Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
 Скачать 1.99 Mb.
|
|
МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Структурные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких цепей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправильном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокацией, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя подверглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминантный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — только в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтанных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физические, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение способно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или лучевое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формальдегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клетки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепатит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются многочисленные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уровне клетки существует особая ферментативная система репарации поврежденной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение структурного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его аномальной формы с последующими биохимическими, структурными и функциональными нарушениями.Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост,преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие механизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях - пищевых, лекарственных, производственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клинические проявления.В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация резко изменяют генный баланс хромосомы. «Передозировка» наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут зависеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляются). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда находятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популяции накапливается большое количество патологических генов (гетерозиготное носительство). Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отношение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрессивность — степень клинического проявления гена, которая может быть слабой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндогенных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении. Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемофилия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гентингтона обнаруживается в 30—35 лет, а подагра — в пожилом возрасте. 2.Первичные Т-клеточные иммунодефициты. Проявления Т-клеточных иммунодефицитов включают: Наклонность к хронически-прогрессирующему или тяжёлому острому течению инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами и внутриклеточными паразитами (микобактерии, грибки, вирусы, простейшие);Снижение способности к ГЗТ, выявляемое как анергия при кожных аллерготестах; Реакции трансплантат против хозяина при переливании донорской крови и пересадках тканей; Заболевания, вызванные живыми ослабленными вакцинами (например, Б1ДЖ или про-тивополиомиелитной);Повышение частоты онкологической патологии;Нередко, истощение, задержку физического развития, хронические диарреи.Классическим изолированным нарушением тимус-зависимого иммунитета проявляет- ся синдром Ди Джорджа — врождённая гипоплазия вилочковой железы. Это - основанная на хромосомной аберрации эмбриопатия, затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточных карманов - паращитовидные железы, тимус и, часто также дугу аорты. Болезнь сопровождается стигмами челюстно-лицевого дизэмбриогенеза: гипертелоризмом, низко посаженными ушными раковинами, выступающим лбом, микрогнатией, а также сердечно-сосудистыми нарушениями (двойная дуга аорты и декстропозиция сердца). Иногда находят трахео-эзофагальный свищ. Иммунологически болезнь характеризуется снижением или отсутствием Т-клеточного иммунитета, при сохранной функции В-лимфоцитов. Трасплантация тимуса приносит хороший лечебный эффект. В лимфоидных органах и периферической крови отсутствуют Т-лимфоциты, но имеются В-лимфоидные фолликулы и циркулирующие В-лимфоциты вырабатывают достаточно иммуноглобулинов. Синдром Незелоффа - представляет собой изолированную гипоплазию тимуса и недостаточность Т-клеток, без сопутствующих челюстно-лицевых, сердечно-сосудистых и эндокринных аномалий. Степень гипоплазии тимуса меньшая, присутствуют тимические эпителиальные клетки, но функции Т-клеток и их численность глубоко