Гемофилия, б-ь Виллебранда. Ответственные исполнители
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Классификация. Выделяют 3 типа бВ. Тип 1 - составляет около 70% всех случаев. Происходит различной степени выраженности количественное снижение фВ. ФVIII может быть снижен или нормальный, пропорционально степени снижения активности фВ. Тип 2 – качественные дефекты фВ. Разделяется на 4 подтипа: 23 2А – отсутствие в крови тяжѐлых или тяжѐлых и средних мультимеров фВ. ФVIII может быть нормальный или сниженный. 2В – патологическое повышение аффинности фВ к тромбоцитарным рецепторам, при которых происходит связывание неактивированного фВ с интактными тромбоцитами, и активная элиминация из крови наиболее высокомолекулярного фВ и части тромбоцитов. Характерна легкая или умеренная тромбоцитопения, снижение активности фВ, повышение степени агрегации тромбоцитов с ристомицином (ристоцетином или аггристином) при разведении реактива до концентрации менее 0,8 мг/мл. ФVIII, как правило, нормальный. 2М – точечный дефект, обуславливающий снижение ристомицин кофакторной активности без количественного снижения белка (фВ). ФVIII, как правило, нормальный. 2N – изолированное нарушение связывания фVIII, приводящее к преждевременной его инактивации и разной степени выраженности снижению активности в крови. Функция адгезии тромбоцитов не нарушается. Тип 3. При этом типе в крови отсутствует белок, идентифицируемый, как фВ. Отмечается низкая активность фVIII. Сейчас описаны ещѐ несколько форм бВ: Форма Виченза, при которой в крови постоянно находятся сверхтяжелые мультимеры фВ и снижено общее количество и активность (сейчас эту форму относят к типу 1). Описаны случаи изолированного нарушения коллаген связывающей функции фВ. Общепризнанной классификации бВ по тяжести не существует. Критерии диагноза: Геморрагические проявления (склонность к образованию грубых рубцов). Снижение специфической активности фВ. Диагностика Значение и оценка клинической картины В настоящее время оценке клинической картины заболевания придается большое значение. Наличие геморрагических проявлений у пациента позволяет заподозрить бВ. Геморрагические проявления при бВ не имеют нозологической специфики и могут быть сходны с проявлениями других геморрагических состояний. Однако для бВ наиболее характерны кровотечения со слизистых оболочек. Значимые кровотечения типичной локализации необходимо учитывать при диагностике. Ниже перечислены наиболее типичные проявления, требующие тщательного, часто неоднократного лабораторного обследования для диагностики бВ: 24 Не менее 2х эпизодов спонтанных носовых кровотечений, не останавливающихся под воздействием 10 минутной компрессии или не менее 1 эпизода, потребовавшего гемотрансфузии. Длительные (более 15 минут) кровотечения из обычных ран или кровотечения из обычных ран, рецидивировавшие в течение 7 дней после травмы. Кожные геморрагические проявления, в том числе избыточное образование синяков не соответствующие характеру травмирующего воздействия. Кровотечения со слизистых полости рта, потребовавшие медицинской помощи, в том числе: десневые кровотечения, кровотечения при смене зубов, ушибах губ или травмах языка. Спонтанные желудочно-кишечные кровотечения, которые потребовали медицинской помощи или приводящие к острой или хронической анемии, не объясняющиеся язвами или портальной гипертензией. Тяжелые длительные или рецидивирующие кровотечения, требующие медицинской помощи, возникающие после экстракции зубов и других операций на органах полости рта и носоглотки. Маточные кровотечения, приводящие к острой или хронической анемии или требующие медицинской помощи, не связанные со структурными изменениями матки. Другие кровотечения со слизистых или кожи, требующие медицинской помощи. В типичных случаях геморрагические проявления носят системный характер, то есть развиваются там, где происходит повреждение сосуда. Еще одним, недавно описанным признаком бВ является склонность к образованию грубых рубцов. До определенного момента этот признак может быть единственным. Отсутствие геморрагических проявлений не позволяет исключить бВ, особенно, если у пациента не было провокаций (значительных травм, операций или инвазивных манипуляций). Лабораторная диагностика В основе диагностики бВ лежит лабораторная оценка активности фВ. Поскольку