Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

• Название: Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
• Дата: 22.03.2020
• Размер: 1.99 Mb.
• Имя файла: shpory-1_patshiz.doc
• Тип: Документы; #112775
• страница: 21 из 35

Билет № 35

1.Законы популяционной генетики и судьба вредных мутантных генов в популяции.

Популяционная генетика, или генетика популяций — наука, изучающая распределение частот аллелей и их изменение под влиянием четырёх движущих сил эволюции: мутагенеза, естественного отбора, дрейфа генов и миграционного процесса Популяционная генетика пытается обьяснить адаптацию и специализацию и является одной из основных составляющих теории эволюции. Т.е это раздел генетики, изучающий генофонд популяций и его изменение в пространстве и во времени.

Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи­ческие, химические и биологические. Физические мутагены- ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо­собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию, которая не вызывает гибель или луче­вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (теофиллин), алкилирующие соединения (фенол), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые АБ, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет­ки.

Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Т.к на уров­не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден­ной ДНК.

Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение струк­турного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его ано­мальной формы с последующими биохимическими, структурными и функ­циональными нарушениями.

Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Злокачественный рост, преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие ме­ханизмы.

В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация рез­ко изменяют генный баланс хромосомы. Увеличение наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.

Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способ­ность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут за­висеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляют­ся). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда на­ходятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популя­ции накапливается большое количество патологических генов (гетерозигот­ное носительство). Установлено, что большинство людей, а возможно, что и все, несут несколько патологических рецессивных генов в гетерозиготном состоянии.

Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отно­шение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрес­сивность — степень клинического проявления гена, которая может быть сла­бой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндо­генных и экзогенных факторов.

Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемо­филия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, а подагра — в пожилом возрасте.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

В зависимости от размеров повреждения наследственного ап­парата половых клеток (генная или хромосомная мутация) различа­ют молекулярно-генетические и хромосомные болезни. По типу на­следования — доминантные, рецессивные, сцепленные с полом и полигенные.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Этиологическое лечение наследственной патологии (генная ин­женерия) в настоящее время находится в стадии экспериментально­го изучения.

Наиболее разработаны методы патогенетической и симптомати­ческой терапии, принципы которой заключаются в следующем.

1. Исключение из рациона больных тех компонентов пищи, ко­торые превращаются в токсические вещества. Например, фенилкетонурия до недавнего времени считалась неизлечимой. Перевод младенца на диету, почти лишенную фенилаланина, предотвращает развитие слабоумия. Подобным образом поступают при рецессив­ной фруктозурии и галактоземии.

2. Добавление необходимых компонентов в пищевой рацион. Принципиально это возможно в тех случаях, когда установлен дефи­цит синтеза определенного вещества в организме больного и введе­ние его с пищей компенсирует этот недостаток.

3. Исключение из употребления тех лекарственных препаратов, к которым обнаружена наследственно обусловленная непереноси­мость.

4. Возмещение недостающего продукта деятельности отсутству­ющего гена, например антигемофильного глобулина при гемофи­лии, у-глобулина при агаммаглобулинемии, гормона щитовидной железы при некоторых формах наследственного нарушения его син­теза (заместительная терапия).

5. Применение различных видов хирургического лечения при уродствах скелета, раздвоении губы и т.д. Удаление пораженных органов, например, ободочной кишки в случае наследственного по­липоза ее с тенденцией к малигнизации.

Борьба с мутагенными факторами, строгий токсико-гигиенический контроль за выпуском каждого нового лекарственного препарата являются истинной профилактикой наследственных болезней.

Предупреждение людей с отягощенной наследственностью о возможности рождения у них больного потомства и определение степени этого риска являются основанием для разумного решения вопроса о деторождении. При рождении ребенка с наследственной патологией ранняя диагностика позволит установить оптимальный режим его жизни и лечение.

В развитии некоторых наследственных заболеваний имеются критические возрастные периоды наибольшей вероятности их проявления. Вопрос о деторождении в этом случае можно решать после наступления этого срока.

Не лишен основания совет врача-генетика иметь детей в более молодом возрасте.

Прерывание беременности на ранних ее стадиях после выявле­ния генетического дефекта при помощи амниоцентеза тоже можно рассматривать как средство профилактики наследственных болез­ней.

Возможна лекарственная коррекция генетических нарушений обмена веществ с целью предупреждения развития морфологичес­ких и функциональных проявлений наследственной болезни.

