Предисловие. Часть I. Общая патофизиология
 Скачать 0.57 Mb.
|
|
Глава I. Артериальная гиперемия (полнокровие) Это увеличение крови (обьемной скорости), протекающей по артериолам и капиллярам. Виды: -функциональная – рабочая гиперемия, наступает по необходимости потребления кислорода, питательных веществ; при этом расширяются мелкие артерии и артериолы, там поднимается давление, раскрываются плазменные капилляры, (капилляры не могут расширяться), снижается сосудистое сопротивление, давление в капиллярах повышается, общее сечение капилляров увеличивается; -патологическая, необусловлена потребностью метаболизма, это ответная реакция на повреждение, часто компенсаторного характера после ишемии – усиливается лимфоотток, повышается фильтрация жидкости из капилляров, наступает отек. Механизм. При фунуциональной гиперемии – рефлекторное расширение сосудов, повышение содержания вазодилятаторов (ацетилхолина, гистамина). При патологической, кроме всего этого – появление аксон-рефлексов, которые замыкаются в пределах одного чувствительного аксона не распространяясь на ЦНС. Признаки ипоследствия артериальной гиперемии 1.Цвет органа – красный, просвечивает оксигемоглобин. 2.Температура повышена – вследствие усиления кровотока и окислительных процессов. 3. Тургор (напряжение) – увеличение тканевой жидкости. При патологической гиперемии (восполение, интоксикация, денервация) может произойти кровоизлияния. Опасные для ЦНС. Глава II. Венозная гиперемия (венозный застой) Причины:сопротивление для кровотока в систему крупных вен, недостаточность коллатерального оттока. Препятствия – тромбоз вен, недостаточная разность давления между артериями и венами (повышение давления в крупных венах при недостаточности правого желудочка сердца, сдавление вен снаружи, например.при беременности, опухолью). Микроциркуляция при венозном застое крови. Если перед припятствием кровяное давление повышается до уровня диастолического, кровь остановляется, движение крови происходит только при систоле (толчкообразное течение), если давление будет выше диастолического, то кровь продвигается обратно и движение вперед восстанавливается при систоле (маятникообразное течение). При венозном застои венулы и примыкающие вены растянуты, кровонаполнение увеличено, линейная скорость и обьемная скорость крови снижены, повышене проницаемости сосудов, усилена транссудация. Симптоны венезной гиперемии – кислородная недостаточность тканей, недостаток необходимых компонентов питания, регуляции,отек, охлаждение и цианоз поверхностных органов, в результате наступает дистрофия (разрастание соединительной ткани). Глава III. Ишемия Это уменьшение крови в органе . Причины: 1.Значительное сосудистоя сопротивление в приводящих артериях, 2.Недостаточность коллатарального притока крови. Причины увеличения сопротивления току крови в артериях: - уменьшение просвета (компрессия, тромбоз, эмболия, ангиопазм, склеротческие и воспалительные изменения стеноксосудов), -увеличение вязкости крови. Комрессионная ишемия –сдавление опухолью, рубцом, инородным телом, жгутом, повышение внутричерепного давления, внутриглазного давления. Тромбоз – прижизненное свертвание крови в просвете сосуда, чаще в венах, аневризме артерии, когда повреждение стенок сосудов атероматозными язвами, бляшками, воспалением. Эмболия - закупорка сосуда эмболом, то есь, частицати, которые повали в кровь. Эмболы могут быть оторвавшиеся тромбы, опухоли, капельки жира при переломе костей, пузырьки воздуха, с томпанадой правого желудочка, при декомпрессий барометрического давлния . Локализация – в артериях малого круга из правого сердца, в артериях большого круга из левого сердца, в системе воротной вены. Ангтоспазм – длительная констрикция сосудов, чаще артерий. Причины: - повышение норадреналина и сиротонина, - нарушение реполяризации мебраны миоцитов, - нарушение переноса ионов кальция или сократительных белков миоцитов. Микроциркуляция при ишемии. Снижение давления крови в мелких артериях обусловливает сужение их, результат – падение линейной и обьемной скорости кровотока. Одновременно многие капилляры становятся плазматическими (перераспределение эритроцитов), число функционирующих капилляров падает. Жидкость просачивается во внутрь капилляров, лимфоотток останавливается. Признаки ишемии – цвет органа бледный, температура, обьем уменшенный из-за ослабления кровонаполнения. Последствия – нарушение снабжения кислородом, питательными и регуляторными веществами, накопление продуктов метаболизма. Компенсация при ишемии (коллатаральное кровообращение). Уровень благоприятного исхода зависит от масштаба коллатаралей. Анатомические условия: - наличие анастомозов между артериями до ишемии, - в органах, где мало анастомозов, коллатарали осуществляется только на уровне капилляров, тогда наступает инфаркт. Функциональные особенности органа : - продукты метаболизма при ишемии вызывают раскрытие коллатаралей, расширене сосудов, скорость кровотока по коллатаралям усиливается. Имеет значение исходное состояние сосудов и органа, организма. В благопрятных условиях артерии ишемического участка перестраиваются –увеличивается просвет, устраняется ишемия. Изменения в тканях и последствия ишемии. Накапливаются промежуточные продукты метаболизма – молочная, пировиноградная кислоты, наступает ацидоз. Особенно опасно ишемия в ЦНС – парезы, параличи. Следующее опасное место сердце, почки. Если кровоток не восстанавливается наступает инфаркт (некроз ткани). Белый инфаркт, когда полная закупорка артерии (просачивается только плазма), там, где слабые коллатарали (селезенка, сердце, почки). Красный инфаркт, геморрагический – белый с красной каймой (кровь из разрушенных сосудов). Результат ндостаточность кровообращения, сгушение крови. Глава IV. Стаз Это – местная остановка кровотока в микроциркуляторном русле. В расширенных капиллярах кроь останавливается, эритроциты сгущены, гемолиза и свертывания нет. Процесс обратим. Вижы: - ишемический стаз – нет притока крови из артерии, - застойный стаз - нет оттока крови