Главная страница
Навигация по странице:

  • Последствия.

  • Смешанныепервичные иммунодефициты

  • Хромосомные болезни. В

  • Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники


    Скачать 1.99 Mb.
    НазваниеПредмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
    Дата22.03.2020
    Размер1.99 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаshpory-1_patshiz.doc
    ТипДокументы
    #112775
    страница17 из 35
    1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   35

    МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического ма­териала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изме­нением химического строения гена, а именно специфической последова­тельности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Струк­турные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких це­пей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных

    генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправиль­ном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокаци­ей, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя под­верглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминант­ный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — толь­ко в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтан­ных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи­ческие, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо­собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или луче­вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формаль­дегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые анти­биотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет­ки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепа­тит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются много­численные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в мо­лекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уров­не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден­ной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном со­стоянии и не транскрибируются.Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение струк­турного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его ано­мальной формы с последующими биохимическими, структурными и функ­циональными нарушениями.Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активно­стью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост,преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие ме­ханизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях - пищевых, лекарственных, произ­водственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клиниче­ские проявления.В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация рез­ко изменяют генный баланс хромосомы. «Передозировка» наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способ­ность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут за­висеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляют­ся). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда на­ходятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популя­ции накапливается большое количество патологических генов (гетерозигот­ное носительство). Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отно­шение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрес­сивность — степень клинического проявления гена, которая может быть сла­бой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндо­генных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении.

    Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемо­филия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гентингтона обнаруживается в 30—35 лет, а подагра — в пожилом возрасте.

    2.Первичные Т-клеточные иммунодефициты.

    Проявления Т-клеточных иммунодефицитов включают: Наклонность к хронически-прогрессиру­ющему или тяжёлому острому течению ин­фекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами и внутриклеточными па­разитами (микобактерии, грибки, вирусы, про­стейшие);Снижение способности к ГЗТ, выявляемое как анергия при кожных аллерготестах; Реакции трансплантат против хозяина при переливании донорской крови и пересадках тканей; Заболевания, вызванные живыми ослаб­ленными вакцинами (например, Б1ДЖ или про-тивополиомиелитной);Повышение частоты онкологической пато­логии;Нередко, истощение, задержку физическо­го развития, хронические диарреи.Классическим изолированным нарушени­ем тимус-зависимого иммунитета проявляет-

    ся синдром Ди Джорджа — врождённая ги­поплазия вилочковой железы. Это - основан­ная на хромосомной аберрации эмбриопатия, затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточ­ных карманов - паращитовидные железы, тимус и, часто также дугу аорты. Болезнь со­провождается стигмами челюстно-лицевого дизэмбриогенеза: гипертелоризмом, низко посаженными ушными раковинами, выступа­ющим лбом, микрогнатией, а также сердечно-сосудистыми нару­шениями (двойная дуга аорты и декстропозиция сердца). Иногда на­ходят трахео-эзофагальный свищ. Иммунологически болезнь характеризуется снижением или отсутствием Т-клеточного иммунитета, при сохранной функции В-лимфоцитов. Трасплантация тимуса приносит хороший ле­чебный эффект. В лимфоидных органах и периферической крови отсутствуют Т-лимфоциты, но имеют­ся В-лимфоидные фолликулы и циркулирую­щие В-лимфоциты вырабатывают достаточно иммуноглобулинов. Синдром Незелоффа - представляет со­бой изолированную гипоплазию тимуса и не­достаточность Т-клеток, без сопутствующих челюстно-лицевых, сердечно-сосудистых и эн­докринных аномалий. Степень гипоплазии ти­муса меньшая, присутствуют тимические эпи­телиальные клетки, но функции Т-клеток и их численность глубоко недостаточны. Дефицит уриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) может наблюдаться при синдроме Незелоффа и самостоятельно. ПНФ - энзим, катализирующий важный этап пуринового обмена: превращение дезоксигуанозина и дезоксиинозина в гуанин и гиноксантин. Гипоксантин затем может образовавать ксантин и мочевую кислоту. При его дефиците дезоксинуклеозиды накапливаются, образуют фосфорилированные формы, и избыток дезокси-ГТФ может ингибировать рибонуклеотидредуктазу, что ведет к торможению синтеза ДНК и замедлению репликации клеток. ПНФ имеется во всех клетках, но при её дефиците Т-лимфоциты страдают больше других, так как именно в них минимальна активность другого фермента — 5'-нуклеотидазы, вы­полняющей при дефиците ПНФ компенса­торную функцию и разрушающей избыток дезокси-ГТФ. При хрящево-волосяной дисплазии и син­дроме коротконогих карликов (аутосомно — рецессивные нарушения) у больных наблюда­ются истончение и оскудение волос, карлико­вость с укороченными конечностями, сверх-подвижность суставов, кистозно-склеротическая остеохондропагия. Иммунологические нарушения аналогичны синдрому Ди Джорд­жа. Кандидамикоз часто сопутствует Т-клеточным и смешанным иммунодефицитам, а так­же дефектам терминальных звеньев системы комплемента. Так как это нередко сочетается с дефицитом или дефектами репертуара Т-супрессоров, картину могут дополнять аутоим­мунные нарушения. Смешанныепервичные иммунодефициты: условно к смешанной груп­пе относят лишь те иммунодефицитные рас­стройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител.