Большое значение в предупреждении наследственных заболева­ний имеют некоторые социальные факторы (ограничение браков между близкими родственниками, борьба с предрассудками, приво­дящими к образованию расовых и религиозных изолятов).

ИНБРИДИНГ - скрещивание близкородственных организмов. У самоопыляющихся растений (пшеница, ячмень, цитрусовые и др.) инбридинг - нормальное явление.У животных и перекрестноопыляемых растений при длительном инбридинге возможны возникновение уродств, снижение продуктивности, жизнеспособности или гибель особей.

Изоляты - популяции, между которыми существует полная изоляция.
2.Трансплантация тканей в эксперименте и клинике.

Главная проблема транс­плантологии - иммунологическая не­совместимость аллотрансплантатов (от дру­гого представителя того же вида), а также от представителя иного вида с организмом хозяина -ксенотрансплантаты. Единственный путь обойти этот барьер — тотрансплантаты (от однояйцевых близнецов и клонированных особей) и аутотрансплантаты (от самого индивида). Для других случаев приходится прибегать к антигенному подбору доноров и к иммуносупрессивной терапии.

Антигенный набор индивида уникален своими белками ГКГС ( главный комплекс гистосовместимости) . Антиге­ны ГКГС I класса локусов А, В и С присут­ствуют на всех ядерных клетках, а локуса G — лишь на трофобласте. Эти антигены распознаются цитогоксическими лимфоцитами CD4-популяции. В дополне­ние к этому, на антигенпредставляющих, лнмфоидных, макрофагальных и эндотелиальных клетках экспрессированы антигены ГКГС 11-го класса локусов DR, DP, DQ. Они распозна­ются С Д4 моноцитами.

На безъядерных клетках крови, эритроцитах, имеются антигены систем АВО, Rh — которые гоже вносят вклад в имму­нологическую дисгармонию хозяина и транс­плантата. Даже при идентичнос­ти по всем этим антигенам трансплантаты могут приживляться плохо, что убеждает в существо­вании дополнительных, доселе не открытых трансплантационных антигенов человека.

Набор антигенов ГКГС наследуется кодоминантно. Ядерная клетка индивида имеет 8 антигенов, по 4 от каждого родителя. Всем антигенам ГКГС свойственен множественный аллелизм. Гены наследуются группой в 6-й хромосоме. Т.о. при очень малой вероят­ности совпадений между неродственниками, у кровных

родственников близость по гаплотипу ГКГС возможна с высокой вероятностью.

Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС присутствуют у реципиен­та, в противном случае возникает реакция от­торжения, пропорциональная по интенсивно­сти степени антигенных различий. Исключе­нием из этого правила является реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). При РТПХ имеется иммуноактивный трансплантат, содержащий Т-клетки, которые, в силу близо­сти к собственным клеткам хозяина или из-за его иммунодефицитности не отторгаются ре­ципиентом, а предпринимают агрессию против хозяйских клеток. Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Многие черты, напоминающие РТПХ, имеет нефропатия при токсикозе второй половины беременности. РТПХ напоминает по клинике мультиорганный аутоиммунный процесс, с не­крозами во многих органах и исходом в интерстициальныи фиброз.

При отторжении трансплантата наблюда­ется как гуморальный, так и клеточный им­мунный ответ. Трансплантаты могут отторга­ться в первые сутки , причем в све­рхостром отторжении (за минуты и часы) решающую роль играют реакции немедлен­ной гиперчувствительности. Предсуществующие антитела к антигенам трансплантата мо­гут провоцировать цитотоксическую и иммунокомплексную реакцию против антигенов сосудов трансплантата, что ведёт к васкулиту и ишемическому некрозу трансплантата. При остром отторжении предсуществующих ан­тител нет, но иммуноглобулины появляются после сенсибилизации и направлены против паренхиматозных клеток трансплантата, обус­ловливая их некроз.

Важнейшую роль при подостром и хроническом отторжении играют реакции кле­точного иммунитета. Решающее действие ока­зывают Т-лимфоциты, постоянно рециркулрующие с кровью через лимфоузлы. Они сен­сибилизируются в месте приживления транс­плантата при участии АПК (антиген-презентирующие клетки) донора, с которыми взаимодействуют, откуда по лимфатическим и кровеносным пу­тям попадают в лимфоузлы, где из них обра­зуется клон эффекторных клеток, которые через выносящий лимфатический сосуд — проникают в кровоток, направляются к транс­плантату и оказывают повреждающее дей­ствие на его клетки. При отторжении актив­ны СД4-положительные цитотоксическпе клетки, чья роль более значительна, чем CD4-киллеров.

