Гемофилия, б-ь Виллебранда. Ответственные исполнители
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Лечение ингибиторной гемофилии А У пациентов с ингибиторной формой гемофилии А элиминация ингибитора возможна при проведении терапии индукции иммунной толерантности (ИИТ). (Уровень доказательности 2). Оптимальные сроки начала ИИТ – сразу после выявления ингибитора. Однако сроки лимитируются двумя факторами: состоянием венозного доступа и титром ингибитора. Эффективность ИИТ значительно повышается, если в начале терапии титр ингибитора не превышает 10 БЕ. В случае, если титр выше указанного значения, рекомендуется прекратить инфузии фактора VIII и контролировать титр ингибитора до момента его снижения. (Уровень доказательности 2). Сохранение высокого титра ингибитора не смотря на элиминацию фактора VIII не является противопоказанием к ИИТ. Перед началом ИИТ необходимо убедиться в доступности достаточного количества концентрата ф. VIII для его проведения. При проведении ИИТ предпочтение отдается плазменным концентратам фактора VIII, содержащим фактор Виллебранда. (Уровень доказательности 3). Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, не зависимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ рекомендована начальная схема 100 – 150 МЕ/кг каждые 12 часов. Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50 – 100 МЕ/кг каждый второй день. Если после начала ИИТ титр ингибитора поднимется выше 5 – 7 БЕ необходимо перевести пациента на лечение по схеме, рекомендованной для ИИТ у пациентов с высокореагирующим ингибитором. Снижение дозы и кратности введения препарата начинается после получения лабораторных данных об элиминации ингибитора (титр ингибитора - менее 0,6 БЕ, нормализация теста восстановления и периода полувыведения). Снижение проводится постепенно с постоянным лабораторным контролем. При этом каждое снижение дозы или кратности возможно только после получения лабораторных данных об отсутствии ингибитора. После достижения дозы в 30 – 50 МЕ/кг 1 раз в 2 дня необходимо продолжить терапию по этой схеме постоянно. Отмена профилактического лечения часто приводит к рецидиву ингибитора. При проведении ИИТ не допустимо менять препарат концентрата ф. VIII, поскольку, это значительно ухудшает прогноз терапии. При проведении процедуры ИИТ необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в том числе вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии. 15 Рецидивы кровоизлияний ухудшают прогноз ИИТ, поэтому у пациентов с частыми гематрозами и массивными гематомами мягких тканей в курсе ИИТ показано проведение профилактического лечения шунтирующими препаратами до снижения титра ингибитора менее 1 БЕ. Если в течение 8 – 12 месяцев не происходит снижения титра ингибитора, рекомендовано прекратить ИИТ, перевести пациента на терапию шунтирующими препаратами. В дальнейшем, после снижения титра ингибитора возможно повторить ИИТ с использованием другого препарата. Профилактическое лечение у пациентов с неосложненной гемофилией Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов VIII или IX – необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией. (Уровень доказательности 2). В основе метода лежат результаты исследований, показавшие, что постоянное профилактическое введение концентратов факторов VIII при гемофилии A или IX при гемофилии В, начатое до появления первого гемартроза или сразу после него позволяет предотвратить развитие гемофилической артропатии и инвалидизацию пациентов. Такое лечение называется первичная профилактика. Так же показано, что терапия, начатая после развития рецидивирующих гемартрозов, вторичная профилактика, способствует уменьшению тяжести артропатии. Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии (активность фактора менее 3%) при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации. Пациентам с активностью фактора более 3% постоянное или длительное профилактическое лечение необходимо при повторных кровоизлияниях в суставы, появлении признаков синовиита или артропатии, выраженных геморрагических проявлениях, требующих частых введений концентратов факторов свертывания. Начало терапии. Первичная профилактика является наиболее эффективной для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Решение о начале постоянной профилактической заместительной терапии необходимо принимать с учетом состояния венозного доступа. Оптимальным являются следующие сроки: для пациентов с тяжелой формой гемофилии – в возрасте от 1 до 2 лет, либо после первичного гемартроза, для пациентов со среднетяжелой гемофилией – после первичного гемартроза. 