[1-16].
Рекомендуется молекулярную ремиссию (по костному мозгу) оценивать методом RT-PCR после завершения консолидации с чувствительностью по крайней мере 1 на 104.[1-16].
Рекомендуется пациентов с подтвержденной молекулярной персистенцией опухоли рассматривать как кандидатов для ТКМ. [1-16].
Рекомендуется для пациентов с молекулярной персистенцией заболевания, не являющихся кандидатами для ТКМ, рассмотреть вопрос об использовании триоксида мышьяка.[1-16].
3.5.4. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ОПЛ в первой полной ремиссии не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией МОБ после завершения консолидации трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать лишь в том случае, если есть подходящий HLA- идентичный донор. Из-за того, что у этих больных могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия
(например, ATO) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией.
В настоящее время почти весь опыт в ТГСК был основан на использовании миелоаблативного режима кондиционирования. Данных о применении режима пониженной интенсивности при этом заболевании нет.
У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ПР может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения аутологичной ТКСК как консолидирующей терапии. При этом, необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом
ПЦР химерный транскрипт не определялся. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, как показал ряд исследований, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов ATO.
3.6. Поддерживающая терапия.
Несмотря на то что эффективность поддерживающей терапии была доказана в 2-х рандомизированных исследованиях, продолжаются дискуссии о необходимости ее применения у больных в молекулярной ремиссии.
Российская исследовательская группа рекомендует использовать длительную двухлетнюю поддерживающую терапию у всех больных ОПЛ независимо от группы риска при обязательном молекулярном мониторинге минимальной резидуальной болезни, и оптимальным считает поддерживающее лечение по программе AIDA.
33
Поддерживающая терапия 6-меркаптопурином** в дозе 50 мг/м
2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и метотрексатом** в дозе 15 мг/м
2
один раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. ATRA в течение двух недель (1-15 дни) принимается один раз в три месяца.
При проведении поддерживающего лечения обязателен тщательный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови для своевременной модификации доз цитостатических препаратов.
Контрольные пункции костного мозга в период поддерживающего лечения осуществляют один раз в три месяца. В эти же периоды выполняют молекулярный мониторинг.
Химиотерапия прекращается через два года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.
При констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР, или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения терапия изменяется.
Также всем больным при подтверждении молекулярного рецидива необходимо выполнить типирование родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Типирование неродственных доноров и вопрос о реализации неродственной ТКМ должен обсуждаться при резистентном к новому терапевтическому воздействию молекулярном рецидиве.
В терапии ОПЛ после консолидации:
Рекомендуется проводить поддерживающее лечение метотрексатом** и меркаптопурином** у всех больных после завершения индукционной и консолидирующей терапии при условии, если индукция и консолидация выполнялись без применения АТО [1-16]
3.7. Профилактика вовлечения центральной нервной системы
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере, около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом.
Поскольку большинство ЦНС рецидивов возникают у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения
ЦНС у пациентов высокой группы риска. Для таких больных целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных с люмбальной пункцией. Российская исследовательская группа также придерживается мнения о
34 необходимости выполнения профилактики нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** у больных с инициальным лейкоцитозом более 10*
9
/л.
Для
профилактики нейролейкемии у больных ОПЛ Рабочая группа
рекомендует: Рекомендуется профилактика нейролейкемии интратекальным введением метотрексата**, цитарабина** и дексаметазона** лишь у пациентов с гиперлейкоцитозом (более 10*10^9/л).[1-16]
Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у больных из группы низкого риска, то есть, если исходное число лейкоцитов не превышало
10*10 9
/л.[1-16]
Комментарии: при инициальном лейкоцитозе более 10*109/л (группа высокого риска) выполняется 5 люмбальных пункций (с введением трех препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца. 3.8. Особые случаи ОПЛ 3.8.1. Пациенты старшей возрастной группы В отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых больных ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако, у пожилых пациентов значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокие частоты развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA испанской группы, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклиновых антибиотиков.
В лечении пациентов ОПЛ старшей возрастной группы Рабочая группа
рекомендует: Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных больных ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов.[1-16]
3.8.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией Было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ направленных на сведение к минимуму применения химиопрепаратов. Большинство из них основаны на применении ATRA, ATO с минимальной или без химиотерапии.
Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная химиотерапия противопоказана
(Например, у больных с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии ATRA с антрациклиновыми агентами, целью лечения у таких пациентов
должно быть достижение молекулярной ремиссии, с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.
В лечении пациентов ОПЛ с тяжелой сопутствующей патологией Рабочая группа
рекомендует: 35
Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения с помощью сочетания ATRA (третиноин**) и ATO
(триоксид мышьяка) (без использования цитостатических препаратов).