    Тяжелый комбинированный иммунодефи­цит (ТКИД) характеризуется полным врож­дённым отсутствием всех специфических им­мунологических функций. Так как это тяже­лейшая из всех форм первичных иммунодефицитов, редко кто из больных без лечения доживает до двух лет. Предполагается, что имеет место дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественников.Имеется гипоплазия тимуса и периферических лимфоидных органов, отсутствуют лимфоциты и иммуноглобулины. Тимус находится на шее, выглядит, как у раннего эмбриона и может

    со­держать стромальные клетки и эпителий, но лишён лимфоцитов и телец Гассаля - то есть не претерпевает превращения в лимфоидный орган.Ретикулярный дисгенез — это тяжелая комбинированная иммунологическая недоста­точность, сочетанная с агранулоцитозом, аутосомно-рецессивного характера.Синдром голых лимфоцитов представля­ет собой группу нарушений экспрессии анти­генов ГКГС (гл.комплекс гистосовместимости) на иммунокомпетентных клетках. Отсутствие гликопротеидов ГКГС наруша­ет позитивную селекцию CD,-лимфоцитов. Без Т-хелперов расстраивается и гуморальный иммунный ответ. Клинической особенностью является отсутствие лимфопении в крови и превалирование желудочно-кишечных инфек­ций. Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов развивается при аутосомно-рецессив-ном дефекте гена одной из их субъединиц и проявляется комбинированным иммунодефи­цитом, бактериальными инфекциями и нару­шением заживления ран. синдром Вискотта-Олдрича - Имму­нодефицит сочетается при данном нарушении с тромбоцитопенией, тромбоцитопатией, эозинофилией и экзематозным дерматитом, наследование рецессивное, сцепленное с X-хромосомой. Тромбоциты и лимфоциты име­ют дефект поверхностных сиалогликопротеидов. Иммунологически выявляется дефицит IgM и избыток lgE и IgA, а также дефект фун­кций Т-лимфоцитов и неспособность произ­водить антитела к полисахаридным антиге­нам. Синдром Луи Бар (астазия, абазия, телеангиэктазия, смешанный иммунодефицит) де­бютирует в возрасте 3-4 лет явлениями моз­жечковой атаксии - нетвёрдость походки, не­ловкость при поднимании предметов с пола. Иммунологически развивается дефицит IgE и IgA, мономерный характер IgM, иногда — не­хватка IgG, а также анергия при пробах на ГЗТ. Прогрессируют нарушения пирамидного пути и задержка психомоторного развития, а так­же инфекционный синдром, преимуществен­но, в виде синопневмопатий. Это сочетается с кожно-глазной формой телеангиэктазий, по­ражением печени и эндокринных желёз. Иммунодефицит с тилюмой (синдром Гуда) характеризуется одновременным развитием доб­рокачественной или злокачественной опухоли вилочковой железы, чаще, веретеноклеточной,со смешанной иммунологической недостаточ­ностью, эозинопенией, иногда-панцитопенией и анемией смешанного гемолитико-апластического генеза. Понижена устойчивость и к гно­еродной, и к оппортунистической инфекции. Нередко это сопровождается кожно-мышечным кандидамикозом и тяжёлой миастенией, либо полимиозитом.Синдром Иова,Больные страдают от атонического дер­матита, сочетанного со стафилококковыми хо­лодными абсцессами и кандидамикозом, при синдроме подозревают аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, а генетический дефект ка­сается неотвечаемости В-лимфоцитов на цитокины и, возможно, дефектов их продукции в Т-клетках. Дефект приводит к невозможности интерфероновой понижающей регуляции вы­работки реагиновых антител.Иммуномоделирующими средствами являются препараты химической или биологической природы, способные модулировать (стимулировать или подавлять) реакции иммунитета в результате воздействия на иммунокомпетентные клетки, на процессы их миграции или на взаимодействие таких клеток или их продуктов. Основные принципы применения иммуномодуляторов:1. Обязательная оценка характера иммунных нарушений у больных.2. Не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию. 3. Влияние на зависимость изменения иммунных показателей от возраста, биоритмов больного и других причин.4. Необходимость определения степени выраженности иммунных расстройств.5. Иммунотропные эффекты традиционных лекарственных веществ.6. Внимание на мишени действия иммуномодуляторов.7. Учет побочных реакций. 8. Профильность действия модуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств.9. Выраженность эффекта коррекции в остром периоде выше, чем в стадии ремиссии.

