Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

• Название: Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
• Дата: 22.03.2020
• Размер: 1.99 Mb.
• Имя файла: shpory-1_patshiz.doc
• Тип: Документы; #112775
• страница: 20 из 35

АМИНОАЦИДУРИЯ

Избыточное выведение с мочой амино­кислот и промежуточных продуктов их обме­на, в том числе — и нефизиологических, на­зывается гипераминоацидурией (аминоацидурией).Не только первичные нарушения систем­ного, либо почечного транспорта аминокис­лот, рассмотренные выше, могут приводить к аминоацидурии.Аминокислоты могут появляться в моче в избытке (составляя более 3 % азота мочи) вследствие приобретенных (например, пече­ночная недостаточность) и наследственных (например, тирозинемия) нарушений их ин-термедиарного обмена.Основные механизмы аминоацидурии можно подразделить на 3 группы :повышение концентрации аминокис­лоты) в крови выше максимальных воз­можностей почечной реасорбции (пред-почечная аминоацидурия). Сюда относятся случаи перегрузочной аминоацидурии при перекорме белками. Некоторые пере­грузочные приобретенные аминацидурии могут быть следствием перекорма белком при относительной недостаточности ви­таминов (например, транзиторная гипер­фенил аланинтирозинемия новорожден­ных, которая снимается уменьшением дозы белка и применением фолиевой и аскорбиновой кислоты). В этой же груп­пе аминоацидурия при наследственном (фенилкетонурия) или приобретённом (ги­повитаминоз В₆) нарушении процессов дезаминирования и переаминирования в печени. Вооб­ще, основная предпочечная причина аминоацидурии — печеночная недоста­точность. Нарушения дезаминирующего окисления аминокислот и/или переами­нирования возможны также при белко­вых дефицитах и голодании, и при гиповитаминозах В_р В₂ и В₅. Инсулино-резистентное ожирение сопровождается избытком в крови и моче ряда аминокис­лот (фенилаланин, лейцин, изолейцин), внутриклеточное проникновение кото­рых в норме стимулируется инсулином; конкурентное ингибирование одной аминокислотой реабсорбции и метабо­лизма других (смешанная аминоациду­рия). Примером может служить наступа­ющая при дефекте фермента аргинино-сукцинат-синтетазы цитруллинемия, когда выводится не только сам цитруллин, концентрации которого в крови чрезмерны, но и еще 5 аминокислот, име­ющих нормальные концентрации;дефект транспортера или сопряженного с ним энергетического процесса в самих почечных канальцах (ренальная аминоаци­дурия). Данное состояние может разви­ваться при модификации транспортных рецепторов или нарушении энергообес­печения транспортных систем; Дефект апикальной мембраны клеток почечного эпителия, приводящий к утеч­ке аминокислот из эпителиоцитов в про­свет канальца.Аминоацидурия часто сопровождается гипераминоацидемией и нарушением всасы­вания аминокислот в кишечнике. Фенилкетонури́я (фенилпировиноградная олигофрения) — Наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1% случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы - тетрагидробиоптерина (BH₄) Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Многообразные наследственные заболе­вания касаются обмена тирозина. Возможно, самое известное из них — альбинизм. Причиной этой болезни служат нарушения образования пигмента меланина из тирозина . Наиболее распространённая аутосомно-рецессивная форма основывается на дефекте медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, которая должна превращать ти­розин в 3,4-диоксифенилаланин. Носитель полного альбинизма (альбинос ) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. Вследствие депигментации сетчатки, альбиносы, родопсин которых рас­падается ускоренно, плохо видят днём (днев­ная слепота) и им присуща фотофобия. Даже малые дозы солнечного света могут вызывать у них фотодерматит. Альбинизм поражает представителей всех рас. Генокопиями аль­бинизма являются его аутосомно-доминант-ная и сцепленая с полом формы. Аутосомно-доминантная форма проявляется чаше всего в виде частичного альбинизма.Некоторые наследственные нарушения тирозинового обмена вызывают гибель гепатоцитов, приводящую к врождённому и ран­нему неонатальному циррозу.Тирозиноз Медеса

первичном введении сыворотки 7—12 сут, при повторном значительно

езнь новорожденных.