недостаточны. Дефицит уриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) может наблюдаться при синдроме Незелоффа и самостоятельно. ПНФ - энзим, катализирующий важный этап пуринового обмена: превращение дезоксигуанозина и дезоксиинозина в гуанин и гиноксантин. Гипоксантин затем может образовавать ксантин и мочевую кислоту. При его дефиците дезоксинуклеозиды накапливаются, образуют фосфорилированные формы, и избыток дезокси-ГТФ может ингибировать рибонуклеотидредуктазу, что ведет к торможению синтеза ДНК и замедлению репликации клеток. ПНФ имеется во всех клетках, но при её дефиците Т-лимфоциты страдают больше других, так как именно в них минимальна активность другого фермента — 5'-нуклеотидазы, выполняющей при дефиците ПНФ компенсаторную функцию и разрушающей избыток дезокси-ГТФ. При хрящево-волосяной дисплазии и синдроме коротконогих карликов (аутосомно — рецессивные нарушения) у больных наблюдаются истончение и оскудение волос, карликовость с укороченными конечностями, сверх-подвижность суставов, кистозно-склеротическая остеохондропагия. Иммунологические нарушения аналогичны синдрому Ди Джорджа. Кандидамикоз часто сопутствует Т-клеточным и смешанным иммунодефицитам, а также дефектам терминальных звеньев системы комплемента. Так как это нередко сочетается с дефицитом или дефектами репертуара Т-супрессоров, картину могут дополнять аутоиммунные нарушения. Смешанныепервичные иммунодефициты: условно к смешанной группе относят лишь те иммунодефицитные расстройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется полным врождённым отсутствием всех специфических иммунологических функций. Так как это тяжелейшая из всех форм первичных иммунодефицитов, редко кто из больных без лечения доживает до двух лет. Предполагается, что имеет место дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественников.Имеется гипоплазия тимуса и периферических лимфоидных органов, отсутствуют лимфоциты и иммуноглобулины. Тимус находится на шее, выглядит, как у раннего эмбриона и может содержать стромальные клетки и эпителий, но лишён лимфоцитов и телец Гассаля - то есть не претерпевает превращения в лимфоидный орган.Ретикулярный дисгенез — это тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, сочетанная с агранулоцитозом, аутосомно-рецессивного характера.Синдром голых лимфоцитов представляет собой группу нарушений экспрессии антигенов ГКГС (гл.комплекс гистосовместимости) на иммунокомпетентных клетках. Отсутствие гликопротеидов ГКГС нарушает позитивную селекцию CD,-лимфоцитов. Без Т-хелперов расстраивается и гуморальный иммунный ответ. Клинической особенностью является отсутствие лимфопении в крови и превалирование желудочно-кишечных инфекций. Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов развивается при аутосомно-рецессив-ном дефекте гена одной из их субъединиц и проявляется комбинированным иммунодефицитом, бактериальными инфекциями и нарушением заживления ран. синдром Вискотта-Олдрича - Иммунодефицит сочетается при данном нарушении с тромбоцитопенией, тромбоцитопатией, эозинофилией и экзематозным дерматитом, наследование рецессивное, сцепленное с X-хромосомой. Тромбоциты и лимфоциты имеют дефект поверхностных сиалогликопротеидов. Иммунологически выявляется дефицит IgM и избыток lgE и IgA, а также дефект функций Т-лимфоцитов и неспособность производить антитела к полисахаридным антигенам. Синдром Луи Бар (астазия, абазия, телеангиэктазия, смешанный иммунодефицит) дебютирует в возрасте 3-4 лет явлениями мозжечковой атаксии - нетвёрдость походки, неловкость при поднимании предметов с пола. Иммунологически развивается дефицит IgE и IgA, мономерный характер IgM, иногда — нехватка IgG, а также анергия при пробах на ГЗТ. Прогрессируют нарушения пирамидного пути и задержка психомоторного развития, а также инфекционный синдром, преимущественно, в виде синопневмопатий. Это сочетается с кожно-глазной формой телеангиэктазий, поражением печени и эндокринных желёз. Иммунодефицит с тилюмой (синдром Гуда) характеризуется одновременным развитием доброкачественной или злокачественной опухоли вилочковой железы, чаще, веретеноклеточной,со смешанной иммунологической недостаточностью, эозинопенией, иногда-панцитопенией и анемией смешанного гемолитико-апластического генеза. Понижена устойчивость и к гноеродной, и к оппортунистической инфекции. Нередко это сопровождается кожно-мышечным кандидамикозом и тяжёлой миастенией, либо полимиозитом.