    10. Продолжительность устранения иммунных нарушений зависит от свойств

    препаратов и характера заболевания и составляет от 30 дней до 1 года.11. При многократном применении иммуномодуляторов спектр их действия сохраняется, эффективность увеличивается.12. Иммуномодуляторы не влияют на неизмененные иммунные показатели.13. Препарат полностью реализует свои эффекты только в оптимальной дозе.14. Необходимо наблюдение врача для учета эффективности действия иммуномодулятора.
    3. Сосудистая недостаточность.

    Сосудистая недостаточность - патологическое состояние, характеризующееся расстройствами общего или местного кровообращения, основой которых является недостаточность гемодинамической функции кровеносных сосудов вследствие нарушений их тонуса, проходимости, уменьшения объема циркулирующей в них крови.

    В зависимости от распространенности проявлений С. н. ее подразделяют на системную, ведущим патогенетическим звеном и основным признаком которой является патологическое снижение системного АД, и регионарную, проявляющуюся местными расстройствами кровоснабжения органов и тканей.По темпам развития и течению С. н. подразделяют на острую и хроническую. При этом в клинической практике термин "острая сосудистая недостаточность" употребляют почти исключительно по отношению к системной С. н., так как регионарные формы острой С. н., развивающиеся в связи с тромбозом, эмболией или острой дистонией сосудов какого-либо региона, в большинстве своем выделены в самостоятельные виды патологии отдельных органов (например, острый инфаркт миокарда, инфаркт почки, церебральный инсульт) или рассматриваются в группе регионарных сосудистых кризов.В основе С. н. могут быть нарушения кровотока преимущественно в артериях или венах, что в наибольшей мере учитывается в обозначениях регионарных форм хронической С. н., обусловленных, как правило, органической патологией сосудов.Хронические коронарная недостаточность, так называемая вертебробазиллярная недостаточность, мезентериальная сосудистая недостаточность обусловлены окклюзионным поражением соответствующих артерий (обычно атеросклеротическим) и изучаются как проявления атеросклероза. Обязательным проявлением системной острой и хронической С. н. является гипотензия артериальная. При этом острая С. н. характеризуется быстрым и выраженным падением АД - коллапсом, который может иметь прогрессирующий характер, быть составной частью тяжелых генерализованных нарушений гемодинамики при шоке или выражаться кратковременным, но глубоким нарушением кровоснабжения органов и тканей, при котором прежде всего выпадает функция наиболее чувствительной к ишемии коры головного мозга, что проявляется преходящей утратой сознания - обмороком. Острая С. н. возникает при тяжелых общих и черепно-мозговых травмах, кровопотере, различных болезнях сердца, при многих других заболеваниях и патологических состояниях, в т.ч. обширных ожогах, острых отравлениях, тяжело протекающих инфекционных заболеваниях, органических поражениях и функциональных расстройствах ц.н.