16 Сроки могут изменяться в зависимости от состояния венозного доступа, клинического течения гемофилии, практических возможностей организации постоянной заместительной терапии. Дозы и схемы профилактической терапии Классическая рекомендованная схема для первичной профилактики при гемофилии А составляет 25 – 40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю. Для гемофилии В – 25 – 40 МЕ/кг 1 раз в 3 дня или 2 раза в неделю. Однако, у детей раннего возраста могут быть сложности с венозным доступом. В этом случае можно начинать с введения более высоких доз, например, 50 – 70 МЕ/кг 1 – 2 раза в неделю для пациентов с гемофилией А и 1 раз в неделю для пациентов с гемофилией В. В дальнейшем, по мере роста пациента и усиления геморрагического синдрома частота введения должна увеличиваться, а разовая доза снижаться до классических значений. При решении о дне и времени введения необходимо учитывать предстоящие значимые физические нагрузки и травмирующие ситуации. Желательно вводить препарат непосредственно перед такими эпизодами. (Уровень доказательности 4). Контроль терапии. Терапия должна контролироваться клинически и лабораторно. При клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях: • более 2 эпизодов спонтанных гемартрозов в год • появления признаков хронического синовиита или артропатии • выраженных спонтанных геморрагических проявлениях другой локализации Лабораторный контроль заключается в анализе остаточной активности фактора перед следующим введением (не ниже 1%), анализа наличия ингибитора, и, по возможности, построения фармакокинетической кривой в течение 3 – 5 дней. Причины недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии: • развитие ингибитора фактора свертывания крови • недостаточная доза и (или) кратность введения • несоблюдение режима введения и дозировок пациентом и родителями • неадекватная физическая активность пациента • индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата Для решения вопроса о причинах недостаточного эффекта профилактической заместительной терапии необходимо: 1. Пересчитать дозу и кратность введения в зависимости от веса пациента. 17 2. Выполнить анализ с определением активности фактора, определить наличие ингибитора и его титр, провести оценку фармакокинетической кривой с определением теста восстановления, периода полувыведения, оценить активность фактора перед следующим плановым введением, по возможности построить фармакокинетическую кривую за несколько дней. В случае, если ингибитор отсутствует, а теоретические расчеты и полученные фармакокинетические результаты не дают оснований считать дозу и кратность введения недостаточными, необходимо выяснить характер физической активности и соблюдение рекомендованного режима заместительной терапии. Решение о повышении дозы или кратности должно быть принято если имеются клинические или лабораторные данные о ее недостаточности с учетом имеющихся фармакокинетических данных. Учитывая, что основная задача профилактической заместительной терапии – сохранение качества жизни пациента, повышение дозы и (или) кратности более рекомендованных стандартных, допустимо у пациентов с высоким уровнем физической активности. Длительность профилактического лечения. Профилактическое лечение необходимо проводить на протяжении всего периода роста пациента. Возможность перевода пациента на лечение «по требованию» после достижения 20 – 25 лет изучается. Профилактическое лечение пациентов с ингибиторной гемофилией. Профилактическое лечение у пациентов с гемофилией А и низкореагирующим ингибитором должно проводиться препаратами фактора VIII. Доза подбирается индивидуально и, в среднем, составляет 100 МЕ/кг 1 раз в 2 дня. Возможны индивидуальные колебания. Если применение концентрата ф. VIII не дает достаточного клинического эффекта, рекомендовано лечение препаратами шунтирующего действия. Профилактическое лечение пациентов с высокореагирующим ингибитором должно проводиться препаратами шунтирующего действия. Рекомендованные препараты описаны выше. Возможно проведение краткосрочной профилактики для прерывания геморрагических рецидивов. Длительность терапии составляет 4 – 8 недель. (уровень доказательности 4). Показания для краткосрочной профилактики: • Рецидивирующие гемартрозы • Повторные гематомы мягких тканей • Забрюшинные гематомы • Травмы и раны 18 • Оперативное лечение • Внутричерепные кровоизлияния При недостаточной эффективности терапии по требованию и краткосрочной профилактики необходимо проведение длительной профилактической терапии препаратами шунтирующего действия. Решение о дозах, кратности и длительности профилактической терапии принимается с учетом клинических особенностей течения заболевания у каждого конкретного пациента. Лечение осложнений гемофилии Ортопедические осложнения гемофилии представлены преимущественно хроническим синовиитом и артропатией. Хронический синовиит является следствием повторных гемартрозов. Проявления: • Длительно сохраняющееся повышение температуры над пораженным суставом • Увеличение объема мягких тканей области сустава • Рецидивирующие