Острого промиелоцитарного лейкоза взрослых
 Скачать 0.84 Mb.
|
|
рекомендует: Рекомендуется проводить мониторинг МОБ каждые 3 месяца должен проводиться всем пациентам в течение 3 лет после завершения консолидации.[1-6, 8]. Рекомендуется использовать костный мозг в качестве материала для определения МРБ, поскольку исследование МРБ в костном мозге более достоверно (выше чувствительность), чем в периферической крови.[1-6, 8]. Рекомендуется для пациентов с ПЦР-позитивным результатом, полученным после консолидации, исследование костного мозга повторить спустя 2 недели (желательно, как в местной лаборатории, так и в референс-лаборатории для получения независимого результата).[1-6, 8]. 4.2. Поддерживающая терапия. Несмотря на то что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии. Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы 41 риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни, и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA. Поддерживающая терапия 6-меркаптопурином** в дозе 50 мг/м 2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом** в дозе 15 мг/м 2 один раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. ATRA в течение двух недель (1-15 дни) принимается один раз в три месяца. Рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии бисептолом на постоянной поддерживающей терапии 6-МП в сочетании с метотрексатом При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови для своевременной модификации доз цитостатических препаратов. Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выполняют молекулярный мониторинг. Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы. При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР, или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения терапия изменяется. Также всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необходимо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Типирование неродственных доноров и вопрос о реализации неродственной ТКМ должен обсуждаться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве. В терапии ОПЛ после консолидации Рабочая группа рекомендует: Рекомендуется проводить поддерживающее лечение метотрексатом** и меркаптопурином** у всех больных после завершения индукционной и консолидирующей терапии.[1-6, 8]. 5. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Информация по применению АТО в РФ. Препарат триоксида мышьяка пока не зарегистрирован в России, тем не менее, он может использоваться в лечении больных ОПЛ на основании консилиума врачей и на основании приказа министра здравоохранения России №494 от 9 августа 2005 г. "Об обеспечении больных лекарственными средствами для индивидуального применения по жизненным показаниям", ст. 47 и ст. 48Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 №771 "Правила ввоза лекарственных средств 42 для медицинского применения на территорию Российской Федерации". Таким образом, в каждом индивидуальном случае на основании консилиума врачей можно получить разрешение Минздрава России на ввоз и использование у больного ОПЛ незарегистрированного препарата триоксида мышьяка. 43 Список литературы 1. Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 155-245. 2. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитарный лейкоз. Москва, Литерра , 2010, стр. 1–200. 3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) GUIDELINES FOR AML TREATMENT Version 2.2016. AML 1 – 6, MS 13 – 26. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf 4. Sanz MA 1 , Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, Naoe T, Lengfelder E, Büchner T, Döhner H, Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009 Feb 26;113(9):1875-91 5. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Кохно А.В., Махиня С.А., Галстян Г.М., Константинова Т.С., Мазурок Л.А., Горячок И.Г., Коробкин А.В., Любченко М.А., Латышкевич О.А., Зверева А.В., Курцер М.А., Савченко В.Г. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза на фоне беременности. Тер.архив 2013 № 10, стр 56-63 6. Martin S. Tallman and Jessica K. Altman How I treat acute promyelocytic leukemia Blood 2009, 114: 5126-5135 7. Platzbecker U, Avvisati G, Lo-Coco F et al. Improved Outcomes With Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Compared With Retinoic Acid and Chemotherapy in Non-High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia: Final Results of the Randomized Italian-German APL0406 Trial. J Clin Oncol. 2016 Jul 11. pii: JCO671982. [Epub ahead of print]. pp 1–8. 8. Lo-Coco F, Cicconi L, Breccia M. Current standard treatment of adult acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2016 Mar;172(6):841-54. 9. Finsinger P, Breccia M, Minotti C et al. Acute promyelocytic leukemia in patients aged >70 years: the cure beyond the age. Ann Hematol. 2015 Feb;94(2):195-200 10. Breccia M, Cicconi L, Lo-Coco F. ATRA + ATO: has a new standard of care been established in low-risk acute promyelocytic leukaemia? Curr Opin Hematol. 2014 Mar;21(2):95-101 11. Mantha S, Goldman DA, Devlin SM et al. Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era. Blood. 2017 Jan 12. [Epub ahead of print] pp 1–22. 12. Mantha S, Tallman MS, Soff GA. What"s new in the pathogenesis of the coagulopathy in acute promyelocytic leukemia? Curr Opin Hematol. 2016 Mar;23(2):121-6 13. Kwaan HC, Cull EH. The coagulopathy in acute promyelocytic leukaemia--what have we learned in the past twenty years. Best Pract Res Clin Haematol. 