с., гиперчувствительности барорецепторов каротидного синуса, надпочечниковой недостаточности. Как острая, так и хроническая системная С. н. характеризуется уменьшением объемной скорости кровотока и интенсивности обмена веществ через мембраны капилляров во всех органах и тканях организма из-за снижения давления крови в артериальной системе и капиллярах. Следствием этого являются гипоксия, дефицит энергообеспечения и нарушения метаболизма в клетках различных органов, приводит к частичному или полному выпадению их функций. Гемодинамической основой артериальной гипотензии может быть снижение сердечного выброса (минутного объема кровообращения), в т.ч. вследствие уменьшения венозного возврата; снижение периферического сопротивления кровотоку (преимущественно на уровне прекапилляров), уменьшение объема циркулирующей крови или сочетание этих факторов. При острой С. н. в соответствии с ведущим значением недостаточности какого-либо из гемодинамических механизмов формирования кровяного давления можно выделить три генетических варианта коллапса - кардиогенный, ангиогенный и гиповолемический. Последний развивается вследствие абсолютного уменьшения объема крови в сосуда при кровопотере (составная часть проявлений геморрагического шока), плазмопотере (при обширных ожогах), обезвоживании организма.Гиповолемический коллапс сопровождается компенсаторными реакциями центрального кровообращения (снижением тонуса мозга и резкой гипертонией периферических артерий), повышением тонуса системных вен. Однако это не предотвращает критического снижения венозного возврата при вертикальном положении тела, в результате чего легко возникают ортостатические обмороки. Из-за значительного роста периферического сопротивления кровотоку, диастолическое АД снижается медленнее систолического, поэтому раньше всего отмечается падение пульсового АД. Приведенные гемодинамические факторы патогенеза острой С. н., даже в случае ее проявлений в форме кратковременного обморока, обычно сочетаются. В патогенезе хронической системной С. н. участвуют те же гемодинамические нарушения, что и при острой, но формирующиеся на основе постоянно действующей причины - хронического заболевания сердца, сосудов или аппарата их регуляции. Сочетанное участие гиповолемии, кардио- и ангиогенных факторов в патогенезе хронической системной С. н. характерно для ее развития при аддисоновой болезни. Хроническая системная сосудистая недостаточность имеет свои особенности, которые зависят от ее этиологии и патогенеза, однако выделяют и общую для большинства ее этиологических форм совокупность симптомов. К ним относятся низкое АД в сочетании с жалобами больного на общую слабость и быструю утомляемость при физической и умственной нагрузке, нередко зябкость; склонность к гипотермии (если нет текущей хронической инфекционной интоксикации), ортостатическим обморокам, тахикардии (за исключением С. н. при аддисоновой болезни, синдроме Шая - Дрейджера и других заболеваниях, сопровождающихся брадикардией); малый пульс на лучевых артериях, особенно при вертикальном положении тела. Патогенетический диагноз уточняют с помощью исследования величины сердечного выброса (в условиях поликлиники определение ее возможно методом реокардиографии) и среднего АД (методом механокардиографии) для расчета общего периферического сопротивления кровотоку, проведения ортостатических проб. Обычно хроническую С. н. устанавливают при уже известном