кровоизлияния • Ограничение подвижности Диагностика включает выявление клинических признаков, УЗИ суставов и МРТ. Терапия проводиться совместно с ортопедами, имеющими опыт лечения больных гемофилией. Хронический синовиит, как правило, является следствием недостаточно эффективной профилактической заместительной терапии. При выявлении признаков хронического синовиита, на первом этапе необходимо увеличить дозу заместительной терапии. Часто показана высокодозная профилактика: более 40 МЕ/кг каждые 2 дня для пациентов с гемофилией А и более 40 МЕ/кг каждые 3 дня – для пациентов с гемофилией В. При сохранении признаков воспаления показана терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (ингибиторами COX-2). (Уровень доказательности 2). При недостаточной эффективности, возможно проведения курса пункций сустава с введением стероидных противовоспалительных препаратов. Терапия хронического синовиита направлена на предотвращение рецидивов кровоизлияний, купирование воспаления и сохранение (восстановление) функции сустава. С целью восстановления функции сустава показано проведение ЛФК, физиотерапии и санаторно-курортного лечения. 19 При рецидивирующих кровоизлияниях, не поддающихся контролю заместительной терапией, недостаточной эффективности консервативной терапии показано проведение артроскопической, химической или радиоизотопной синовектомии. Гемофилическая артропатия Возникает вследствие прогрессирующего течения хронического синовиита и рецидивирующих кровоизлияний в суставы. Проявляется остеопорозом, нарушением структуры, истончением и потерей суставного хряща, болевым синдромом, контрактурами, мышечной атрофией, деформацией сустава. Терапия проводиться совместно с ортопедами, имеющими опыт лечения больных гемофилией. В основе профилактики развития артропатии – адекватная постоянная профилактическая заместительная терапия. Своевременное лечение выявленного синовиита также необходимо для предотвращения развития артропатии. Диагностика артропатии основана на выявлении клинических признаков и проведении лучевых методов исследования: УЗ, КТ, МРТ. Целью лечения является сохранение или восстановление функции сустава, борьба с болевым синдромом, атрофией мышц, поддержание или восстановление достаточной ежедневной активности пациента. Для борьбы с болевым синдромом оптимально использовать ингибиторы COX-2. (Уровень доказательности 2). Для восстановление функции сустава, состояния мышц проводят курсы ЛФК, физиотерапии, бальнеотерапии и курортотерапии. В ряде случаев эффективно использование тренажеров. Проводиться терапия синовиита. При недостаточной эффективности консервативной терапии, возможно хирургическое лечение. Хирургическое лечение пациентов с гемофилией должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией. Возможны внесуставные вмешательства на мягких тканях для коррекции контрактуры, артроскопические вмешательства для удаления внутрисуставных спаек и синовектомии и др. Псевдоопухоли Формируются вследствие недостаточно эффективного лечения гематом мягких тканей. Проявления: стабильное опухолевидное образование оттесняющее окружающие ткани. Существует на протяжении многих месяцев и лет. Не имеет тенденции к обратному развитию на фоне интенсивной заместительной терапии. 20 Диагностика – лучевая (МРТ) и биопсия. Лечение проводиться совместно хирургами и гематологами. На первом этапе возможна попытка интенсивной заместительной терапии в течение 6 – 8 недель с последующим МРТ контролем. Если образование не имеет тенденции к обратному развитию показано тотальное удаление опухоли с иссечением капсулы. (Уровень доказательности 4). Операция должна проводиться специалистами, имеющими опыт хирургического ортопедического лечения больных гемофилией. Гемофилия у новорожденных При решении вопроса о способе родоразрешения (вагинальные или оперативные роды), если ожидается рождение ребенка с гемофилией, необходимо выбрать наиболее атравматичный способ. (Уровень доказательности 3). Вакуумэкстракция является опасной и не должна проводиться в отношении плодов, у которых подозревается гемофилия. После родоразрешения желательно отобрать образец пуповинной крови в пробирку с цитратом натрия для определения активности факторов свертывания крови. До момента диагностики, у новорожденных с ожидаемой гемофилией желательно воздержаться от венепункций (только для диагностики гемофилии), отбора образцов капиллярной крови и других инвазивных манипуляций. II. Болезнь Виллебранда (Von Willebrand disease, англ.) МКБ-10 – D68.0 Определение: Болезнь Виллебранда (бВ) – геморрагическое заболевание, возникающее вследствие генетически обусловленного качественного или количественного нарушения фактора Виллебранда. Общая информация. Распространенность болезни Виллебранда: Ожидаемая распространенность клинически значимых форм бВ составляет