активность фВ при нетяжелых формах бВ может значительно повышаться в следствие различных воздействий, таких как стресс, воспаление, травма, беременность, у пациентов с подозрением на бВ и нормальным уровнем активности фВ необходимо проводить несколько исследований. При выборе сроков проведения исследования надо учитывать наличие симптомов воспаления. У менструирующих женщин желательно выполнять отбор образцов 25 на 1 – 2 день менструации. При выполнении отбора образцов у детей, надо учитывать, что стресс от ожидания манипуляции, и сложности венепункции, удлиняющие процедуру отбора образца приводят к повышению активности фВ и невозможности получения правильного результата. При проведении лабораторной диагностики необходимо решить следующие задачи: выявить лабораторные признаки снижения активности фВ уточнить форму бВ провести дифференциальный диагноз с другими геморрагическими состояниями Диагностические тесты 1. Тесты оценки специфической активности фВ: Ристомицин кофакторная активность или аналогичные тесты Коллаген связывающая активность, Фактор VIII связывающая активность, 2. Другие диагностические тесты: Время кровотечения, выполненное стандартизованным методом Подсчет количества тромбоцитов Агрегация тромбоцитов с ристомицином (ристоцетином или аггристином) выполняется со стандартной концентрацией реактива (1 мг/мл) и с реактивом, разбавленным в 2 – 4 раза (менее 0,8 мг/мл) Определение активности ф. VIII свертывания крови Определение концентрации антигена фВ Анализ мультимерной структуры фВ методом электрофореза 3. Дополнительные тесты Определение группы крови Значение и оценка лабораторных данных Лабораторные признаки снижения специфической активности фВ являются основными для диагностики бВ. В настоящее время нет общепризнанных «нормальных» показателей активности фВ. Однако, если при неоднократном исследовании не выявлено снижения активности фВ ниже 50%, диагноз бВ маловероятен. Соотношение активности и количества фВ (антигена фВ) у здоровых лиц составляет не менее 0,7. При оценке результатов лабораторных тестов необходимо учесть вариабельность активности фВ: у одного и того же пациента с 1 и 2 типами бВ активность фВ может варьировать в 26 широких пределах. В сомнительных случаях, для диагностики, обследование необходимо проводить неоднократно. Необходимый объем исследований: Различные формы бВ требуют различного объема лабораторных исследований. Во всех случаях для диагностики бВ необходимо провести следующие тесты: • определение времени кровотечения стандартизованным методом; • группа крови и резус-фактор; • подсчѐт количества тромбоцитов; • АЧТВ; • ПВ; • ТВ; • концентрация фибриногена; • ристомицин кофакторная активность фВ или аналогичные тесты; • активность фVIII; • агрегация тромбоцитов с индукторами агрегации и ристомицином/ристоцетином или аггристином); • концентрация антигена фВ. Для дифференциальной диагностики типов 1 и 2 помимо перечисленных выше может потребоваться проведение анализа мультимеров фВ. В сомнительных случаях: умеренная клиническая картина при нормальной ристомицин кофакторной активности фВ показано проведение анализа коллаген-связывающей активности фВ. При клинике умеренной тромбоцитопении с геморрагическим синдромом показано проведение теста агрегации тромбоцитов с низкими концентрациями ристомицина (ристоцетина или аггристина) У пациентов с изолированным умеренным снижением фVIII (активность более 5%) или данными за аутосомное наследование показано проведение теста фактор VIII связывающей активности фВ. Лабораторные критерии диагностики форм бВ приведены в таблице 1. Таблица 1 Дифференциальная диагностика различных типов болезни Виллебранда Тест Тип бВ 1 3 2A 2B 2M 2N Псевдо бВ Время Снижено Удлинено. Удлинено. Удлинено Удлинено, Как Удлинено 27 кровотечения или нормальн ое. или нормальн ое правило, нормальн ое Кол-во тромбоцитов Нормальн ое Нормальн ое. Нормальн ое. Снижено, реже нормальн ое ? Нормальн ое Нормальн ое. АЧТВ Умеренно удлинено или нормальн ое Удлинено Умеренно удлинено или нормальн ое Как правило, нормальн ое, редко удлинено Как правило, нормальн ое Как правило, удлинено Как правило, нормальн ое, редко удлинено ПВ Нормальные (кроме детей первого полугодия жизни) ТВ F VIII:C Умеренно снижен или нормальн ый. Снижен, как правило, менее 5% Снижен или нормальн ый. Нормальн