    основном заболевании, но в некоторых случаях С. н. выявляется при первом обращении больного к врачу и ее этиологический диагноз требует целенаправленного обследования больного.КОЛЛАПС:Состояние коллапса во многом сходно с шоком, поэтому клиницисты иногда совершают ошибку, не делая особого различия в терапии этих двух патологических процессов. Однако в коллапсе отсутствует в качестве этиологического фактора нервный компонент, а при шоке именно он требует первоочередной ликвидации, хотя далее методы лечения шока и коллапса могут быть сходными.Определение понятия и классификация:Коллапс — это острая сосудистая недостаточность, характеризующаяся падением артериального и венозного давления и уменьшением массы циркулирующей в сосудистой системе крови. По этиологическому фактору различают следующие виды коллапса:геморрагический (при массивной кровопотере);токсико-инфекционный;панкреатический;ортостатический;аноксический.Общим для всех видов коллапса является нарастающая острая сосудистая недостаточность. Возникнув, она приводит к уменьшению ОЦК, в связи с чем уменьшается минутный объем сердца и снижается транспорт кислорода к тканям.Развившаяся в результате этого гипоксия вызывает увеличение сосудисто-тканевой проницаемости, плазморрагию, дальнейшее снижение тонуса сосудистой стенки, что вызывает прогрессирующее падение артериального давления. Эти явления еще более усиливают гипоксию и, лавинообразно нарастая, процесс углубляется.Геморрагический коллапс. Он обычно возникает в том случае, когда происходит массивная кровопотеря. Его патогенетические механизмы были описаны выше. К сказанному следует добавить, что при геморрагическом коллапсе развивается острая постгеморрагическая анемия.Токсико-инфекционный коллапс. Он может возникнуть при инфекционных заболеваниях, для возбудителей которых характерно наличие эндотоксинов, высвобождающихся при гибели бактериальной клетки (возбудитель крупозной пневмонии — пневмококк, возбудители пищевых токсико-инфекций и др.) Эти эндотоксины обладают парализующим действием на мышечный аппарат сосудистой стенки, и при массивной гибели микроорганизмов (что может быть и при естественном выздоровлении, как, например, при крупозной пневмонии, и при массивной антибактериальной терапии) они высвобождаются в большом количестве и могут вызвать состояние коллапса.Панкреатический коллапс. Этот вид коллапса возникает при тяжелой травме живота, ведущей к размозжению ткани поджелудочной железы, а также при остром панкреатите. И в том, и в другом случае протеолитические ферменты панкреатического сока поступают в сосудистое русло, вызывают аутопереваривание стенок сосудов и падение сосудистого тонуса, в результате чего развивается коллапс.Ортостатический коллапс. Он возникает при резком переходе из горизонтального положения в вертикальное после длительного, многодневного постельного режима. 3а это время тонус сосудов может настолько снизиться, что при переходе в вертикальное положение кровь переместится в paсположенные внизу тела отделы сосудистой системы. У людей, страдающих гипотонической болезнью, ортостатический коллапс может возникнуть даже после быстрого подъема с постели после ночного сна.Аноксический (гипоксический) коллапс. При быстром снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе вследствие наступающего кислородного голодания тканей падает тонус гладких мышц сосудов, а далее развитие коллапса базируется на уже разобранных выше механизмах.

    4.Наруш-е всасывания и обмена АК.

    Трансмембранный перенос аминокислот оп­ределяет эффективность их всасывания в кишечнике, захвата печенью, реабсорбции почками. Он имеет место в желчном пузыре, мозге, скелете и мышцах, а также в эритроци­тах. Аминокис­лотный транспортёр на апикальной мембра­не энтероцитов работает сопряженно с на­триевым насосом базолатеральной мембра­ны, создавая транзитный перенос при сохранении натриевого градиента. Незави­симый от Na+ транспорт аминокислот также представлен в энтероцитах и других клетках, но имеет второстепенное значение. Меха­низмы транспорта аминокислот в клетку множественны.В данном цикле аминокислоты перено­сятся в клетку путём обратимого формирова­ния комплекса с трипептидом глутатиопом за счёт гидролиза пептидной связи последне­го. После внутриклеточного отщепления от комплекса аминокислоты глутатион регене­рирует с затратой АТФ в трех последователь­ных реакциях. Всего в данном цикле участву­ют 6 ферментов, и большую роль играет па­раллельный транспорт натрия.При нарушениях трансмембранного пе­реноса аминокислот механизмы и проявле­ния могут быть связаны с их кишечной аб­сорбцией, обменом между кровью и печенью и почечной реабсорбцией. Нарушения тран­спорта аминокислот охватывают селектив­ные и групповые расстройства их кишечного всасывания.