— заболевание, при ко­тором нарушена активность п-оксифенил-пируватдезоксигеназы. По другим данным, вовлекается дефицит митохондриальной пе­чёночной тирозинаминотрансферазы. В от­личие от алкаптонурии, при данной патоло­гии происходит прямо противоположное -гомогентизиновая кислота в печени вообще не образуется. Это оборачивается значитель­но более тяжёлым метаболическим расстрой­ством, нежели её избыток. Развиваются печё­ночная недостаточность и нефропатия. Гипертирозинемия I типа — заболевание, вызванное дефектом фумарилацетоацетат-гидролазы. В крови накапливаются тирозин и метионин. Больные гибнут во младенче­стве от печёночной недостаточности и нефропатии. Аутопсия обнаруживает цирроз печени и тубулонекроз. Гипертирозинемия II типа возникает вследствие дефицита цитоплазматической тирозинаминотрансферазы печени. Она протекает не столь фатально, но обусловливает выраженную задержку психо­моторного развития.Хоукинсурия - нарушение активности 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы. Она также сопровождается тирозинемией, но, в отличие от всех вышеназванных аминоацидопатий, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Болезнь характеризуется за­держкой психомоторного развития (ЗП МР), степень которой варьирует в зависимости от глубины нарушения обмена глутатиона и формирования эпоксидных метаболитов ароматических аминокислот.Преходящая тирозинемия с тирозинурией развивается у недоношеных из-за незре­лости вышеназванного печёночного медьсо­держащего фермента. Так как аскорбиновая кислота повышает активность 4-гидрокси-фенилпируватдезоксигеназы, терапия вита­мином С способствует быстрейшей коррек­ции обмена.Так как тирозин - сырьё для продукции тиреоидных гормонов, при некоторых тиро-зинопатиях формируется наследственный первичный гипотиреоз. В этом отношении заслуживает упоминания дефект йодтиро-зиндейодиназы. При данном аутосомно-рецессивном заболевании моно- и дийодтирозин не дейодируются и йод секвестрируется в этих гормонально неактивных метаболитах тирозина. Развивается нехватка тиреоидных гормонов и компенсаторная гипер­плазия щитовидной железы до статуса зоба. В силу врождённого характера гипотиреоза нарушается развитие мозга и обучаемость, так как тиреоидные гормоны — стимуляторы аминоацил-т-РНК-синтетаз -существенны для синтеза быстрообмениваемых пептидов ЦНС. Отмечается кретинизм.

2. Аутоаллергия и аутоиммунитет.

Аутоиммунными реакциями называются иммунные реакции, направленные против аутоантигенов.

К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям, относят те формы патологии, при которых аутореактивные имму­ноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выпол­няться следующие критерии:расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора,аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или при­сутствуют в большинстве случаев болезни, выделен и охарактеризован аутоантиген-мишень.В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих ау­тоиммунитет, а в экспериментальной медицине - наличие модели болезни на животных, воспроизводимой спонтанным нарушением аутотолерантности или при иммунизации.Физиологический аутоиммунитет.Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный ау­тоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, фи­зиологическое явление, необходимое условие нормального функционирова­ния самой иммунной системы и, шире того - нормальной регуляции клеточ­ных функций и морфогенеза. В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения ре­гуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии (аутоиммун­ным заболеваниям). Практи­чески каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецеп­тор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходя­щим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа и комбинации транскрипции (с пос­ледующим сплайсингом) группы гипервариабельных генов, кодирующих спе­цифические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот про­цесс определяющий структуру антиген-специфических участков цепей ре­цепторов лимфоцитов происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%). Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусо и опосредованный антиидио-типическими иммуноглобулинами непрямой супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ау­тореактивные Т-лимфоциты в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессорьь которые в норме "молчат¹: благодаря посттимическим механизмам толерантности, включающим антиидиотипический, антигенспецифическии и неспецифический супрессинг.Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе. Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных т-хелперов и подвергаясь прямому супрессингу, эти клоны в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител.Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие не является признаком патологии.Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточ­ных функций и пролиферации. Ввиду относительно низких титров аутоанти­тел, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также быстрого эндоцитоэа комплексов антитело-рецептор, эти ау­тоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности:Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве ауто­толерантности и по своей сути являются аутоаллергическими.При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам наблю­дается системные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко -с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болез­ни.При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств ауто-реактивных Тлимфоцитов обычно проявляются в виде аутоиммунных воспа­лений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с учас­тием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызыва­ют дизрегуляторную аутоиммунную патологию.Существуют 2 основных механизма нарушения аутотолерантности, каж­дый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами:1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания актив­ности аутореактивных Т-хелперов и кооперативного усиления ими актив­ности аутореактивных клонов эффекторов.2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элими­нированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляции аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях: дефицит супрессорных влияний- аномальная экспрессия антигенов ГКГС 2 класса на клетках, где ее не происходит в норме;спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов;Второй механизм присутствует при:- прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными ностимуляторами;

- различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от античужого хелпера, идиотипспеци-фического хелпера или•когда идиотип антиидиотипического антитела взаи­модействует с аутоантигеном.Дефицит супрессии:Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, _tВ- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованный супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, мо­гущие активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоим­мунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом.Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при серьезной патологии тимуса (неонатальная гипо- и апла­зия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тиму­са, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представ­ления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна спе­цифическая активация аутореактивными Т-хелперами соответствующих ауто­реактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией

высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-хелперов.

3.Шок.

Шок (от англ, shock— удар, сотрясение) представляет собой тя­желый патологический процесс, сопровождающийся истощением жиз­ненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти вследствие критического уменьшения капиллярного кровооб­ращения в пораженных органах.В соответствии с современными представлениями об основных этиологических факторах и механизмах шока выделяют следующие его формы:1. Первичный гиповолеминеский шок. Возникновение гиповолемического шока связано с наружной или внутренней кровопотереи (травма, в том числе операционная, повреждение органов и тканей патологическим процессом, нарушение свертывания крови): поте­рей плазмы (ожоги, размозжение тканей); потерей жидкости и элек­тролитов (кишечная непроходимость, панкреатит, перитонит, энте­роколит, перегревание); перераспределением крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).Остро возникающий дефицит объема крови при этом приводит к уменьшению величины венозного возврата к сердцу, снижению ударного и минутного объема крови сердца (УО, МО) и артериаль­ного давления.За счет симпатоадренергической реакции (стимуляция р-рецепторов сердца и а-рецепторов периферических кровеносных сосудов) обеспечивается увеличение частоты сердечных сокращений и повы­шение периферического сопротивления сосудов с целью нормализа­ции артериального давления и кровоснабжения, прежде всего серд­ца и головного мозга.Недостаточность указанных механизмов, как и отрицательные последствия вазоконстрикции, сопровождаются резким уменьше­нием кровоснабжения органов и тканей и характерными проявлени­ями шока.2. Травматический шок. Возникновение и течение травматичес­кого шока характеризуют некоторые существенные особенности. Так, травматический шок развивается на фоне резко выраженного раздражения и даже повреждения экстеро-, интеро- и проприоре-цепторов вследствие прямого повреждающего действия физических факторов и существенных нарушений функций центральной нерв­ной системы. Эти нарушения характеризуются стадийностью тече­ния (стадия возбуждения, или эректильная — от лат. erectus — напря­женный, стадия торможения, или торпидная, — от лат. torpidus —оцепенелый).

Стадия возбуждения кратковременна, ее отличает состояние воз­буждения центральной нервной системы (кора, подкорковые обра­зования, вегетативные ядра симпатической нервной системы), след­ствием которого является усиление функции системы кровообраще­ния, дыхания, некоторых эндокринных желез (гипофиз, мозговое и корковое вещество надпочечников, нейросекреторные ядра гипо­таламуса) с высвобождением в кровь избыточного количества корти-котропина, адреналина, норадреналина, вазопрессина и развитием

