. Доказательных исследований, указывающих на оптимальную продолжительность курсов консолидации, их число, необходимость сочетания с
ATRA, пока не проведено. В настоящее время есть лишь одно рандомизированное проспективное исследование, которое доказало высокую эффективность АТО при низкой токсичности в лечении больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В этом исследовании были предусмотрены четыре 4-х недельных курса консолидации АТО и 8 2-хнедельных курсов ATRA.
К сожалению, триоксид мышьяка не зарегистрирован на территории РФ, поэтому лечение этим препаратом может быть выполнено лишь в индивидуальном порядке после получения разрешения МЗ РФ.
В терапии консолидации ремиссии ОПЛ:
Рекомендуется два или три курса химиотерапии с антрациклинами
(идарубицин**, даунорубицин**) и антрацендионом (митоксантрон**) в консолидирующей терапии.[1-16].
Рекомендуется добавление ATRA к химиотерапии в период консолидации, что улучшает долгосрочные результаты.[1-16].
32
Рекомендуется у пациентов из высокой группы риска с числом лейкоцитов более 10x 10 9
/л консолидация с включением, по крайней мере, 1 курса химиотерапии со стандартными или средними дозами цитарабина**.
Скачать 0.84 Mb.