[1-16]. 3.8.3. Лечение ОПЛ при беременности Вероятность диагностики ОПЛ во время беременности событие довольно редкое, тем не менее, вполне реальное. В этой ситуации вопрос решается схожим с лечением всех острых лейкозов образом. При диагностике ОПЛ в первом триместре рекомендуется прерывание беременности. Эта процедура должна выполняться в условиях полной трансфузионной обеспеченности тромбоцитными концентратами, свежезамороженной плазмой. После аборта немедленно начинается терапия ATRA.
Если на момент планируемой процедуры у больной отмечается генерализованный
ДВС синдром, то прерывание беременности целесособразно отложить до купирования геморрагических осложнений, которые могут быть нивелированы как симптоматически, так и - в случаях быстрого развития лейкоза – с помощью полнодозной адекватной химиотерапии. В последнем случае беременность может быть прервана после достижения полной ремиссии – через 30-45 дней. Выполнение программной терапии ОПЛ при беременности сталкивается с вопросом о доказанных тератогенных эффектах ATRA, которые обусловлены ее антиангиогенными свойствами. Поэтому использование ретиноевой кислоты в первом триместре, когда происходит закладка всех органов плода, потенциально опасно. Применение ее в сочетании и химиотерапией во втором и третьем триместре, после формирования плаценты не только оправдано, но и необходимо. Курсы химиотерапии могут быть стандартными (7+3 с дозой даунорубицина** 60 мг/м2 на введение), либо быть основаны на протоколе AIDA (монотерапия идарубицином**). Международные эксперты предостерегают, что идарубицин способен проникать через плацентарный барьер в большей степени, чем даунорубицин**.
Российской исследовательской группой накоплен опыт по лечению 10 беременных с доказанным ОПЛ. Применение монотерапии идарубицином** в сочетании с ATRA оказалось высокоэффективным, менее токсичным в сравнении с 7+3, аномалий плода не выявлено. В литературе также существуют отдельные описания случаев по лечению ОПЛ у беременных. Во всех сообщениях лечение прошло успешно, не было зарегистрировано врожденных аномалий плода, все дети родились здоровыми. Тем не менее, в ряде сообщается о преходящих нарушениях ритма у плода. В связи с этим на фоне приема ATRA и введения антрациклиновых антибиотиков рекомендуется тщательный мониторинг сердечной деятельности у плода.
После родоразрешения рекомендуется начинать
последующий курс химиотерапии не ранее, чем через 2 недели. Кормление грудью запрещено. Курс консолидации после родов должен быть выбран менее интенсивным (в частности из протокола AIDA курс однократного введения идарубицина или 4-дневное введение малых доз идарубицина), поскольку вероятность развития фатальных инфекционных осложнений у больных после родов очень высокая. Целесообразно начать прием
ATRA и в конце двухнедельного цикла - выполнить введение цитостатических препаратов.
В лечении ОПЛ, протекающего на фоне беременности, Рабочая группа
рекомендует: 36
Рекомендуется прерывание беременности в первом триместре. Ретиноиды обладают высоким тератогенным действием и запрещены для использования В первом триместре.[1-16]
Не рекомендуется ретиноиды, обладающие высоким тератогенным действием, для использования в первом триместре беременности.
[1-16]. Не рекомендуется применять производные мышьяка, как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности.[1-16]
Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в первом триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать даунорубицин** в качестве монотерапии или в сочетании с цитарабином**.
[1-16]. Рекомендуется родоразрешение выполнять в период между курсами
(оптимально на 33-34 неделе).[1-16]
Комментарии: несмотря на безопасность химиотерапии во 2-м и 3-м триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов. Рекомендуется выполнять еженедельный мониториг состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной химиотерапии ОПЛ.
[1-16]. Рекомендуется применение глюкокортикостероидных гормонов
(дексаметазон**) с целью снижения риска развития легочного дистресс- синдрома у новорожденного для беременных на сроке 36 недель гестации перед родоразрешением.[1-16]
Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения.[1-16]
Не рекомендуется женщинам с ОПЛ заводить детей в период лечения ATRA во время консолидирующей или поддерживающей терапии.
[1-16]. 3.8.4. Лечение рецидива ОПЛ По данным разных исследований применение монотерапии ATO в лечении рецидива
ОПЛ позволяет достичь второй молекулярной ремиссии в 70 – 90% случаев. В то же время, использование трансплантационных подходов у пациентов, которым достигнута 2-я ремиссия ОПЛ, показывает их преимущество перед только использованием ATO-содержащих программ. Так, например, исследование европейской группы LeukemiaNet показало 3-летнюю ОВ 80% после применения аутоТКМ во второй молекулярной ремиссии по сравнению с 59% у больных без ТКМ.
