Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

• Название: Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
• Дата: 22.03.2020
• Размер: 1.99 Mb.
• Имя файла: shpory-1_patshiz.doc
• Тип: Документы; #112775
• страница: 24 из 35

Повреждение митохондрий

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митохондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Приобретённые повреждения митохондрий происодят в виде разобщения окисления и фосфорилирования, н-р под действием ядов. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.

Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны.

авитаминозами по витаминам В2, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию, как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться. Митохондриальные болезни.Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней»:

А)С нарушением утилизации субстратов

1.дефицит карнитина

2.дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы

3.дефицит пируватоксидазы

Б)С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии

1.синдром Люфта

2.нарушение НАДН-окисления

3.дефицит сукцинилдегидрогеназы

4.дефицит цитохромаb

5.дефицит цитохромас

6.дефицит цитохромоксидазы аа3

7.дефицит митохондриальной АТФ-азы

Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторов увеличение количества митохондрий в клетках.

У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте — от младенчества, до старости.

Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии.

При синдроме Кирнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатия приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях.

На начальной, обратимой стадии клеточ­ного повреждения, повреждение клеток выражается структур­но в образовании цитоплазматических выпя­чиваний на поверхности клетки. У клеток, обладающих микроворсинками, они могут сглаживаться и исчезать. Нарушаются меж­клеточные контакты.

В дальнейшем, прогрессирующее по­вреждение клеточных мембран приводит к формированию миелиновых фигур, в резуль­тате диссоциации белковых и липидных ком­понентов мембраны, обнажения гидрофоб­ных фосфатидов и захвата воды, расслаива­ющей мембрану.

При необратимом повреждении в плазмолемме наблюдаются разрывы. Последствием глубокого повреждения клеточных мембран является выход составных частей клетки в межклеточную жидкость.

2. Стадии лихорадки.

Стадии лихорадки. Соотношение между теплопродукцией и тепло­отдачей. Лихорадочный процесс всегда проходит 3 стадии, в соответ­ствии с чем температурная кривая состоит из трех частей. В I стадии (st. incrementi) температура тела повышается, во II (st. fastigi) — удерживается некоторое время на повышенном уровне, в III (st. dec-rementi) — снижается до исходного уровня.

I. Стадия повышения температуры. Подъем температуры на этой стадии отражает перестройку терморегуляции в том смысле, что теп­лопродукция превышает теплоотдачу. Изменяется и та, и другая, но главное значение при этом имеет ограничение теплоотдачи, что не только эффективнее относительно скорости разогревания тела, но и экономнее для организма, так как не требует дополнительных энергетических затрат.

Теплоотдача уменьшается в результате сужения периферических сосудов и снижения притока теплой крови к тканям, торможения потоотделения и угнетения испарения, сокращения у животных мышц волосяных луковиц и взъерошивания шерсти, увеличиваю­щей теплоизоляцию. Эквивалентом этой реакции у человека служит появление «гусиной кожи». Увеличение теплопродукции достигается в результате активиза­ции обмена веществ в мышцах (сократительный термогенез) на фо­не повышенного тонуса мышц и мышечной дрожи. Мышечная дрожь связана со спазмом периферических сосудов. Из-за уменьшения притока крови температура кожи снижается иногда на несколько градусов. Терморецепторы возбуждаются, возникает ощущение хо­лода - озноб. В ответ на это центр терморегуляции посылает эф­ферентные импульсы к двигательным нейронам - возникает дрожь. Одновременно с этим усиливается и несократительный термогенез, т.е. образование тепла в органах, таких как печень, легкие, мозг. Это является результатом трофического действия нервов на ткань, вследствие которого активируются ферменты, увеличиваются потребление кислорода и выработка тепла.

В разбалансировании теплового гомеостаза определенную роль могут играть также гуморальные факторы. Известно, что некоторые бактериальные токсины обладают способностью разобщать окисле­ние и окислительное фосфорилирование и тем самым способство­вать образованию тепла. Этот дополнительный термогенез может ус­корить повышение температуры в I стадии лихорадки.