через вены, - истинный капиллярный стаз – поражение, воспаление капилляров (влияние высоких и низких температур, высыхание капилляров, кислот, кротонового масла, скипидара, множество при сыпном тифе). Механизм истинного капиллярного стаза. Непосредственная причина – внутрикапиллярная агрегация эритроцитов, ведущая к остановке кровотока – масштабы разные. Факторы вызывающие: -химические факторы – внешнее повреждение капилляров – увеличение в крови альбуминов и фибриногена – усиленная агрегация эритроцитов, - химические факторы –внутри капилляров повреждение эритроцитов, ведущее к агрегации. -влияние нервных импульсов, спазм артериол способствуют стазу, гистамин снижает агрегацию эритроцитов. Стойкие стазы могут привести некрозу, степенью опасности какой орган . Механизм ответа острой фазы Любое повреждение, вызывает реакции, которые обозначены как «ответ острой фазы». Эти - нарушения, обусловленные вовлечением в реакцию нервной, эндокринной, иммунной и кроветворной систем, к которым относятся: лихорадка; сонливость; потеря аппетита (анорексия); безразличие к окружающему; боли в мышцах (миалгия) и суставах (артралгия). При этом наблюдается: нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево; ускорение СОЭ; активизация фагоцитоза (усиление кислородного метаболизма, поглотительной и бактерицидной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов); изменение концентрации и соотношения сывороточных белков — повышение уровня белков острой фазы, снижение содержания альбумина и трансферрина; активация системы комплемента; активизация системы свертывания крови; повышение содержания в сыворотке крови ряда гормонов (адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазопрессина); отрицательный азотистый баланс; изменение содержания микроэлементов в сыворотке крови (снижение уровня железа и цинка, повышение уровня меди). Ответ острой фазы обусловлен воздействием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, острых и хронических заболеваний неинфекционной природы, а также ожогов, травм, ишемических повреждений тканей, неопластического роста и др. Системные реакции, составляющие суть ответа острой фазы, связаны с синтезом в организме специальных медиаторов, (провоспалительные цитокины). Эти медиаторы попадают в кровоток и условием для их воздействия на клетки-мишени является присутствие на поверхности последних соответствующих рецепторов. К числу важнейших медиаторов ответа острой фазы относятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а). Спектр клеток-мишеней так же широк, как и спектр клеток продуцентов. К ним относятся кроветворные клетки, практически все клетки иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты, клетки сосудистого эндотелия, гепатоциты, в случае ИЛ-1 — клетки гипоталамуса и гипофиза и т.д. Действие всех рассматриваемых цитокинов носит преимущественно защитный характер, однако в тех случаях, когда стимул к их выработке и активации клеток-мишеней бывает слишком интенсивным, эффект цитокинов может стать деструктивным. Это проявляется в развитии местного повреждения тканей вследствие развития чрезмерно интенсивного воспаления, а также индукции программированной гибели клеток. Белки острой фазы Ответ острой фазы характеризуется существенным увеличением содержания в сыворотке определенных белков, которые получили название белков острой фазы У человека к ним причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, а-1-антитрипсин, а-1-антихимотрипсин и другие — всего около 30 белков (синтез в печени). Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ответа острой фазы снижается. Такие белки иногда называют негативными белками острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин. С-реактивный белок (СРВ) СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверхности микробов, прежде всего с фосфорилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфорилхолином соматических клеток хозяина. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления; усиливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; стимулирует высвобождение цитокинов макрофагами. Содержание СРБ в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при выздоровлении. Поэтому СРБ служит достаточно ярким, хотя и неспецифическим маркером повреждений. Сывороточный амилоид А (САА) -Он находится в сыворотке крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности и вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов и лимфоцитов, способствуя развитию воспаления в пораженных атеросклерозом сосудах. Продолжительное увеличение содержания САА в крови при хронических воспалительных и неопластических процессах предрасполагает к амилоидозу. Фибриноген — белок системы свертывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствуя развитию отека. Церуплазмин (поливалентная оксидаза) — белок, содержащий медь протектор клеточных мембран, нейтрализующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении. Гаптоглобин — связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окислению различных органических веществ перекисями. Конкурентно тормозит катепсин С и катепсины В и L. Ингибиторы активности ферментов — так называемые антиферменты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним относится а-1-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность а-1-антитрипсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления. Другой известный антифермент а-1-антихимотрипсин — оказывает действие, сходное с таковым а-1-антитрипсина. Трансферрин — белок, обеспечивающий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидермии. Другой причиной гипосидермии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лактоферрином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которого в крови увеличивается параллельно с увеличением содержания нейтрофилов. Одновременно со снижением содержания трансферрина усиливается синтез ферритина, что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сывороточного железа препятствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии. Главные