Синдром Иова,Больные страдают от атонического дерматита, сочетанного со стафилококковыми холодными абсцессами и кандидамикозом, при синдроме подозревают аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, а генетический дефект касается неотвечаемости В-лимфоцитов на цитокины и, возможно, дефектов их продукции в Т-клетках. Дефект приводит к невозможности интерфероновой понижающей регуляции выработки реагиновых антител.Иммуномоделирующими средствами являются препараты химической или биологической природы, способные модулировать (стимулировать или подавлять) реакции иммунитета в результате воздействия на иммунокомпетентные клетки, на процессы их миграции или на взаимодействие таких клеток или их продуктов. Основные принципы применения иммуномодуляторов:1. Обязательная оценка характера иммунных нарушений у больных.2. Не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию. 3. Влияние на зависимость изменения иммунных показателей от возраста, биоритмов больного и других причин.4. Необходимость определения степени выраженности иммунных расстройств.5. Иммунотропные эффекты традиционных лекарственных веществ.6. Внимание на мишени действия иммуномодуляторов.7. Учет побочных реакций. 8. Профильность действия модуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств.9. Выраженность эффекта коррекции в остром периоде выше, чем в стадии ремиссии. 10. Продолжительность устранения иммунных нарушений зависит от свойств препаратов и характера заболевания и составляет от 30 дней до 1 года.11. При многократном применении иммуномодуляторов спектр их действия сохраняется, эффективность увеличивается.12. Иммуномодуляторы не влияют на неизмененные иммунные показатели.13. Препарат полностью реализует свои эффекты только в оптимальной дозе.14. Необходимо наблюдение врача для учета эффективности действия иммуномодулятора. 3. Сосудистая недостаточность. Сосудистая недостаточность - патологическое состояние, характеризующееся расстройствами общего или местного кровообращения, основой которых является недостаточность гемодинамической функции кровеносных сосудов вследствие нарушений их тонуса, проходимости, уменьшения объема циркулирующей в них крови. В зависимости от распространенности проявлений С. н. ее подразделяют на системную, ведущим патогенетическим звеном и основным признаком которой является патологическое снижение системного АД, и регионарную, проявляющуюся местными расстройствами кровоснабжения органов и тканей.По темпам развития и течению С. н. подразделяют на острую и хроническую. При этом в клинической практике термин "острая сосудистая недостаточность" употребляют почти исключительно по отношению к системной С. н., так как регионарные формы острой С. н., развивающиеся в связи с тромбозом, эмболией или острой дистонией сосудов какого-либо региона, в большинстве своем выделены в самостоятельные виды патологии отдельных органов (например, острый инфаркт миокарда, инфаркт почки, церебральный инсульт) или рассматриваются в группе регионарных сосудистых кризов.В основе С. н. могут быть нарушения кровотока преимущественно в артериях или венах, что в наибольшей мере учитывается в обозначениях регионарных форм хронической С. н., обусловленных, как правило, органической патологией сосудов.Хронические коронарная недостаточность, так называемая вертебробазиллярная недостаточность, мезентериальная сосудистая недостаточность обусловлены окклюзионным поражением соответствующих артерий (обычно атеросклеротическим) и изучаются как проявления атеросклероза. Обязательным проявлением системной острой и хронической С. н. является гипотензия артериальная. При этом острая С. н. характеризуется быстрым и выраженным падением АД - коллапсом, который может иметь прогрессирующий характер, быть составной частью тяжелых генерализованных нарушений гемодинамики при шоке или выражаться кратковременным, но глубоким нарушением кровоснабжения органов и тканей, при котором прежде всего выпадает функция наиболее чувствительной к ишемии коры головного мозга, что проявляется преходящей утратой сознания - обмороком. Острая С. н. возникает при тяжелых общих и черепно-мозговых травмах, кровопотере, различных болезнях сердца, при многих других заболеваниях и патологических состояниях, в т.ч. обширных ожогах, острых отравлениях, тяжело протекающих инфекционных заболеваниях, органических поражениях и функциональных расстройствах ц.н.с., гиперчувствительности барорецепторов каротидного синуса, надпочечниковой недостаточности. Как острая, так и хроническая системная С. н. характеризуется уменьшением объемной скорости кровотока и интенсивности обмена веществ через мембраны капилляров во всех органах и тканях организма из-за снижения давления крови в артериальной системе и капиллярах. Следствием этого являются гипоксия, дефицит энергообеспечения и нарушения метаболизма в клетках различных органов, приводит к частичному или полному выпадению их функций. Гемодинамической основой артериальной гипотензии может быть снижение сердечного выброса (минутного объема кровообращения), в т.