    Во всасывании аминокислот кишечни­ком (равно как и в их чрезмембранном пе­реносе другими клетками организма) уча­ствуют пермеазные системы, которые не абсолютно индивидуализированы по от­ношению к каждой аминокислоте. Насчи­тывают 5 таких систем, работающих с груп­пами химически близких аминокислот. Первая обеспечивает транспорт относи­тельно крупных нейтральных моноаминомонокарбоновых аминокислот, к которым относятся, по меньшей мере, 15 из числа тех, что встречаются в пищевых белках. Вторая специализируется на транспорте двухосновных аминокислот (орнитии, аргинин, лизин) и цистина. Третья предназначена для перемещения через биомембраны кислых дикарбоно-вых аминокислот (аспарагиновой, глута-миновой). Четвёртая занимается транспортом наи­более малых по размеру молекул глицина, оксипролина и пролина. Существуют данные в пользу наличия для циклической аминокислоты проли­на ещё одной, особой пермеазы.Помимо группоспецифических пермеазных систем, признают наличие индивидуаль­ных переносчиков для многих из аминокис­лот. Кроме того, существует и система внут­риклеточного переноса коротких пептидов, с их последующим внутриклеточным гидроли­зом, дополняющая аминокислотный транс­порт.Нарушения транспорта и интермедиарного обмена аминокислот совокупно назы­ваются аминоацидопатиями.

    Нарушения обмена каждой отдельной аминокислоты редки. Всего описано 10 различных транспорт­ных аминоацидопатий. Из них 5 выз­ваны аномалиями группоспецифических транспортных рецепторов (пермеаз) и вовлекают каж­дая несколько близких по строению амино­кислот.Цистинурия, болезнь Хартнупа и дибази-каминоацидурия имеют клинически значи­мые провления, а дикарбоксиламиноацидурия и иминоглицинурия — бессимптомны. Другие 5 транспортных аминоацидопатий (гиперцистинурия, гистидинурия, лизинурия, мальабсорбции триптофана и метионина) являются субстрат-специфичными.Все эти состояния аутосомно-рецессивные моногенные наследственные болезни. При дибазикаминосщидурии не реабсорбируются аргинин, орнитин и лизин, но не цистин. Камнеобразование нехарактерно. Однако, развивается нарушение цикла мочевины, гипераммониемия, задержка роста. Имеются два подтипа заболевания, 1-й может быть аутосомно-доминантным, связан с дефектом транспорта на апикальной мембране энтероцитов и сопровождается, ещё и умственным отставанием. При 2-м дефект касается базолатеральной мембраны энтероцитов и фибробластов.Мальабсорбция триптофана, как и бо­лезнь Хартнупа, ведёт к усиленному образованию в кишечнике производных индола. Наступает индиканурия и индолфекалия, при которой испражнения могут приобре­тать своеобразный оттенок. Индолопроизводные нарушают кроветворение и вызыва­ют поражение нервной системы. Нередко отмечается кальциноз почек.Метиониновая мальабсорбция характери­зуется умственным отставанием, задержкой роста, гипопротеинемическими отеками — вследствие дефицита этой незаменимой аминокислоты и угнетения скорости белко­вого синтеза. Больные имеют нарушения образования меланина и, как правило, это светлоглазые блондины. Они могут страдать приступами одышки и судорогами.Лизинурия сопровождается судорогами и нарушением психомоторного развития.При гиапидинурии нарушается синтез ге­моглобина и функции ЦНС.Аутосомно-рецессивное изолированное наследственное нарушение транспортной системы дикарбоновых аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой) протекает доброка­чественно и затрагивает как почки, так и ки­шечник.