приблизительно 1 - 2 на 10.000 человек. Физиология фактора Виллебранда, этиология и патогенез заболевания. ФВ выполняет 2 основные функции в гемостазе: является молекулой адгезии, обеспечивающей надежную фиксацию тромбоцитов к коллагену субэндотелия связывает фVIII и защищает его от преждевременной протеолитической инактивации 21 ФВ синтезируется в эндотелиоцитах и мегакариоцитах. Синтезированный фВ поступает в кровь и субэндотелиальный матрикс. Кроме этого фВ депонируется в альфа-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Палада эндотелиоцитов. Зрелый фВ представлен рядом полимеров прогрессивно увеличивающейся молекулярной массы: от 540 kDa у димеров до нескольких тысяч kDa у самых крупных мультимеров. Активность фВ зависит от его молекулярной массы. Наибольшим тромбогенным потенциалом обладают самые крупные мультимеры фВ. Наиболее высокомолекулярный фВ находится в пулах хранения эндотелиоцитов. После поступления в плазму происходит постепенная редукция его молекулярной массы под воздействием металлопротеазы ADAMTS 13. При большинстве форм бВ нарушается адгезия тромбоцитов и процесс остановки кровотечений. Кроме этого при бВ может снижаться активность фVIII, что приводит к нарушению процесса свѐртывания крови. Наследование болезни Виллебранда. Семейный анамнез может содержать данные о геморрагическом состоянии, наследуемом по аутосомному типу. Отсутствие данных за геморрагическое заболевание в семейном анамнезе не позволяет исключить бВ. Большинство форм бВ наследуется аутосомно доминантно с неполной пенетрантностью. 3 тип бВ – аутосомно рецессивно. Клиническая характеристика болезни Виллебранда. Для большинства форм бВ характерна геморрагические проявления по микроциркуляторному, смешанному (микроциркуляторному и гематомному) или гематомному типам кровоточивости. I. Микроциркуляторный гемосиндром характерен для 1, 2А, 2В, 2M типов бВ. Типичными являются экхимозы, кровотечения из травмированных слизистых оболочек, длительные кровотечения из лунок удаленных или выпавших зубов, которые могут быть опасными для жизни, носовые кровотечения, маточные кровотечения у девушек, интра- и послеоперационные кровотечения. В более старшем возрасте – желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из мочевых путей. Менее характерны кровотечения из мест инъекций и гематомы мягких тканей после различных травм. Сроки возникновения первых проявлений разнообразны и зависят от тяжести заболевания и от целого ряда непредвиденных обстоятельств: травмы, необходимость оперативного лечения, прием дезагрегантов, провоцирующих кровотечения, сопутствующие заболевания, однако геморрагические проявления в первые несколько месяцев жизни не характерны. 22 II. Смешанный (гематомный + микроциркуляторный) гемосиндром характерен для больных 3 типом бВ и тяжелыми формами 1, 2А типа. Клиническое течение напоминает гемофилию, однако заболевание у пациентов с бВ протекает тяжелее, чем у пациентов с гемофилией А и аналогичным уровнем фVIII. При бВ, в отличие от гемофилии, кровотечение начинается сразу после травмы и не останавливается. Первые проявления могут отмечаться в периоде новорожденности – кожный гемосиндром, гематомы и кровотечения из мест инъекций. На первом году жизни характерно нарастание кожного гемосиндрома, появляются гематомы мягких тканей. Наиболее опасны для жизни кровотечения при травмах слизистой оболочки полости рта. Прорезывание зубов может не сопровождаться кровотечениями, но, позже, при смене зубов, кровотечения из десен в области баллотирующего зуба и из лунок выпавших зубов бывают очень часто. Кровоизлияния в суставы, так же, как и при гемофилии, могут начаться на первом году жизни. После года, по мере нарастания двигательной активности, выраженность гемосиндрома у детей увеличивается. Характерны интра- и послеоперационные кровотечения, кровотечения из ран кожи и слизистых, носовые кровотечения, а в более старшем возрасте – кишечные кровотечения и кровотечения из мочевых путей. Маточные кровотечения у девочек с бВ являются серьезной проблемой. Носовые кровотечения, кровотечения после травм слизистых оболочек, особенно полости рта, послеоперационные кровотечения могут привести к тяжелой постгеморрагической анемии и при отсутствии лечения – к гибели пациента. Кишечные кровотечения редкость у детей младшего возраста, более характерны для детей, начиная со средней школы. III. Гематомный тип кровоточивости. Клиническая картина сходна с клиникой нетяжѐлой гемофилии и редко сопровождается поражением суставов. Характерны отсроченные кровотечения при травмах и после операций. Могут возникать посттравматические гематомы мягких тканей. Недавно описано проявление болезни Виллебранда в виде формирования грубых выступающих рубцов после травм. Такое проявление может быть даже у пациентов не имеющих значимого геморрагического синдрома. |