ч. вследствие уменьшения венозного возврата; снижение периферического сопротивления кровотоку (преимущественно на уровне прекапилляров), уменьшение объема циркулирующей крови или сочетание этих факторов. При острой С. н. в соответствии с ведущим значением недостаточности какого-либо из гемодинамических механизмов формирования кровяного давления можно выделить три генетических варианта коллапса - кардиогенный, ангиогенный и гиповолемический. Последний развивается вследствие абсолютного уменьшения объема крови в сосуда при кровопотере (составная часть проявлений геморрагического шока), плазмопотере (при обширных ожогах), обезвоживании организма.Гиповолемический коллапс сопровождается компенсаторными реакциями центрального кровообращения (снижением тонуса мозга и резкой гипертонией периферических артерий), повышением тонуса системных вен. Однако это не предотвращает критического снижения венозного возврата при вертикальном положении тела, в результате чего легко возникают ортостатические обмороки. Из-за значительного роста периферического сопротивления кровотоку, диастолическое АД снижается медленнее систолического, поэтому раньше всего отмечается падение пульсового АД. Приведенные гемодинамические факторы патогенеза острой С. н., даже в случае ее проявлений в форме кратковременного обморока, обычно сочетаются. В патогенезе хронической системной С. н. участвуют те же гемодинамические нарушения, что и при острой, но формирующиеся на основе постоянно действующей причины - хронического заболевания сердца, сосудов или аппарата их регуляции. Сочетанное участие гиповолемии, кардио- и ангиогенных факторов в патогенезе хронической системной С. н. характерно для ее развития при аддисоновой болезни. Хроническая системная сосудистая недостаточность имеет свои особенности, которые зависят от ее этиологии и патогенеза, однако выделяют и общую для большинства ее этиологических форм совокупность симптомов. К ним относятся низкое АД в сочетании с жалобами больного на общую слабость и быструю утомляемость при физической и умственной нагрузке, нередко зябкость; склонность к гипотермии (если нет текущей хронической инфекционной интоксикации), ортостатическим обморокам, тахикардии (за исключением С. н. при аддисоновой болезни, синдроме Шая - Дрейджера и других заболеваниях, сопровождающихся брадикардией); малый пульс на лучевых артериях, особенно при вертикальном положении тела. Патогенетический диагноз уточняют с помощью исследования величины сердечного выброса (в условиях поликлиники определение ее возможно методом реокардиографии) и среднего АД (методом механокардиографии) для расчета общего периферического сопротивления кровотоку, проведения ортостатических проб. Обычно хроническую С. н. устанавливают при уже известном основном заболевании, но в некоторых случаях С. н. выявляется при первом обращении больного к врачу и ее этиологический диагноз требует целенаправленного обследования больного.КОЛЛАПС:Состояние коллапса во многом сходно с шоком, поэтому клиницисты иногда совершают ошибку, не делая особого различия в терапии этих двух патологических процессов. Однако в коллапсе отсутствует в качестве этиологического фактора нервный компонент, а при шоке именно он требует первоочередной ликвидации, хотя далее методы лечения шока и коллапса могут быть сходными.Определение понятия и классификация:Коллапс — это острая сосудистая недостаточность, характеризующаяся падением артериального и венозного давления и уменьшением массы циркулирующей в сосудистой системе крови. По этиологическому фактору различают следующие виды коллапса:геморрагический (при массивной кровопотере);токсико-инфекционный;панкреатический;ортостатический;аноксический.Общим для всех видов коллапса является нарастающая острая сосудистая недостаточность. Возникнув, она приводит к уменьшению ОЦК, в связи с чем уменьшается минутный объем сердца и снижается транспорт кислорода к тканям.Развившаяся в результате этого гипоксия вызывает увеличение сосудисто-тканевой проницаемости, плазморрагию, дальнейшее снижение тонуса сосудистой стенки, что вызывает прогрессирующее падение артериального давления. Эти явления еще более усиливают гипоксию и, лавинообразно нарастая, процесс углубляется.