Помимо клеточного иммунитета опреде­ленную роль в хроническом отторжении транс­плантата также играют и иммуноглобулины. В реакции отторжения принимают участие спе­цифические антитела к антигенам трансплан­тата. Эти антитела обладают цитотоксической активностью и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

Последовательность явлений при отторже­нии трансплантата изучена в основном на модели аллотрансплантации кожи.

После пяти-шестидневного латентного периода вокруг трансплантата возникают воспалительные процессы, которые и вызы­вают его отторжение на 7-12 день после пер­вичной пересадки (отторжение по первич­ному типу). Если реципиенту повторно пере­садить трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее — по вторич­ному типу («белое отторжение» — в этом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует).

При первичном отторжении трансплантата различают три фазы гистологических изменений:

1. Приживление трансплантата приблизитель­но к 5 дню после трансплантации. В этой фазе нет различий в приживлении ксено-и аллотрансплантатов.

2. 
   Начиная приблизительно с 8-го дня, дости­гается полная васкуляризация трансплантата. В эпителии кожного трансплантата появляется вакуольная дегенерация, иод эпителием рас­полагаются очагиинфильтрации, состоящие из лимфоцитов и гранулоцитов, которые начина­ют иммигрировать уже в конце первой фазы).
   
3. 
   3. Приблизительно с 11 дня воспаление усили­вается: увеличивается клеточная инфильтрация и разрастание мелких сосудов, усиливается некротизация эпителиальных разрастаний у осно­вания трансплантата.
   

При отторжении по первичному типу уча­ствуют в основном мононуклеары и лишь не­много полиморфноядерных гранулоцитов, при отторжении по вторичному типу в качестве эф­фекторов выступают и мононуклеары, и полиморфноядерные гранулоциты (активированные лимфокинами ГЗТ).
3.Гемодинамика и метаболические нарушения при различных видах шока.

Шок - представляет собой тя­желый патологический процесс, сопровождающийся истощением жиз­ненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти вследствие критического уменьшения капиллярного кровооб­ращения в пораженных органах.

В соответствии с современными представлениями об основных этиологических факторах и механизмах шока вьщеляют следующие его формы:

1. Первичный гиповолемический шок. Возникновение гиповолемического шока связано с наружной или внутренней кровопотерей (травма, в том числе операционная, повреждение органов и тканей патологическим процессом, нарушение свертывания крови); поте­рей плазмы (ожоги, размозжение тканей); потерей жидкости и элек­тролитов (кишечная непроходимость, панкреатит, перитонит, энте­роколит, перегревание); перераспределением крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).

Остро возникающий дефицит объема крови при этом приводит к уменьшению величины венозного возврата к сердцу, снижению ударного и минутного объёма крови сердца и артериального давления.

За счёт симпатоадренергической реакции ( стимуляция в- и а- рецепторов) обеспечивается увеличение частоты сердечных сокращений и повышение переферического сопротивления сосудов с целью нормализации артериального давления и кровоснабжения, прежде всего сердца и ГМ.

2. Травматический шок.Развивается на фоне резко выраженного раздражения и даже повреждения экстеро- интеро- и проприорецепторов вследствие прямого повреждающего действия физических факторов и существенных нарушений функций ЦНС. Эти нарушения хар-ся стадийностью течения( возбуждения и торможения).

Стадия возбуждения кратковременна. Возбуждение ЦНС вызывает усиление ф-ции с-мы кровооб­ращения, дыхания, эндокринных желёз с высвобождением в кровь избытка адреналина, норадреналина, вазопрессина и развитием стрессового синдрома.

Стадия торможения более продолжительна. Хар-ся развитием в ЦНС тормозных процессов и снижением ф-ций жизненно важных органов и систем.

Травматический шок не всегда сопровождается абсолютной по­терей крови или плазмы.

3. Кардиогенный шок наблюдается при снижении насосной функ­ции сердечной мышцы (инфаркт миокарда, миокардит), тяжелых нарушениях сердечного ритма (пароксизмальная тахикардия, синд­ром Морганьи—Адамса—Стокса), тампонаде сердца (тромбоз полос­тей, выпот или кровотечение в околосердечную сумку), при массив­ной эмболии легочной артерии (тромбоэмболия легких, жировая эмболия).