медиаторы ответа острой фазы Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это многофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-la (ИЛ-1а); интерлейкина-1(3) (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1. Интерлейкин-1 секретируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, В-клетки, натуральные киллерные клетки, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировагь ИЛ-1 обладают также некоторые опухолевые клетки. Интерлейкин-1 стимулирует иммунную систему: активирует Т-клетки В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела. системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы. Этот цитокин воздействует на центральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, адинамию, снижение интереса к окружающему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизирует ось «гипоталамус — гипофиз- надпочечники», вызывает высвобождение гипоталамусом аргинин-вазопрессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает секрецию гонадотропина и половых стероидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эндокринной Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом влево и к увеличению содержания тромбоцитов в крови. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а. В организме человека существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здоровых и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые являются внеклеточными фрагментами цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 типов I и II. Оба растворимых рецептора связывают свободный ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами. Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1. Несмотря на существование указанных механизмов сдерживания провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых обстоятельствах он секретируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превышать первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1(3) обнаруживается при септическом шоке — клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, в гибели В-клеток поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Представлены данные о том, что ИЛ-1 способствует прогрессии миелолейкоза. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впервые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпителиальные клетки, моноциты, Т-клет- ки, кератиноциты кожи, клетки эндокринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга. Стимуляторами синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, про- воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых клеток (клетки остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клетки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции. Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции гепатоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосредственно воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге. Интерлейкин-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, увеличивает продукцию интерлейкина-2 зрелыми Т-клетками. Интерлейкин-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотент- ных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. Интерлейкин-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих костную ткань. фактор некроза опухолей (ФНО-а) — впервые был обнаружен как агент, способный уничтожать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз трансплантированных опухолей у мышей in vivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин». Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки. Продукция ФНО-а может быть вызвана бактериальными токсинами (липополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами «антиген —антитело», цитокинами (Ш1-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ). Фактор некроза опухолей а обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается прежде всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток микроциркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; стимулирует секрецию лейкоцитами активных метаболитов кислорода; стимулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время заживления раны ФНО-а содействует пролиферации фибробластов, стимулирует ангиогенез. Фактор некроза опухолей усиливает пролиферацию Т-клеток, пролиферацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патогенов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro. В то время как все перечисленные действия ФНО-а направлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная продукция его взывает системные токсические эффекты, Гиперпродукция ФНО-а может вызвать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс- синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз эпителия почечных канальцев, кровоизлияния в надпочечники. Увеличение концентрации ФНО-а в меньшей степени, но на более длительный период вызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и исчезновением жировых запасов, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину. Как острый, так и хронический эффекты ФНО-а являются следствием его непосредственного действия на клетки-мишени и действия других веществ, высвобождение которых ФНО-а стимулирует. Так, острое токсическое действие высокой концентрации ФНО-а связано с его прямым цитотоксическим действием на многие клетки, включая клетки сократительного миокарда, гладкие мышцы сосудов и клетки сосудистого эндотелия, и с высвобождением таких биологически активных веществ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6, у-интерферона, фактора активации тромбоцитов, эйкозаноидов. В сыворотке и в моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обнаружены фрагменты внеклеточных доменов обоих типов рецепторов, известные как ФНО-связывающие белки. Концентрация этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО-а. Белки связываются с ФНО-а во внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНО-а с цито- плазматическими рецепторами и предупреждая цитотоксическое действие ФНО-а на клетки.. |