Геморрагический коллапс. Он обычно возникает в том случае, когда происходит массивная кровопотеря. Его патогенетические механизмы были описаны выше. К сказанному следует добавить, что при геморрагическом коллапсе развивается острая постгеморрагическая анемия.Токсико-инфекционный коллапс. Он может возникнуть при инфекционных заболеваниях, для возбудителей которых характерно наличие эндотоксинов, высвобождающихся при гибели бактериальной клетки (возбудитель крупозной пневмонии — пневмококк, возбудители пищевых токсико-инфекций и др.) Эти эндотоксины обладают парализующим действием на мышечный аппарат сосудистой стенки, и при массивной гибели микроорганизмов (что может быть и при естественном выздоровлении, как, например, при крупозной пневмонии, и при массивной антибактериальной терапии) они высвобождаются в большом количестве и могут вызвать состояние коллапса.Панкреатический коллапс. Этот вид коллапса возникает при тяжелой травме живота, ведущей к размозжению ткани поджелудочной железы, а также при остром панкреатите. И в том, и в другом случае протеолитические ферменты панкреатического сока поступают в сосудистое русло, вызывают аутопереваривание стенок сосудов и падение сосудистого тонуса, в результате чего развивается коллапс.Ортостатический коллапс. Он возникает при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное после длительного, многодневного постельного режима. 3а это время тонус сосудов может настолько снизиться, что при переходе в вертикальное положение кровь переместится в paсположенные внизу тела отделы сосудистой системы. У людей, страдающих гипотонической болезнью, ортостатический коллапс может возникнуть даже после быстрого подъема с постели после ночного сна.Аноксический (гипоксический) коллапс. При быстром снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе вследствие наступающего кислородного голодания тканей падает тонус гладких мышц сосудов, а далее развитие коллапса базируется на уже разобранных выше механизмах. 4.Наруш-е всасывания и обмена АК. Трансмембранный перенос аминокислот определяет эффективность их всасывания в кишечнике, захвата печенью, реабсорбции почками. Он имеет место в желчном пузыре, мозге, скелете и мышцах, а также в эритроцитах. Аминокислотный транспортёр на апикальной мембране энтероцитов работает сопряженно с натриевым насосом базолатеральной мембраны, создавая транзитный перенос при сохранении натриевого градиента. Независимый от Na+ транспорт аминокислот также представлен в энтероцитах и других клетках, но имеет второстепенное значение. Механизмы транспорта аминокислот в клетку множественны.В данном цикле аминокислоты переносятся в клетку путём обратимого формирования комплекса с трипептидом глутатиопом за счёт гидролиза пептидной связи последнего. После внутриклеточного отщепления от комплекса аминокислоты глутатион регенерирует с затратой АТФ в трех последовательных реакциях. Всего в данном цикле участвуют 6 ферментов, и большую роль играет параллельный транспорт натрия.При нарушениях трансмембранного переноса аминокислот механизмы и проявления могут быть связаны с их кишечной абсорбцией, обменом между кровью и печенью и почечной реабсорбцией. Нарушения транспорта аминокислот охватывают селективные и групповые расстройства их кишечного всасывания. Во всасывании аминокислот кишечником (равно как и в их чрезмембранном переносе другими клетками организма) участвуют пермеазные системы, которые не абсолютно индивидуализированы по отношению к каждой аминокислоте. Насчитывают 5 таких систем, работающих с группами химически близких аминокислот. Первая обеспечивает транспорт относительно крупных нейтральных моноаминомонокарбоновых аминокислот, к которым относятся, по меньшей мере, 15 из числа тех, что встречаются в пищевых белках. Вторая специализируется на транспорте двухосновных аминокислот (орнитии, аргинин, лизин) и цистина. Третья предназначена для перемещения через биомембраны кислых дикарбоно-вых аминокислот (аспарагиновой, глута-миновой). Четвёртая занимается транспортом наиболее малых по размеру молекул глицина, оксипролина и пролина. Существуют данные в пользу наличия для циклической аминокислоты пролина ещё одной, особой пермеазы.Помимо группоспецифических пермеазных систем, признают наличие индивидуальных переносчиков для многих из аминокислот. Кроме того, существует и система внутриклеточного переноса коротких пептидов, с их последующим внутриклеточным гидролизом, дополняющая аминокислотный транспорт.