Ведущим механизмом кардиогенного шока является уменьше­ние производительности сердца в связи с миогенным нарушением его насосной функции или наличием препятствий для заполнения желудочков. Следствием этого является уменьшение ударного и ми­нутного объема крови, артериального давления, с одной стороны, и увеличение давления наполнения сердца, с другой.

Как и при гиповолемическом шоке, вследствие симпатоадренергической реакции наблюдаются тахикардия и увеличение перифери­ческого сопротивления сосудов, которые лишь усугубляют гемодинамические нарушения из-за недостаточной насосной функции сердца.

4. Сосудистые формы шока. К ним относится септический и ана­филактический шок. Септический, или инфекционно-токсический, шок возникает при инфекциях, вызванных чаще всего грамотрицательной (кишечная палочка, протей), реже грамположительной ми­кробной флорой (стафилококк, стрептококк).

Анафилактический шок развивается вследствие повышенной чув­ствительности организма к веществам антигенной природы.

Общим механизмом в развитии сосудистых форм шока является первичное нарушение сосудистой регуляции, которое со­вершенно различно при обеих его формах. Так, при септическом шо­ке вследствие действия бактериальных токсинов первичные рас­стройства периферического кровообращения развиваются в связи с открытием артериовенозных шунтов. При этом кровь

устремляет­ся из артериального русла в венозное в обход капиллярной сети. Нарушение питания тканей, вызванное ограниченностью капилляр­ного кровотока, усугубляется прямым влиянием бактериальных ток­синов на метаболизм тканей, в частности на потребление кислорода. Общее периферическое сопротивление и артериальное давление при септическом шоке в связи с открытием артериовенозных тун­ов резко понижено, давление наполнения сердца нормально или повышено. Компенсаторно, особенно в начальной фазе шока, уве­личивается ударный объем крови и частота сердечных сокращений, вследствие чего увеличиваются минутный объем крови. Однако в связи с развитием миокардиальной формы недостаточности серд­ца и нарастающим дефицитом циркулирующего объема крови в поздних фазах септического шока основные показатели деятельно­сти сердца (УО, МО) также резко снижаются.

При анафилактическом шоке в связи с накоплением гистамина и других вазоактивных веществ (кинины, серотонин и др.) происхо­дит резкое уменьшение сосудистого тонуса, снижение артериального давления. Снижается давление наполнения сердца из-за уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Причиной этого является расши­рение капиллярных и емкостных сосудов венозного отдела кровенос­ного русла. Скопление крови в капиллярных сосудах и венах приво­дит к уменьшению объема циркулирующей крови и к относительной гиповолемии. Наблюдается и прямое нарушение сократительной де­ятельности сердца. Симпатоадренергическая реакция при этом не выражена вследствие нарушений сосудистого тонуса. Все вместе оп­ределяет катастрофический характер течения анафилактического шока. Существенные особенности патогенеза анафилактического шока связаны с видовой принадлежностью организма .Следствием макрогемодинамических нарушений независимо от разновидности шока и от той последовательности, в которой они возникают, являются нарушение микроциркуляции, в частности уменьшение капиллярного кровотока, нарушение доставки к тканям кислорода, энергетических субстратов, затруднение выведения ко­нечных продуктов обмена веществ.

Развивающийся при этом метаболический ацидоз вызывает дальнейшие расстройства микроциркуляции вплоть до полной остановки движения крови. С ним связаны, в частности, расши­рение прекапиллярных артериол, увеличение экссудации жидко­сти из крови в ткани, набухание и агрегация клеток крови, повы­шение вязкости крови, увеличение свертываемости крови и дис-семинированное микротромбообразование в капиллярных сосу­дах. Тотальное нарушение функций клеток, прежде всего деятель­ности натрий-калиевого насоса, биосинтетической активности, Целости лизосомального аппарата, ставящие организм на грань жизни и смерти, является конечным результатом описанных вы­ше нарушений микроциркуляции при сосудистых формах шока. Особенно чувствительны к расстройствам микроциркуляции при шоке легкие, почки, печень. В связи с этим нередким осложнени­ем шока является острая недостаточность дыхания, почек или печени. Предшествующие заболевания (лучевая болезнь, анемия, голодание и др.) снижают толерантность организма к шоку. Понижена она также в детском возрасте в связи с особенностями физиологического развития детского организма.