стрессового синдрома.Стадия торможения более продолжительна (от нескольких часов до суток) и характеризуется развитием в центральной нервной систе­ме тормозных процессов, уравнительной и парадоксальной стадий парабиоза с распространением указанных процессов на отделы моз­гового ствола, гипоталамус и спинной мозг и снижением функций жизненно важных органов и систем. В механизме возникновения и развития травматического шока определенную роль играет токсемия, обусловленная всасыванием в систему кровообращения продуктов распада и лизиса нежизнеспособных тканей. Доказательства значения этого фактора получены Шенноном на примере «турникетного» шока, возникающего после снятия жгута спустя 4 и более часов после его наложения или после бомбардировке и т.д.). 3. Кардиогенный шок наблюдается при снижении насосной функ­ции сердечной мышцы (инфаркт миокарда, миокардит), тяжелых нарушениях сердечного ритма (пароксизмальная тахикардия, синд­ром Морганьи—Адамса—Стокса), тампонаде сердца (тромбоз полос­тей, выпот или кровотечение в околосердечную сумку), при массив­ной эмболии легочной артерии (тромбоэмболия легких, жировая эмболия).Ведущим механизмом кардиогенного шока является уменьше­ние производительности сердца в связи с миогенным нарушением его насосной функции или наличием препятствий для заполнения желудочков. Следствием этого является уменьшение ударного и ми­нутного объема крови, артериального давления, с одной стороны, и увеличение давления наполнения сердца, с другой.Как и при гиповолемическом шоке, вследствие симпатоадренергической реакции наблюдаются тахикардия и увеличение перифери­ческого сопротивления сосудов, которые лишь усугубляют гемоди-намические нарушения из-за недостаточной насосной функции сердца.4. Сосудистые формы шока. К ним относится септический и ана­филактический шок. Септический, или инфекционно-токсический, шок возникает при инфекциях, вызванных чаще всего грамотрица-тельной (кишечная палочка, протей), реже грамположительной ми­кробной флорой (стафилококк, стрептококк).Анафилактический шок развивается вследствие повышенной чув­ствительности организма к веществам антигенной природы.Общим механизмом в развитии сосудистых форм шока является первичное нарушение сосудистой регуляции, которое, однако, со­вершенно различно при обеих его формах. Так, при септическом шо­ке вследствие действия бактериальных токсинов первичные рас­стройства периферического кровообращения развиваются в связи с открытием артериовенозных шунтов. При этом кровь устремляет­ся из артериального русла в венозное в обход капиллярной сети. Нарушение питания тканей, вызванное ограниченностью капилляр­ного кровотока, усугубляется прямым влиянием бактериальных ток­синов на метаболизм тканей, в частности на потребление кислорода.Общее периферическое сопротивление и артериальное давление при септическом шоке в связи с открытием артериовенозных шун­тов резко понижено, давление наполнения сердца нормально или повышено. Компенсаторно, особенно в начальной фазе шока, уве­личивается ударный объем крови и частота сердечных сокращений, вследствие чего увеличиваются минутный объем крови. Однако, всвязи с развитием миокардиальной формы недостаточности серд­ца и нарастающим дефицитом циркулирующего объема крови в поздних фазах септического шока основные показатели деятельно­сти сердца (УО, МО) также резко снижаются.При анафилактическом шоке в связи с накоплением гистамина и других вазоактивных веществ (кинины, серотонин и др.) происхо­дит резкое уменьшение сосудистого тонуса, снижение артериального давления. Снижается давление наполнения сердца из-за уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Причиной этого является расши­рение капиллярных и емкостных сосудов венозного отдела кровенос­ного русла. Скопление крови в капиллярных сосудах и венах приво­дит к уменьшению объема циркулирующей крови и к относительной гиповолемии. Наблюдается и прямое нарушение сократительной де­ятельности сердца. Симпатоадренергическая реакция при этом не выражена вследствие нарушений сосудистого тонуса. Все вместе оп­ределяет катастрофический характер течения анафилактического шока. Следствием макрогемодинамических нарушений независимо от разновидности шока и от той последовательности, в которой они возникают, являются нарушение микроциркуляции, в частности уменьшение капиллярного кровотока, нарушение доставки к тканям кислорода, энергетических субстратов, затруднение выведения ко­нечных продуктов обмена веществ.Развивающийся при этом метаболический ацидоз вызывает Дальнейшие расстройства микроциркуляции вплоть до полной остановки движения крови. С ним связаны, в частности, расши­рение прекапиллярных артериол, увеличение экссудации жидко­сти из крови в ткани, набухание и агрегация клеток крови, повы­шение вязкости крови, увеличение свертываемости крови и дис-ееминированное микротромбообразование в капиллярных сосу­дах. Тотальное нарушение функций клеток, прежде всего деятель­ности натрий-калиевого насоса, биосинтетической активности, Целости лизосомального аппарата, ставящие организм на грань жизни и смерти, является конечным результатом описанных нарушений микроциркуляции при сосудистых формах шока. Особенно чувствительны к расстройствам микроциркуляции при шоке легкие, почки, печень.
4. Нар-е обмена нуклеопротеидов.