ое или снижено. ? Снижено Нормальн ый или снижен Ристоцетин кофакторная активность Снижена Значитель но снижена (практиче ски отсутству ет). Снижена. Снижен или нормальн ый Снижена Нормальн ый. Нормальн ый или снижен. Антиген фВ Снижен, но >5% <5% Снижен, редко нормальн ый. Снижен или нормальн ый Нормальн ый или снижен. Нормальн ый. Нормальн ый или снижен. Коллаген связывающая активность Снижена Значитель но снижена (практиче ски отсутству ет). Снижена. Снижен или нормальн ый Нормальн ый или снижен. Нормальн ый. Снижена Фактор VIII связывающая активность Снижена Значитель но снижена (практиче Снижена. Снижен или нормальн ый ? Значитель но снижена. Снижена 28 ски отсутству ет). Агрегация тромбоцитов с ристомицино м (ристоцетино м или аггристином) Снижена или нормальна я. Значитель но снижена. Снижена. Нормальн ая Снижена нормальна я. Как правило, нормальна я. Агрегация с низкими концентрация ми ристомицина (ристоцетина или аггристина). Нет Нет Нет Есть Нет Нет ? Ристоцетин кофакторная активность/ан тиген фВ Нормальн ое Практичес ки не определяе тся Снижено (≤ 0,7) Нормальн ое или снижено. Снижено (≤ 0,7) Нормальн ое Снижено (≤ 0,7) Коллаген связывающая активность/ан тиген фВ Нормальн ое Практичес ки не определяе тся Значитель но снижен (<0,4). Нормальн ое или снижено. Нормальн ый Нормальн ое Снижено (≤ 0,7) Мультимеры Пропорци онально снижены все Нет Нет тяжелых и средних Снижены тяжелые Нормальн ые нормальн ые Несколько снижены тяжелые. Агрегация тромбоцитов с АДФ, коллагеном, адреналином норма норма норма норма норма норма норма 29 и тромбином Дифференциальный диагноз: • Гемофилия А. Гематомный тип кровоточивости, наследование связано с полом, нормальные тесты специфической активности фВ. • Псевдо-болезнь Виллебранда. Состояние клинически и лабораторно сходно с типом 2В бВ. Однако при псевдо-бВ мутирует не фВ, а его тромбоцитарный рецептор GPIb. Мутация приводит к повышению аффинности рецептора к фВ, связыванию высокомолекулярных мультимеров и тромбоцитов без контакта фВ с коллагеном и элиминации части тромбоцитов и наиболее активных комплексов фВ из тока крови. Ведение препаратов фВ клинически недостаточно эффективно. • Другие тромбоцитопатии. Специфическая активность фВ нормальная. Специфическая заместительная терапия болезни Виллебранда. В основе лечения бВ лежит проведение специфической заместительной терапии (терапии, направленной на повышение активности фВ в крови). Специфическая заместительная терапия проводится 2 классами препаратов: препаратами десмопрессина и концентратами фВ (КфВ), как правило, входящего в состав концентратов фVIII. Специфическая заместительная может проводиться с целью: 1. Профилактика или остановка острых кровотечений. Терапия назначается на определѐнный период времени, в течение которого имеется риск патологического кровотечения. В дальнейшем терапия прекращается и возобновляется при появлении значимого риска кровотечения или развитии геморрагических проявлений. 2. Профилактика поражения опорно-двигательного аппарата и инвалидизации у пациентов с 3 и тяжѐлым 1 типом бВ. Терапия назначается, как минимум до достижения 18 лет, либо пожизненно. В процессе наблюдения проводится коррекция лечения, но перерывы недопустимы. Препараты для проведения специфической гемостатической терапии. Десмопрессин. Синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина - 1- дезамино-8D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП) является стимулятором высвобождения фВ из депо, что приводит к повышению его концентрации в плазме. Наиболее эффективно применение ДДАВП при 1 типе бВ, возможет эффект при типе 2А. 30 После введения десмопрессина активность фВ возрастает через 30 минут. Повышенная концентрация фВ в плазме сохраняется в течение 8 – 10 часов. Повторное применение этого препарата допустимо через сутки после предыдущего. Десмопрессин вводится внутривенно капельно, в дозе 0,3 мкг/кг в 50 – 100 мл физиологического раствора в течение 20 – 30 минут 1 раз в сутки, подкожно в аналогичной дозировке, либо интраназально в дозе 300 мкг (по 150 мкг в каждую половину носа). Индивидуальный ответ на применение ДДАВП у пациентов может значительно отличаться. После установления диагноза, пациентам, которые являются потенциальными кандидатами для терапии ДДАВП, целесообразно проводить анализ эффективности