II. Стадия удержания повышенной температуры. После того как в I стадии лихорадки температура повысилась до определенного уровня, она удерживается на нем в течение некоторого времени (дни, часы). Так как при этом повышается теплоотдача, то дальней­шего возрастания температуры не происходит. Включение теплоот­дачи осуществляется благодаря расширению периферических сосу­дов; бледность кожи сменяется гиперемией. Кожа становится горячей на ощупь. Возникает ощущение жара.

Поддержание температуры на повышенном уровне объясняется тем, что под влиянием лейкоцитарного пирогена меняется устано­вочная точка центра терморегуляции. На этом уровне возобновляет­ся механизм поддержания постоянства температуры с характерными колебаниями утром и вечером, амплитуда которых значительно превышает таковую в норме

По степени повышения температуры во II стадии лихорадки раз­личают следующие ее виды: субфебрильная — до 38°С; умеренная — 38—39°С; высокая — 39—4 ГС; гиперпиретическая — выше 4 ГС.

Новый уровень температуры, ее колебания в течение суток опреде­ляются рядом факторов, из которых решающее значение имеют коли­чество пирогенов и чувствительность к ним центров терморегуляции. Кроме того, имеют значение мощность системы отведения тепла, точ­ность и надежность функциональной и трофической иннервации, образование веществ-разобщителей и, наконец, наличие в организме энергетического запаса материала, прежде всего жира. У истощенных людей инфекционные болезни могут протекать без лихорадки. У детей она развивается быстро, у стариков - медленно, до невысокого уровня.

III. Стадия снижения температуры. После прекращения дей­ствия пирогенов центр терморегуляции приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального уровня. Накопившееся в организме тепло выводится в результате расширения кожных сосудов, появления обильного пота и частого дыхания. Снижение температуры может быть постепенным, литиче-ским (в течение нескольких суток) или быстрым, критическим . В последнем случае возможно слишком резкое рас­ширение сосудов, а при сочетании с интоксикацией может

насту­пить опасный для жизни коллапс .

3. Острая почечная недостаточность.

Острая недостаточность почек (ОНП) связана с дей­ствием 3 групп факторов: преренальных, ренальных и постренальных.

Преренальные факторы ОНП: 1) кровопотеря, ожоги, неукроти­мая рвота, профузные поносы, использование диуретиков, вслед­ствие чего резко уменьшается объем внутрисосудистой и внеклеточ­ной жидкости; 2) сосудистые формы шока (септический, анафилак­тический), коллапс, сопровождающиеся увеличением емкости сосу­дистого русла и падением артериального давления; 3) острая (ин­фаркт миокарда, эмболия легочной артерии) и хроническая недоста­точность сердца.

Ренальные факторы ОНП: 1) местные нарушения кровообраще­ния в почках (тромбоз, эмболия почечной артерии, тромбоз почеч­ных вен; ишемия, обусловленная преренальными факторами; синд­ром внутрисосудистого свертывания крови); 2) острые заболевания почек воспалительной природы - острый интерстициальный не­фрит, острый гломерулонефрит, васкулит; 3) нефротоксические вли­яния (антибиотики, соли тяжелых металлов, органические раство­рители, рентгеноконтрастные вещества, токсикоз беременных, диа­бетическая кома, интоксикация грибным и змеиным ядом; анаэроб­ная инфекция, сепсис и перитонит, печеночная недостаточность; 4) повреждающее действие пигментов (гемоглобина — при массив­ном внутрисосудистом гемолизе, миоглобина — при массивном травматическом и нетравматическом рабдомиолизе).

Постренальные факторы ОНП: 1) обструкция мочеточников (камни, опухоли, сгустки, некротические массы - изнутри; опухоли, увеличенные лимфатические узлы, спайки - извне); 2) задержка вы­деления мочи на уровне выхода из мочевого пузыря (аденома, опу­холь простаты).