2014 Mar;27(1):11-8 14. Leblebjian H, DeAngelo DJ, Skirvin JA et al. Predictive factors for all-trans retinoic acid-related differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia.Leuk Res. 2013 Jul;37(7):747-51. 15. Rogers JE, Yang D. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. J Oncol Pharm Pract. 2012 Mar;18(1):109-14 16. Vikram Mathews, Anu Korula, Uday Kulkarni et al. Management of Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia Post ATO Upfront Therapy: Open-Labeled Phase II Study Evaluating Role of Proteasome Inhibition. Blood 2016 128:446; 44 Приложение А1. Состав рабочей группы Савченко В. Г., д.м.н., профессор, академик РАН, ген. директор ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, главный гематолог России, председатель наблюдательного совета Национального гематологического общества, член Американского гематологического общества. Паровичникова Е.Н., д.м.н., руководитель научно-клинического отдела химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества, член экспертного совета Европейской рабочей группы по лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых. Соколов А.Н., к.м.н. старший научный сотрудник научно-клинического отдела химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества. Афанасьев Б.В., д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор Клиники «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ, зав. кафедрой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России», факультет последипломного образования, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, член Национального гематологического общества, член EBMT, член Общественного Совета при МЗ РФ Бондаренко С.Н., к.м.н., зам. директора НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет, Санкт-Петербург, член Национального гематологического общества. Троицкая В.В., к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества. Кузьмина Л.А., к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением трансплантации костного мозга ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества. Клясова Г.А., д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества. Грицаев С.В., д.м.н., главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург, член Национального гематологического общества. Семочкин С.В., д.м.н., руководитель Университетской клиники гематологии, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ 45 им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москва, член Национального гематологического общества. Лапин В.А., к.м.н., главный гематолог Ярославской области, член Национального гематологического общества. Константинова Т.С., к.м.н., заведующий Областным гематологическим центром Свердловской областной клинической больницы №1, Екатеринбург, главный гематолог Уральского федерального округа, член Национального гематологического общества. Самойлова О.С., к.м.н., заведующая отделение гематологии ГБУЗ Нижегородской области Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко, Нижний Новгород, член Национального гематологического общества. Капорская Т.С., к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск, член Национального гематологического общества. Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов. 46 Приложение А2. Связанные документы Приказ министра здравоохранения России №494 от 9 августа 2005 г. "Об обеспечении больных лекарственными средствами для индивидуального применения по жизненным показаниям", Ст. 47 и ст. 48 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" Постановление Правительства Российской Федерации от 29.09.2010 №771 "Правила ввоза лекарственных средств для медицинского применения на территорию Российской Федерации". 47 Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Б1. Алгоритм ведения больных с ОПЛ на программе AIDA Диагноз ОПЛ Лейкоциты крови > 10,0х10 9 /l? Индукция по программе AIDA, включая диагностику и профилактику/лечение нейролейкемии Индукция по программе AIDA Группа высокого риска? Консолидация по программе AIDA Консолидация Консолидация по программе mAIDA Поддерживающая терапия с мониторингом МРБ Достижение молекулярной ремиссии? Химиотерапия рефрактерного/рецидива ОПЛ Достижение гематологической ремиссии? Да Нет Да Нет Да Нет Нет Да 48 Б2. Схема химиотерапии по программе AIDA (mAIDA) Индукция: o ATRA 45 мг/м 2 , ежедневно, после еды (можно в 2 приема) в течение минимум 30 дней o Идарубицин 12 мг/м 2 1 раз в день, во 2,4.6,8 дни от начала приема ATRA, короткая инфузия. Консолидация (1 курс) o Идарубицин 5 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-4 дни Консолидация (2 курс) (AIDA, группа низкого/промежуточного риска) o Митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-5 дни o ATRA 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 день Консолидация (2 курс) (mAIDA, группа высокого риска) o Митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1-5 дни o Цитарабин 200 мг/м 2 /день 24 часовая инфузия 1-7 дни o ATRA 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 день Консолидация (3 курс) o Идарубицин 12 мг/м 2 1 раз в день короткая инфузия, 1 день o ATRA 45 мг/м 2 ежедневно, ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 день Поддерживающая терапия 49 o 6-меркаптопурин 50 мг/м 2 1 раз в день, постоянно в течение 2 лет от момента завершения консолидации o Метотрексат 15 