Нарушения транспорта и интермедиарного обмена аминокислот совокупно называются аминоацидопатиями. Нарушения обмена каждой отдельной аминокислоты редки. Всего описано 10 различных транспортных аминоацидопатий. Из них 5 вызваны аномалиями группоспецифических транспортных рецепторов (пермеаз) и вовлекают каждая несколько близких по строению аминокислот.Цистинурия, болезнь Хартнупа и дибази-каминоацидурия имеют клинически значимые провления, а дикарбоксиламиноацидурия и иминоглицинурия — бессимптомны. Другие 5 транспортных аминоацидопатий (гиперцистинурия, гистидинурия, лизинурия, мальабсорбции триптофана и метионина) являются субстрат-специфичными.Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни. При дибазикаминосщидурии не реабсорбируются аргинин, орнитин и лизин, но не цистин. Камнеобразование нехарактерно. Однако, развивается нарушение цикла мочевины, гипераммониемия, задержка роста. Имеются два подтипа заболевания, 1-й может быть аутосомно-доминантным, связан с дефектом транспорта на апикальной мембране энтероцитов и сопровождается, ещё и умственным отставанием. При 2-м дефект касается базолатеральной мембраны энтероцитов и фибробластов.Мальабсорбция триптофана, как и болезнь Хартнупа, ведёт к усиленному образованию в кишечнике производных индола. Наступает индиканурия и индолфекалия, при которой испражнения могут приобретать своеобразный оттенок. Индолопроизводные нарушают кроветворение и вызывают поражение нервной системы. Нередко отмечается кальциноз почек.Метиониновая мальабсорбция характеризуется умственным отставанием, задержкой роста, гипопротеинемическими отеками — вследствие дефицита этой незаменимой аминокислоты и угнетения скорости белкового синтеза. Больные имеют нарушения образования меланина и, как правило, это светлоглазые блондины. Они могут страдать приступами одышки и судорогами.Лизинурия сопровождается судорогами и нарушением психомоторного развития.При гиапидинурии нарушается синтез гемоглобина и функции ЦНС.Аутосомно-рецессивное изолированное наследственное нарушение транспортной системы дикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой) протекает доброкачественно и затрагивает как почки, так и кишечник. Возможен конкурентный механизм нарушения транспорта аминокислот, когда из-за значительного избытка одной из них и перегрузки транспортной системы страдает реабсорбция (кишечная абсорбция) других, переносимых той же пермеазой. Приобретённые нарушения транспорта аминокислот характерны для отравления тяжёлыми металлами (медью, ртутью, свинцом, ураном, кадмием). Эндогенное отравление медью при болезни Коновалова-Вильсона также сопровождается выраженной аминоацидурией, как полагают, вследствие вторичного угнетения почечной цитохромоксидазы.Глюкоза и другие гексозы ингибируют в высокой концентрации всасывание аминокислот и способствуют как их задержке в кишечнике, так и аминоацидурии (в том числе, это происходит при сахарном диабете, а также наследственных галактоземии и фруктозурии).Потеря кальция с мочой при выраженном рахите и при наследственных нарушениях активации и рецепции витамина D, имитирующих рахит, тоже сопровождается нарушением реабсорбции ряда аминокислот, по-видимому, вследствие ингибирующего действия парат-гормона на этот процесс при вторичном гиперпаратиреозе.Почечный транспорт аминокислот нарушен и при токсической нефропатии, вызванной органическими ядами (щавелевой кислотой, лизолом, фосфорными соединениями).До трёхмесячного возраста, система трансмембранного переноса аминокислот остается недостаточно мощной, что вызывает физиологическую преходящую аминоацидурию новорожденных №32 1.Нар-е кариотипа, хром.болезни Кариоти́п — совокупность признаков (число, размеры, форма и т.д.) полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, в котором продуцируются половые клетки родителей, кариотип зиготы, образовавшейся при их слиянии, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма обладают одинаковым аномальным кариотипом.Однако нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —, изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции. Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мутации в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дисбаланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из крупных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, аномалии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встречается относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, частота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, когда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеется одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделя- ся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна. 2.Иммунная защита от инф.агентов |