Основным механизмом развития ОНП является вре­менная ишемия почек, преимущественно коркового вещества, обус­ловленная гиповолемией, спазмом афферентных артериол, диссе-минированным внутрисосудистым свертыванием крови с микро-тромбообразованием или непосредственным поражением почечных сосудов. Следствием этого являются выраженное снижение фильт­рационного давления и клубочковой фильтрации, выключение дея­тельности определенного количества нефронов. Если нарушение почечного кровотока непродолжительно, то ОНП является обрати­мым состоянием (функциональная фаза ОНП). Затяжная ишемия вызывает необратимые структурные изменения клубочков и канальцев, что соответствует структурной фазе ОНП.

При действии нефротоксических факторов (токсических, ин­фекционных) наряду с нарушением кортикального кровотока важ­ное значение приобретает прямое повреждение структур клубочков и канальцев. При этом скорость клубочковой фильтрации может уменьшаться и вторично — в связи с обструкцией просвета каналь­цев некротическими массами или в связи с утечкой фильтрата через стенку поврежденных канальцев в интерстиций. Повышение давле­ния в капсуле Шумлянского—Боумена или в интерстиций приводит к падению эффективного фильтрационного давления.

Допускается возможность вторичного снижения скорости клу­бочковой фильтрации по механизму клубочково-канальцевой об­ратной связи.

В условиях повреждения клеток проксимальных канальцев нару­шается реабсорбция Na+. Повышенная концентрация последнего в дистальных канальцах воспринимается macula densa, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, спазму афферентных артериол, уменьшению кровотока и скорости клубочковой фильтра­ции.

При обструктивных состояниях мочевыводящих путей причиной уменьшения скорости клубочковой фильтрации является повыше­ние давления в капсуле Шумлянского—Боумена (в ранние сроки ОНП-до12ч).

Позже снижается и интенсивность почечного кровотока (под действием ангиотензина и тромбоксана А2).

В клиническом течении ОНП выделяют четыре стадии: 1) на­чальную; 2) олигоанурии; 3) полиурии; 4) выздоровления.

Наиболее характерные и выраженные нарушения наблюдаются в стадии олигоанурии. Наряду с резким снижением диуреза вплоть до полного его прекращения наблюдаются гиперазотемия, нарушение водно-электролитного гомеостаза и кислотно-основного равнове­сия. Основные клинические проявления этой стадии: отек головно­го мозга, интерстициальный отек легких, в целом клиническая кар­тина водного отравления организма; тяжелые нарушения деятельно­сти системы кровообращения — понижение сократительной функ­ции сердца, нарушения ритма в виде экстрасистолии, брадикардии, блокады; гипотензия с последующим переходом в гипертензию; рас­стройство дыхания по типу Куссмауля (признак ацидоза); тяжелые расстройства функций нервной системы — головная боль, рвота, арефлексия, нарушение сознания, судороги, кома, прогрессирую­щая анемия и др. Все эти явления обусловлены сдвигами в состоя­нии гомеостаза.

Большая часть больных, страдающих острой недостаточностью почек, погибает на высоте этой стадии. При более благоприятном течении заболевания, а главное, при проведении эффективных те­рапевтических мероприятий спустя 5—10 дней наступает переход в стадию восстановления диуреза и полиурии. Повышение клу­бочковой фильтрации обусловлено как восстановлением этого процесса в действующих нефронах (в начальном периоде поли­урии), так и последующим (по истечении нескольких месяцев) увеличением МДН.

Позднее восстанавливаются и другие почечные функции (спо­собность к концентрированию мочи, аммонио- и ацидогенез и др.).

4.Нейрогенная анорексия и булимия. Истощение и кахексия.

НА — болезнь юных девушек и моло­дых женщин. 95% больных женского пола и у 80% болезнь наступает в первые 7 лет после прихода месячных. Болеют, как прави­ло, представительницы образованных слоев населения . Подростковые психологи отме­чают тревожную тенденцию учащения НА по мере торжества в mass media нового идеала женской красоты и социальности.