    Возможен конкурентный механизм нару­шения транспорта аминокислот, когда из-за значительного избытка одной из них и пере­грузки транспортной системы страдает реабсорбция (кишечная абсорбция) других, пе­реносимых той же пермеазой. Приобретённые нарушения транспорта аминокислот характерны для отравления тя­жёлыми металлами (медью, ртутью, свин­цом, ураном, кадмием). Эндогенное отравле­ние медью при болезни Коновалова-Вильсона также сопровождается выраженной аминоацидурией, как полагают, вследствие вто­ричного угнетения почечной цитохромоксидазы.Глюкоза и другие гексозы ингибируют в высокой концентрации всасывание амино­кислот и способствуют как их задержке в ки­шечнике, так и аминоацидурии (в том числе, это происходит при сахарном диабете, а так­же наследственных галактоземии и фруктозурии).Потеря кальция с мочой при выражен­ном рахите и при наследственных наруше­ниях активации и рецепции витамина D, имитирующих рахит, тоже сопровождается нарушением реабсорбции ряда аминокис­лот, по-видимому, вследствие ингибирующего действия парат-гормона на этот про­цесс при вторичном гиперпаратиреозе.Почечный транспорт аминокислот нару­шен и при токсической нефропатии, выз­ванной органическими ядами (щавелевой кислотой, лизолом, фосфорными соедине­ниями).До трёхмесячного возраста, система трансмембранного переноса аминокислот остается недостаточно мощной, что вызыва­ет физиологическую преходящую аминоацидурию новорожденных

    32

    1.Нар-е кариотипа, хром.болезни

    Кариоти́п — совокупность признаков (число, размеры, форма и т.д.) полного набора хромосом, присущий клеткам данного биологического вида (видовой кариотип), данного организма (индивидуальный кариотип). Нарушения нормального кариотипа у человека возникают на ранних стадиях развития организма: в случае, если такое нарушение возникает при гаметогенезе, в котором продуцируются половые клетки родителей, кариотип зиготы, образовавшейся при их слиянии, также оказывается нарушенным. При дальнейшем делении такой зиготы все клетки эмбриона и развившегося из него организма обладают одинаковым аномальным кариотипом.Однако нарушения кариотипа могут возникнуть и на ранних стадиях дробления зиготы, развившийся из такой зиготы организм содержит несколько линий клеток (клеточных клонов) с различными кариотипами, такая множественность кариотипов всего организма или отдельных его органов именуется мозаицизмом.Как правило, нарушения кариотипа у человека сопровождаются множественными пороками развития; большинство таких аномалий несовместимо с жизнью и приводят к самопроизвольным абортам на ранних стадиях беременности. Однако достаточно большое число плодов с аномальными кариотипами донашивается до окончания беременности. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации, хромосомные перестройки) —,

    изменения структуры хромосом. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции. Хромосомные болезни. В отличие от генных хромосомные мута­ции в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность, и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дис­баланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.Синдром Дауна. Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46 что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из круп­ных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность - низкий рост, короткопалые руки и ноги| монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, анома­лии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встреча­ется относительно часто - один случай на 500-600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50% детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50% страдают той же болезнью.Синдром Клайнфелтера. Заболевание встречается у мужчин, час­тота его 1:1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложе­ние, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В сома­тических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.Синдром Шерешевского—Тернера. Синдром развивается тогда, ко­гда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеет­ся одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX) (рис. 4.1, б). В неделя-

    ся клетках видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл может быть не нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.Носители хромосомного набора типа УО гибнут на ранних стади­ях внутриутробного развития.Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не встречаются трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна.

    2.Иммунная защита от инф.агентов
    1   ...   13   14   15   16   17   18   19   20   ...   35


    написать администратору сайта