Острого промиелоцитарного лейкоза взрослых
 Скачать 0.84 Mb.
|
|
1 НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ОСТРОГО ПРОМИЕЛОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА ВЗРОСЛЫХ Рекомендации утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель 2018г) 2018 2 Коллектив авторов под руководством академика В.Г.Савченко Авторы и эксперты: Савченко В. Г. 1 , Паровичникова Е.Н. 1 , Соколов А.Н. 1 , Афанасьев Б.В. 2 , Бондаренко С.Н. 2 , Троицкая В.В. 1 , Кузьмина Л.А. 1 , Клясова Г.А. 1 , Грицаев С.В. 3 , Семочкин С.В. 4 , Лапин В.А. 5 , Константинова Т.С. 6 , Самойлова О.С. 7 , Капорская Т.С. 8 1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, г.Москва 2. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России г.Санкт-Петербург 3. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г.Санкт- Петербург 4. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г.Москва 5. ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница», г.Ярославль 6. ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», г.Екатеринбург 7. ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко», г.Нижний Новгород 8. ГБУЗ «Областная клиническая больница», г.Иркутск Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г). 3 Оглавление Ключевые слова ............................................................................................................................. 4 Список сокращений ....................................................................................................................... 5 Термины и определения ................................................................................................................ 6 1. Краткая информация ................................................................................................................. 6 2. Диагностика ............................................................................................................................... 9 3. Лечение ..................................................................................................................................... 19 4. Профилактика .......................................................................................................................... 37 5. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания ...................... 40 Список литературы ...................................................................................................................... 42 Приложение А1. Состав рабочей группы ................................................................................. 43 Приложение А2. Связанные документы ................................................................................... 45 Приложение Б. Алгоритм ведения пациента ............................................................................ 46 Приложение В. Информация для пациентов ............................................................................ 52 4 Ключевые слова острый промиелоцитарный лейкоз антрациклиновые антибиотики идарубицин митоксантрон даунорубицин цитарабин нейролейкемия полностью транс-ретиноевая кислота триоксид мышьяка синдром дифференцировки беременность синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC) трансплантация костного мозга 5 Список сокращений ОМЛ - острые миелоидные лейкозы ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз ПР - полная ремиссия МРБ/МОБ - минимальная резидуальная/остаточная болезнь ТКМ - трансплантация костного мозга Ауто-ТКМ - трансплантация аутологичного костного мозга Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга CD - кластер дифференцировки КМ - костный мозг ПК - периферическая кровь FISH-исследование - исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ ВОЗ классификация - классификация Всемирной организации здравоохранения ФАБ классификация - классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов ATRA - полностью транс-ретиноевая кислота АТО - арсеникума триоксид ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДС - дифференцировочный синдром СЗП - свежезамороженная плазма 6 Термины и определения Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. Резистентная форма ОПЛ может быть констатирована при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии. По мнению большинства международных и российских экспертов у больных ОПЛ, доказанным молекулярно-цитогенетическими исследованиями, при использовании транс- ретиноевой кислоты в сочетании с химиотерапией или триоксидом мышьяка рефрактерных форм ОПЛ не существует. Ранняя смерть – смерть больного в период индукционной терапии. Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток. Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых. Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется сливной ген PML-RARА. Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении химерного гена PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клинико- гематологической ремиссии. Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом ПЦР изомеров химерного транскрипта PML-RARA. Молекулярный рецидив – появление исходно определявшихся изомеров химерного транскрипта PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии. Трансплантация костного мозга (ТКМ) - под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови. Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Анализ осуществляют 7 методом Каплана-Майера. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Безрецидивная выживаемость. При анализе безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Анализ осуществляют методом Каплана-Майера. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. Анализ осуществляют методом Каплана-Майера. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания, смерть в полной ремиссии считается цензурированием. Также цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает все события (недостижение полной ремиссии после индукционного этапа, смерть в индукции, смерть в полной ремиссии, смерть од любых других причин, рецидив заболевания) у всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное уменьшение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т.е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток. Консолидация ремиссии - второй этап терапии ОПЛ, является периодом «закрепления» достигнутого противоопухолевого эффекта. Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон. Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии является принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. 1. Краткая информация 1.1 Определение Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозов, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая 8 пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные. ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты - 13-цис-ретиноевой, полностью транс- ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA стала первым, так называемым, «таргетным» препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов. Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвящѐнных терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых. Публикация национальных рекомендаций по лечению такого «коварного» варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов. Во- вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В- третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы и, следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ. 9 1.2 Эпидемиология Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11.930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год. Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7.25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста). Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует. Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, – 24,3%,. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М.Д.Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения – 18,2%, афроамериканцев – 10,3%, белых - 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных. Распределение вероятностей возникновения ОПЛ в самой Испании существенно отличается в зависимости от региона. Так, на юге Испании 21,6% случаев ОМЛ были отнесены к ОПЛ, а на севере и в центральной части – 12,5% и 17%, соответственно. 1.3 Этиология и патогенез В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. 10 Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. |