Главный клинический синдром, вызван­ный расстройством пуринового обмена - это подагра. Под подагрой понимают гетеро­генную группу нарушений пуринового мета­болизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как прави­ло, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки — tophi urici), уратурической нефропатией и мочека­менной болезнью.Подагра - результат крайне выраженного син­дрома гиперурикемии , то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкМ/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови. Каждый миллиграмм мочевой кислоты на декалитр плазмы выше этого уровня существенно по­вышает пораженность подагрой, особенно, у пожилых. Подагра — заболевание лиц среднего и пожилого возра­ста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формировать­ся ускоренно и поражать молодых. В 80% случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с ад­дитивно-полигенными нарушениями, либо реже — с моногенными ферментативными дефектами. У остальных пациентов подагри­ческий синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию ура­тов. С некоторыми расстройствами первич­ная и вторичная подагра анамнестически ас­социируется наиболее часто. Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически — столь многофакторны.ЭТИОЛОГИЯ ПОДАГРЫ., фактически, совпадаете этиологией гиперурикемии. Последняя полиэтиологична и, в основном, вызывается тремя группами причин: повышенным образованием мочевой кислоты, пониженным выведением мочевой кис­лоты и уратов комбинацией первого и второго меха­низмов.

Важной причиной моногенной наслед­ственной формы первичной подагры слу­жит дефицит фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы. Этот энзим в норме реутилизирует избыток фосфорибозилпиро-фосфата (ФРПФ), вновь превращая его в нуклеозиды гуанозинмонофоефат (ГМФ) и инозинмонофосфат (ИМФ) и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой ИМФ ингибируют про­дукцию эндогенных пуринов из ФРПФ,кроме того, сам ФРПФ утилизируется при их образовании — и всё это сдержива­ет темпы образования мочевой кислоты.