мг/м 2 1 раз в неделю в/в в течение 2 лет от момента завершения консолидации o ATRA 45 мг/м 2 ежедневно, после еды (можно в 2 приема), 1-15 дни каждого третьего месяца в течение 2 лет от момента завершения консолидации 50 Б3. Графический дизайн ведения пациента ОПЛ по программе AIDA/mAIDA Модифицировано из Sanz M. 2010 51 Б4. Графический дизайн ведения пациента ОПЛ из группы низкого риска по программе ATO+ATRA 52 Приложение В. Информация для пациентов Изменения в двух хромосомах приводят к заболеванию, которое называется острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Почти во всех случаях ОПЛ происходит транслокация, то есть перемещение части одной хромосомы на другую. Это хромосомы 15 и 17. В этом случае образуется поломка в хромосоме 15, которая образуется разрыв в области расположенного на ней гена PML (ген промиелоцитарной лейкемии) и поломка в хромосоме 17, в результате которой образуется разрыв в области гена RARA (альфа ген рецептора ретиноевой кислоты). В результате перемещения частей хромосом образуется слияние этих генов и формируется так называемый сливной ген PML/RARA. Этот аномальный ген кодирует образование протеина, который останавливает созревание предшественников зрелых миелоидных клеток крови и костного мозга на промежуточной стадии промиелоцита. Эта транслокация имеет обозначение t(15;17). Идентификация характерной транслокации как пускового механизма ОПЛ, и развитие так называемой целенаправленной (таргетной) терапии, привело к тому, что практически у всех пациентов, которым начальное лечение может быть реализовано в полном объеме, возможно достижение так называемой полной ремиссии – т.е. исчезновения всех симптомов лейкемии и восстановление нормального кроветворения. В результате целенаправленной терапии лейкемические бластные клетки могут созреть и в дальнейшем истощить свой потенциал неконтролируемого роста и погибнуть. Тем не менее, на этой стадии все еще существует остаточная популяция лейкемических клеток, поэтому, если остановить лечение на этом этапе, заболевание рано или поздно обязательно рецидивирует, что сделает излечение почти невозможным. Следующие важные компоненты лечения ОПЛ должны быть также обязательно реализованы: консолидирующее и поддерживающее лечение. Последовательное выполнения всех компонентов лечения привело к тому, что сегодня 9 из 10 пациентов имеют реальную возможность достичь вероятности прожить без признаков болезни более 5 – 7 лет. Достижения в развитии биологических технологий привело к тому, что теперь целью детекции остаточной популяции лейкемических клеток является распознавание одной патологической клетки приблизительно на 10 – 100 тысяч нормальных – это стало возможным с помощью технологии PCR. В настоящее время так называемая молекулярная ремиссия ОПЛ является целью лечения больных ОПЛ. Наряду с достижением молекулярной ремиссии (или молекулярного т.н. "ответа") важным компонентом наблюдения за больным является также регулярное исследование костного мозга 53 методом PСR в последующие этапы – молекулярный мониторинг минимальной резидуальной (остаточной) болезни. Современное лечение больного с впервые выявленным диагнозом ОПЛ обязательно содержит таргетный компонент – полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), препарат третиноин. Это препарат является компонентом программы химиотерапии, содержащей антрациклиновые антибиотики идарубицин или даунорубицин, антрацендионовый препарат митоксантрон, и, в ряде случаев, - цитарабин, который используется в основном у больных из группы т.н. высокого риска. Еще одним таргетным препаратом для лечения ОПЛ является препарат триоксида мышьяка. Этот препарат показал эффективность как в лечении больных с рецидивами ОПЛ, так и в лечении впервые диагностированного ОПЛ в сочетании с ATRA (третиноином). Неотъемлемым компонентом лечения больных с впервые диагностированным ОПЛ является также сопроводительная трансфузионная терапия компонентами донорской крови, прежде всего свежезамороженой плазмы и концентратом тромбоцитов. Эти компоненты необходимы прежде всего в лечении так называемой коагулопатии ОПЛ – состояния, при котором происходят нарушения свертываемости крови, в которых имеется повышенный риск кровоизлияний в сочетании с возможностью также и тромботических осложнений. Имеется ряд осложнений, который связан с проводимым лечением. К осложнениям, связанным с лечением антрациклиновыми антибиотиками, относятся тошнота и рвота, алопеция (временная потеря волос) и инфекции. Имеется также и повреждающий эффект антрациклиновых и антрацендионового препаратов на сердце. Этот эффект чаще всего зависит от суммарной дозы антрациклиновых препаратов. Самым частым побочным эффектом ATRA (третиноина) являются головная боль, задержка жидкости. У ряда больных наблюдается так называемый синдром дифференциации лейкемических клеток, который характеризуют прежде всего дыхательные расстройства. В лечении дифференцировочного синдрома используются короткие курсы глюкокортикостероидных гормонов, чаще всего – дексаметазона. В заключение следует сказать, что хотя ОПЛ часто рассматривается в рамках так называемых миелоидных лейкозов, он лечится на несколько иных принципах, чем другие миелоидные лейкозы. Трансплантация костного мозга (ТКМ) редко рассматривается как компонент лечения больных с впервые выявленным ОПЛ. В то же время ТКМ может быть важным компонентом лечения рецидивов ОПЛ. |