Хотя АллоТКМ характеризуется, по данным некоторых исследований, меньшей вероятностью развития повторных рецидивов после ТКМ по сравнению с АутоТКМ, летальность, связанная с лечением, делает этот подход у больных во второй ремиссии
ОПЛ менее предпочтительным по сравнению с АутоТКМ.
Ожидать высокую эффективность Ауто ТКМ, в то же время, следует только у больных с достигнутой 2-й молекулярной ремиссией. В небольшом одноцентровом исследовании показана
37 высокая эффективность сочетания бортезомиба** и АТО у больных с рефрактерностью к монотерапии АТО в рецидиве ОПЛ.
В лечении рецидива ОПЛ Рабочая группа
рекомендует: Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом
(определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа, со стабильным нарастанием уровня PML-RARA транскрипта) начать терапию незамедлительно с целью предотвращения развернутого рецидива.[1-16]
Рекомендуется у пациентов с рецидивом ОПЛ использовать схемы на основе
ATO.
[1-16]. Комментарии: хотя ATRA в сочетании с химиотерапией может быть использована в качестве терапии спасения, схемы на основе ATO в настоящее время считаются первой линией лечения рецидива ОПЛ. Рекомендуется пациентам, у которых получена вторая полная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения ТКМ.[1-16]
Рекомендуется пациентам, у которых не достигнута вторая молекулярная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения трансплантация аллогенного костного мозга.
[1-16]. Рекомендуется пациентам во второй молекулярной ремиссии выполнение трансплантация аутологичного костного мозга, при этом в заготовленном аутотрансплантате должен отсутствовать молекулярный маркер.
[1-16]. Рекомендуется для пациентов, которым не может быть выполнена ТКМ, применение повторных курсов АТО с ATRA (третиноин**) или без нее.
[1-16]. Рекомендуется для пациентов с рецидивом ОПЛ, протекающим только с поражением ЦНС, индукционная терапии из минимум еженедельного
(оптимально - 2 раза в неделю) интратекального введения трех препаратов
(метотрексата**, дексаметазона** и цитарабина**) до полной элиминации
опухолевых клеток из спинномозговой жидкости; затем выполняется от 6 до 10 интратекальных введений в качестве консолидации. Параллельно должно проводится системное лечение как при костномозговом рецидиве.
[1-16]. 3.8.5 Терапия ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией В лечении ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией, Рабочая группа
рекомендует: Рекомендуется лечение пациентов со вторичным ОПЛ как de novo ОПЛ с поправкой на возможную кардиотоксичность вследствие предшествующей терапией антрациклинами и перенесенных инфекционных осложнений.
[1-16].
38
4. Профилактика
4.1. Рекомендации по мониторингу МРБ
Все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом полимеразной цепной реакции в момент установления диагноза, так как в 5-10% случаев при отсутствии классической транслокации (15;17) обнаруживается транскрипт PML-RARa.
Высокоэффективным методом диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ является метод dual-FISH, чувствительность которого составляет
1:1000, однако отсутствие маркера при этом исследовании не означает отсутствие минимальной резидуальной болезни. Отсутствие МРБ всегда должно быть подтверждено методом ПЦР.
Определение молекулярного варианта ОПЛ (PML-RARa, PLZF-RARa, NuMА-RARa,
NPM-RARa и др.) может «подсказать», чувствительны ли опухолевые клетки к воздействию ATRA и мышьяка. Варианты ОПЛ с PLZF-RARa онкогеном плохо отвечают на терапию ретиноидами.
Варианты транскрипта PML/RARa (bcr1, bcr2, bcr3) и экспрессия транскрипта RARa-
PML служат маркерами для мониторинга минимальной остаточной болезни при ОПЛ с транслокацией (15;17), но не определяют прогноз заболевания.
Мониторинг минимальной остаточной болезни необходим для определения терапевтической тактики при ОПЛ с самых ранних этапов постремиссионной терапии.
Достигнутая молекулярная ремиссия (метод ПЦР для определения молекулярной ремиссии должен выявлять не менее одной опухолевой клетки на 10 тысяч нормальных, то есть его чувствительность составляет 10
-4
) является принципиальным моментом в лечении ОПЛ, поскольку отсутствие молекулярной ремиссии после выполнения интенсивной консолидации свидетельствует о неизбежном рецидиве и требует изменения терапевтической тактики.
Мониторинг минимальной остаточной болезни позволяет использовать более интенсивное лечение у больных, у которых риск развития рецидивов выше, в то время как при меньшем риске больным может быть понижена интенсивность лечения, что позволит уменьшить как токсичность препаратов, так и вероятность возникновения вторичных опухолей
Больным, у которых после завершения интенсивной консолидации продолжает определяться химерный транскрипт (чувствительность метода 10-
4
), необходимо продолжить интенсивную терапию с целью предупреждения развития рецидива
(использовать препараты мышьяка, предлагать больному трансплантацию аллогенных стволовых гемопоэтических клеток).