При дефиците ГФРТ происходит резкое усиление продукции эндогенных пуринов. Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызывана мутацией её аллостерического участка, делающей затруднительным регуляторное ингибирование энзима, ведет к уско­ренному синтезу ФРПФ. Данный фер­мент также кодируется в Х-хромосоме. Избыток ФРПФ приводит к субстратной активации амидо-фосфорибозилтранс-феразы . АФРТ — ключевой регулируемый фермент основ­ного пути биосинтеза пуринов. Ее актива­ция сопровождается резким усилением продукции эндогенных пуринов. Уже в юношеском возрасте у носителей дан­ной аномалии развиваются подагра и уролитиаз.Ускоренный или высокий в абсолютном отношении уровень распада пуриновых нуклеотидов также способен привести к гиперурикемии. Сюда относится как ус­коренный распад клеточных ядер и нук­леиновых кислот, так и значительное уве­личение утилизации макроэргических нуклеотид-фосфатов. К подобным результатам может привести терапия ра­ковых и лейкозных больных цитостатиками, которые по данной причине нередко комбинируют с блокаторами образования мочевой кислоты. Ускоренная гибель клеток вызывает гиперурикемию при ис­тинных полицитемиях, гемобластозах, псориазе, рабдомиолизе, болезни Пэджета, гемолитических процессах. Продук­ция пуринов увеличена при ожирении. Сниженная экскреция уратов присутству­ет более чем в 98% случаев гиперурикемии и бывает вызвана различными причинами: Как первичная, так и вторичная гиперурикемия нередко связана с понижением филь­трации мочевой кислоты (почечная недо­статочность, уремия). Гиперурикемия ответ­ственна за ряд симптомов уремии, например артрит. Довольно характерно сочетание по дагры и поликистоза почек. Нефропатия бе­ременных сочетается с гиперурикемией. Сниженная секреция мочевой кислоты отмечается при всех видах ацидоза, вклю­чая салицилатный, кетоновый, лактатный и алкоголь-индуцированный, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики. Сек­реция уратов и других вешеств нарушена при отравлении свинцом и бериллием, циклоспориновой нефропатии, гипоти­реозе и др.Повышенная дистальная реабсорбция тоже может обусловить задержку уратов. Считается, что именно поэтому гиперурикемия сопровождает внеклеточную де­гидратацию, несахарный диабет, терапию салуретиками. Существуют синергические взаимоотношения между реабсорбцией кальция и уратов. По крайней мере, и тот, и другой процессы существенно усилены при гиперпаратиреозе и при саркоидозе, когда имеется эндогенный гипервитаминоз D. Реабсорбция магния и уратов, возможно, антагонистична, так как при синдроме Барттера имеется ос­лабление первого и параллельное усиле­ние второго процесса. Во многих случаях нарушение выведения уратов имеется, но механизмы его комп­лексные или до конца не изучены. При­мером может служить гиперурикемия при синдроме Дауна.При гиперурикемии могут параллельно действовать и повышение образования моче­вой кислоты, и снижение её экскреции.Характерным сочетанием пониженного выведения уратов и их повышенной про­дукции отличаются шок и шокоподобные состояния, особенно, травматического происхождения. Одновременно действу­ют цитолиз, нуклеолиз, усиленный в ус­ловиях гипоксии распад АТФ и острая по­чечная недостаточность.Патогенез подагры касается механизмов на­копления уратов в хрящевой ткани и почках, а также механизмов провоцируемого ими воспаления. Подагра в типичных случаях дебютирует после 40 лет и проходит 4 стадии. Латентная гиперурикемическая стадия протекает без клинических симптомов и проявляется лишь выявляемой лабора­торным анализом гиперурикемией. Мно­гие гиперурикемики не успевают развить клинически выраженную подагру. Дебютная стадия представляет собой ос­трый моноартрит, который самоограни­чивается и проходит, даже без лечения, за 10—14 дней. Моноартрит начинается вне­запно, на фоне предшествующей гиперурикемии и повышенного содержания уратов в синовиальной жидкости. Поражается почти всегда один сустав (у женщин бывают формы с полису­ставным началом). Межприступный период подагры характе­ризуется отсутствием симптомов острого артрита. Несмотря на это сохраняется гиперурикемия, происходит отложение уратов в тканях, прогрессирует нефропа­тия, и бывают повторные атаки артрита, которые вовлекают тот же и новые суста­вы. Как и первый приступ, повторные возникают в ответ на тот же разнообраз­ный спектр провоцирующих агентов. В следующем периоде — хронического про­дуктивного артрита — с течением време­ни (как правило, по прошествии 8—10 лет от первого приступа) в пораженных суста­вах и вокруг них образуются в результате гранулёматозного воспаления подагри­ческие шишки — tophi urici. Это дефор­мирует суставы. Кожа над ними может изъязвляться, имеется персистирующий полиартрит с умеренным болевым синд­ромом, хотя сами шишки на ощупь вне приступа парадоксально безболезненны. Главные механизмы этого периода подаг­ры связаны с хронической активацией макрофагов, внутри которых персистируют фагоцитированные кристаллы. Это ведет к накоплению цитокинов, фор­мирующих своего рода подагрическую гранулёму — очаг хронического пролиферативного воспаления. При подагре накопление мочевой кислоты и уратов ведет, вследствие кристаллизации, к образованию камней в почках. Уратурия мо­жет отмечаться с первого периода болезни, но выраженный уронефролитиаз и уратная нефропатия свойственны лишь поздней тяжелой подагре. Уролитиазу способствуют кислая реакция мочи и инфекция. Без лечения 25—30% больных подагрой умирают от уремии.Характерную для подагры хроническую уратную нефропатию с исходом во вторично сморщенную почку и хроническую почеч­ную недостаточность не следует смешивать с монекислым инфарктом. Это осложнение развивается при массированной гиперпро­дукции мочевой кислоты на фоне сопутству­ющей дегидратации или ограничения филь­трации. Происходит закупорка собиратель­ных трубок и почечных дистальных сосудов уратами и микротромбами. В тяжелых случа­ях развивается острая почечная недостаточ­ность. Синдром типичен для осложнений цитолитической терапии гемобластозов и других неопластических заболеваний, но может последовать и при шокоподобных со­стояниях, в частности, тяжелой дегидрата­ции, сопряжённой с физической нагрузкой. Для течения собственно подагры это острое нарушение не характерно. Гипоурикемия — поражает не менее 0,2% людей. При этом уровень мочевой кислоты в сыворотке аномально низок — до 2 мг/дл. Данное метаболическое отклонение, само по себе, чаще течет бессимптомно. Не отмечено и каких-либо существенных особенностей интеллектуальной сферы у гипоурикемичес-ких индивидов, что находится в противоре­чии с представлениями о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность. Гипоурикемия связана с пони­жением выработки мочевой кислоты (напри­мер, из-за цирроза печени) или, чаще всего, с повышением ее выведения почками. Повы­шенная экскреция уратов с мочой может быть следствием первичого изолированного дефекта ее реабсорбции или проявляться в структуре более широких нарушений (синд­ром Фанкони, цистиноз, отравление тяже­лыми металлами). Гипоурикемия также бывает следствием несбалансированного парентерального питания с перегрузкой гли­цином.Гипоурикемия наступает при дефекте ксантиноксидазы и сочетанном дефиците ксантиноксидазы и сульфшпоксидазы (сово­купная примерная частота — 1/45 000). Это приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, отложению рентгенопрозрачных ксантиновых конкрементов в почках. Могут быть миозит, судороги при физических усилиях и рецидивирующий полиартрит. Сочетание с сульфитоксидазной недостаточностью менее благоприятно и добавляет в клиническую картину синдрома неврологические нару­шения — нистагм, энофтальм, судороги, подвывих хрусталика. Обе мутации аутосом-но-рецессивны и связаны с дефицитом молибдензависимого кофактора ксантин- и сульфитоксидазы. Гипоурикемия сопровож­дает и некоторые наследственные иммунодефициты Пиримидиновые основания включают урацил, цитозин, тимин и минорные основания 5-метилцитозин и 5-оксиметилцитозин. Важнейшим промежуточным метаболи­том при синтезе пиримидинов служит оротовая кислота, представляющая собой 6-карбоксиурацил. Пиримидиновые нуклеотиды входят в состав ДНК и РНК (урацил — толь­ко в состав РНК). Катаболизм пиримидинов приводит к образованию р-аминокислот.