этого препарата, исследуя тест восстановления активности фВ и фVIII в крови через 60 мин. после введения и период полувыведения фВ и фVIII. Применение ДДАВП более 1 – 2 дней подряд формирует тахифилаксию, и эффективность этого лечения снижается. Причина тахифилаксии – уменьшение количества, депонированного фВ. Описан ряд побочных эффектов и осложнений лечения десмопрессином. Гиперемия лица, тахикардия, головная боль являются следствием вазомоторного действия препарата, чаще эти симптомы возникают при его внутривенном введении. Эти проявления можно уменьшить, продлив время введения препарата. Более серьезными осложнениями являются гипонатриемия и водная интоксикация, как следствие антидиуретического эффекта. Осложнения встречаются относительно редко, и для их профилактики рекомендуется во время лечения ограничивать объем принимаемой жидкости. Препарат не рекомендуется применять у детей до 3х лет. Препараты фВ. Как правило, входят в состав концентратов фVIII. Могут применяться при всех типах бВ у детей любого возраста. Мы рекомендуем использование тех препаратов фVIII с фВ, эффективность которых у пациентов с бВ была доказана в клинических исследованиях. У детей необходимо использовать очищенные вирусинактивированные КфВ. В плановом порядке показано применение тех препаратов, у которых известно содержание фВ. Для оказания экстренной гемостатической помощи, если препараты с известной активностью фВ отсутствуют, возможно использование других КфВ. КфВ, не содержащие фVIII. могут применяться для ведения пациентов с бВ. Эти препараты показаны для длительной (постоянной) профилактической заместительной терапии или плановой краткосрочной заместительной терапии при предстоящем оперативном лечении, выполнении инвазивных манипуляций, перед началом менструаций. 31 В случае плановой краткосрочной заместительной терапии КфВ начинают вводить не менее чем за сутки до ожидаемого провоцирующего события. Неочищенные препараты, содержащие фВ: криопреципитат и свежезамороженная плазма. Применение этих препаратов для коррекции активности фВ у детей с бВ не показано. Исключение составляют ситуации, при которых имеется угроза для жизни пациента, а другие препараты, содержащие фВ не доступны. Расчѐт дозы КфВ с известной активностью фВ: У детей младшего возраста: Доза (МЕ)= масса тела х (желаемый уровень фВ в % - базальный уровень фВ в %) х 0,75 У детей старшего возраста: Доза (МЕ)= масса тела х (желаемый уровень фВ в % - базальный уровень фВ в %) х 0,5. При использовании препаратов КфВ с неопределѐнной активностью фВ расчѐт необходимо проводить по фVIII и увеличивать дозу на 20% – 50%. Особенности использования КфВ. При расчете необходимой дозы учитывать содержание препарата в 1 флаконе. Учитывая высокую стоимость препаратов КфВ, всѐ содержимое флакона вводится пациенту без остатка. При этом минимально необходимое рассчитанное количество препарата округляется в большую сторону. Исключение возможно при лечении детей первого года жизни. Принципы проведения заместительной терапии. Заместительная терапия для профилактики и остановки острых кровотечений. Выбор препаратов: У детей до 3 лет применяют КфВ. При недостаточной эффективности, помимо КфВ при 3 или 1 типе показано введение концентрата тромбоцитов. У детей старше 3 лет. o В таблице 2 представлены рекомендации по выбору препарата при незначительных геморрагических проявлениях, требующих одно-, максимум двукратного лечения: ушибы, неглубокие раны, начинающиеся маточные кровотечения, носовые кровотечения, признаки начинающихся гематом мягких тканей конечностей, физиологическое выпадение зубов, кровотечения при небольших травмах слизистой рта или носа, o При более значимых проявлениях показаны препараты КфВ: 32 гемартрозы, тяжелые травмы, кишечные кровотечения, массивные гематомы мягких тканей, кровоизлияния в ЦНС, кровоизлияния и кровотечения в органы грудной клетки, кровотечения в брюшную полость, гематомы органов брюшной полости, кровоизлияния в другие жизненно-важные органы недостаточная эффективность от ДДАВП Таблица 2. Выбор препаратов для проведения гемостатической терапии у детей старше 3 лет. Тип бВ Основной препарат Дополнительный препарат 1 хорошо реагирующие на ДДАВП ДДАВП КфВ 1 плохо реагирующие на ДДАВП КфВ Тромбоконцентрат 2А КфВ ДДАВП 2В КфВ 2М КфВ 2N КфВ 3 КфВ Тромбоконцентрат |