Больным, у которых выявлен возврат минимальной остаточной болезни
(молекулярный рецидив) необходимо продолжить и модифицировать терапию с целью предупреждения развития рецидива. В случае раннего, до года полной
39 ремиссии, молекулярного рецидива следует модифицировать терапию (например, ввести в протокол цитарабин** - провести программу 7+3 с даунорубицином** в дозе
60 мг/м
2
в сочетании с 30 дневным приемом ATRA, постараться получать молекулярный ответ и обязательно реализовать проект ТКМ). При позднем рецидиве
(от года до 2-х лет полной ремиссии) на фоне постоянной поддерживающей терапии следует также выполнить курс 7+3+ATRA (с идарубицином**) с дальнейшей постоянной поддерживающей терапией.
Оптимальной терапией при развитии любого варианта молекулярного рецидива является терапия триоксидом мышьяка в течение минимум 6 месяцев.
Молекулярный мониторинг особенно важен в первые 12 месяцев после завершения интенсивной консолидации. По нашим наблюдениям у подавляющего большинства больных молекулярная ремиссия достигается после трех курсов химиотерапии, а большая часть молекулярных и/или гематологических рецидивов наблюдается через
18-24 месяца после достижения первой ремиссии.
Строгость в выполнении мониторинга в течение 12 месяцев после консолидации (18 месяцев лечения) определяется исходным числом лейкоцитов, то есть у больных с числом лейкоцитов в дебюте заболевания более 10*10 9
/л маркеры МРБ необходимо мониторировать значительно чаще - 1 раз в 2-3 месяца, поскольку вероятность рецидива у них более высокая. У больных, у которых маркер МРБ персистирует и после третьего курса консолидации, необходимо рассматривать возможность изменения терапевтической тактики (применение мышьяка, выполнение аллогенной и мониторинг следует осуществлять после каждого нового последующего метода воздействия.
ПЦР-анализ клеток костного мозга является более чувствительным, чем ПЦР-анализ клеток крови. В нашем исследовании, помимо указанной закономерности, было обращено внимание и на возможность несоответствия результатов ПЦР, проводимой на клетках пунктата костного мозга, взятых из подвздошной кости и грудины. Мы определяли транскрипт PML-RARa в клетках, полученных из подвздошной кости, в то время как в клетках пунктата грудины транскрипт не выявлялся.
Прежде чем принимать терапевтические решения, основанные на данных молекулярного мониторинга, необходимо повторно получить положительный результат ПЦР-анализа. Причем, чтобы уменьшить вероятность получения ошибочных результатов из-за методических погрешностей или путаницы образцов, транскрипт PМL-RARa должен выявляться при анализе свежеполученных клеток костного мозга. Все лаборатории, которые проводят ПЦР-анализ, на основании результатов которого изменяется терапия, должны иметь очень жесткий внутренний контроль качества выполнения анализов и участвовать во внешнем контролировании.
По нашим наблюдениям, для исключения ошибок в диагнозе молекулярного рецидива следует выполнять одновременно dual-FISH -анализ. В случае, когда при однократном определении транскрипта PML-RARa методом ПЦР получают положительный результат и при dual-FISH-анализе, устанавливается молекулярный рецидив. Если отсутствует возможность выполнять dual-FISH анализ, то повторный ПЦР-анализ следует выполнять в более ранние сроки – через 14 дней после получения первых положительных результатов.
40
Мониторинг минимальной остаточной болезни следует проводить и у больных во второй морфологической ремиссии ОПЛ, особенно когда осуществляется подготовка к выполнению аутологичной трансплантации.
У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток не обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз в отношении безрецидивной выживаемости благоприятный.
У больных, у которых в костном мозге и в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток обнаруживается PML-RARa транскрипт, прогноз безрецидивной выживаемости неблагоприятный.
У больных, у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт не обнаруживается, а в концентрате заготовленных
аутологичных стволовых клеток он присутствует, или у которых в костном мозге PML-RARa транскрипт обнаруживается, а в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток он отсутствует, прогноз по поводу безрецидивной выживаемости неопределенный. По нашим наблюдениям, при обнаружении транскрипта в концентрате заготовленных аутологичных стволовых клеток при отсутствии его в костном мозге перед аутологичной трансплантацией, у больного прогноз неблагоприятный.
Определение маркеров минимальной остаточной болезни после аутологичной или аллогенной ТКМ позволяет выбирать необходимую терапевтическую тактику.
Обнаружение транскрипта PML/RARa в течение 3 месяцев после ТКМ указывает на неизбежность рецидива и в указанной ситуации самым оптимальным препаратом является триоксид мышьяка
Для мониторинга МРБ у пациентов ОПЛ в ремиссии Рабочая группа
Скачать 0.84 Mb.