Клинически важнейшим из на­рушений пиримидинового обмена считают наследственную оротацидурию. Приданном заболевании на­рушен синтез уридина de novo, что превращает этот нормальный мета­болит для таких пациентов в незаме­нимый компонент диеты. Это де­фект оротатфосфорибозилтрансферазы и ороти-дин-5'-фосфат-декарбоксилазы. У детей с данным аутосомно-рецессивным расстройством замедляется рост и возникает тяжелая мегалобластическая анемия, резис­тентная к витаминотерапии. Имеется лей­копения со сдвигом ядерной формулы нейтрофилов вправо. Отмечается иммунодефицит с поражением, в основном, Т-клеточных фун­кций. Избыток оротовой кислоты выводится с мочой и, из-за малой растворимости этого метаболита, формирует кристаллурию, при­чем конкременты могут закупорить даже мо­четочники или уретру. Аминоизобутиратурия — нейтральная мутация, приводящая к нарушению трансаминирования этой кислоты в метилмалоновый полуаль­дегид и нарушению катаболизма тимина. Она не влечет никаких болезненных последствий. Дефект пиримидин-5'-нуклеотидазы про­является гемолитической анемией, причем, в эритроцитах накапливается избыток неметаболизированных рибонуклеотидов, в основ­ном, цитидиновых и уридиновых, который морфологически проявляет себя в виде базофильной пунктации. Наследственная форма синдрома аутосомно-рецессивна, однако от­равление свинцом ингибирует этот фермент и дает такую же гематологическую симпто­матику.