К НА существует и полигенная наслед­ственная предрасположенность. Фак­тором риска является и психоэмоциональ­ный стресс, в частности, порождённый исходно повышенной массой тела и подрос­тковым кризисом самооценки.

Основными диагностическими призна­ками НА служат:

- Дизморфофобия, при которой больная вос­принимает собственный вес как повышен­ный, собственные формы — как неизя­щные и испытывает навязчивое стремле­ние похудеть. Ощущение избыточной массы тела не проходит, а стремление поху­деть не исчезает, несмотря на истощение.

- Аменорея (первичная или вторичная). Эндокринной основой этого симптома при НА является понижение продукции гонадотропинов гипофиза и инфан­тильная неотвечаемость аденогипофиза на i ипоталамический люлиберин.

Несмотря на то, что больные хотят есть, они отрицают или преуменьшают такие интерорецептивные ощущения, как го­лод, утомление, депрессию.. Характерной психологической особенностью жертв НА является большая зависимость от мнений и оценок окружающих, отсут­ствие уверенности в себе.

- Внешний вид больных нередко включает проявления каротинемической ложной желтухи. На теле имеются пушковые во­лосы («лануго»).

В основе патогенеза НА лежат нейроэндокринные нарушения. Известно участие гипоталамуса, амигдалы и лимбических структур в формировании пищевого поведения. Так, при разрушении амигдалы возникает исчезновение пищевых предпочтений, то есть еда теряет положительные эмоциональные корреляты. При НА снижена продукция эстрогенов, что вызывает остеопороз. Многие черты эндокринно-метаболической картины НА совпадают с типовыми изменениями, на­блюдаемыми и при других формах голодания (в частности, нарушения тиреоидной и соматотропиновой регуляции). Однако, продукция вазопрессина понижена, а не увеличена как при многих других формах голодания.

Наиболее интересной особенностью гор­мональной регуляции при НА считается об­наруженная у значительного числа пациен­ток с этим диагнозом аномально высокая концентрация кахексина в крови. В спинномозговой жидкости больных НА отмечается повышенная концентрация аппетит-подавляющего гормона холецистокинина.

Несмотря на лечение, болезнь рецидиви­рует всю жизнь и может вызвать гибель боль­ных (больничная летальность до 6%) — от ис­тощения и сопутствующей гипокалиемии, вызывающей аритмии.

Более мягкой формой того же расстрой­ства, что и НА, считается нейрогенная були­мия. При булимии попытки сбросить вес не характеризуются той степенью самоотрече­ния и фанатизма, как при НА. Поэтому, че­рез некоторое время соблюдения диеты сле­дует эпизод «запойной еды», когда больная поглощает огромное количество пищи, причём, совсем не относящейся к делика­тесам. Рекордный уровень ежедневного по­требления энергии при этом превышает 50 000 ккал/сутки! После такого пароксизма наступает раскаяние и попытки «очис­титься» в том числе —с помощью индук­ции рвоты и применения слабительных.

В отличие от НА, при нейрогенной були­мии вес держится в норме или понижен слегка. В отличие от других форм булимии, приступы повышенного аппетита чередуют­ся с периодами отказа от еды и попытками «чисток». Нейрогенная булимия встречается в несколько раз чаще, чем НА. Ее развитию способствуют наслед­ственная предрасположенность и особенно­сти семейного воспитания. Нейрогенная булимия связана с особенностями продук­ции эндогенных опиатов после акта еды. Указывалось также на дефицит аппетит-по­давляющих регуляторов серотонина и холецистокинина в спинномозговой жидкости пациенток на высоте булимического при­ступа. При нейрогенной булимии, в отличие от НА, продукция Л Г в ответ на люлиберин и секреция пролактина повышены, половая

функция более чем у половины больных со­хранна. В целом, эта фор­ма расстройства пищевого поведения проте­кает более благоприятно, чем НА.

Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным брон-холёгочным нарушениям и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением вре­мени у больных прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6 % из них предпринимают суицидные попытки. Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин.