Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медикобиологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники
 Скачать 1.99 Mb.
|
|
Сенсибилизация (франц. sensibilisation, от лат. sensibilis — чувствительный) (биологическая), приобретение организмом специфической повышенной чувствительности к чужеродным веществам — аллергенам. С. могут вызывать бактерии и вирусы (их антигены и токсины), химические вещества, в том числе многие лекарственные средства, промышленные яды и т. д. Сенсибилизирующие свойства различных аллергенов зависят не только от количества введённого вещества, но и от его качественных особенностей и физического состояния антигенов. Так, состояние аутосенсибилизации возникает чаще к собственным поврежденным белкам в результате образования в организме аутоаллергенов. Глобулины лошадиной сыворотки, как и эритроциты, более анафилактогенны, чем альбумины и гемоглобин. Повторное воздействие аллергенов на сенсибилизированный организм может вызвать аллергические реакции типа анафилаксии — сывороточнуюболезнь, Артюса феномен (резкий местный воспалительный отёк). Время между первым попаданием в организм аллергена и возникновением повышенной чувствительности к нему (это состояние называется аллергией) определяют как период С.; он может колебаться от нескольких суток до нескольких месяцев и даже лет. Начальные этапы развития аллергических реакций во многом напоминают процесс развития иммунитета и также сопровождаются фиксацией аллергенов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, плазматизацией лимфоидных клеток и выработкой в них антител. В организме повышается клеточная чувствительность, накапливаются специфические антитела, способные соединяться только с тем аллергеном, который вызвал их образование. По аналогии с иммунитетом различают С. активную и пассивную. С. и иммунитет могут развиваться параллельно. Общие закономерности возникновения и развития С. изучены на примере активной С. к сывороточным аллергенам. В отличие от иммунизации, С. вызывают минимальные количества сенсибилизирующей чужеродной сыворотки или иного чужеродного белка, а также низкомолекулярные химического вещества, в том числе лекарственные. Животных сенсибилизируют с целью изучения данного феномена, имеющего значение для лечения ряда заболеваний человека, связанных с С. Для получения активной С. применяют не минимальные, а значительно большие дозы аллергена, неодинаковые для разных животных; величина доз зависит от способа и пути С. животного. Так, морским свинкам вводят подкожно одно- или двукратно 0,01 мл лошадиной сыворотки или растворы другого белкового аллергена;. кроликам — 5—6 подкожных введений по 1—2 или 3—5 мл лошадиной сыворотки; собакам — 0,2—0,5 мл/кг одно- или двукратно. Подкожный метод С. комбинируют с внутривенным: первый раз сыворотку вводят подкожно, второй — внутривенно. Подобным образом можно сенсибилизировать кошек, африканских хорьков, волков, медведей, лис. Обезьян сенсибилизируют многократными внутривенными введениями небольших количеств яичного белка. Пассивная С. возникает при введении здоровому животному сыворотки другого активно сенсибилизированного животного (для морской свинки 5—10 мл, для кролика 15—20 мл). Состояние С. может быть перенесено др. организму, например при переливании крови, а также снято или ослаблено путём десенсибилизации организма.Десенсибилизация (от де... и сенсибилизация) (биологическая), уменьшение или устранение повышенной чувствительности организма (сенсибилизации) к повторному введению чужеродного для него вещества (аллергена), чаще белковой природы. Привведении в организм чуждого ему белка образуются специфические вещества — антитела, взаимодействие которых сбелком при его повторном введении может вызвать сывороточную болезнь или другие формы аллергической реакции). Десенсибилизирующей способностью обладают: препараты серы, алоэ, антигистамины и другиеантигистамин-антисеротонины. Д. как метод лечения аллергических заболеваний применяется, в частности, для предупреждения сывороточной анафилаксии, при повторных введениях сывороточных препаратов (например, противодифтерийной сыворотки) по методу, предложенному в 1907 русским учёным А. М. Безредко; метод состоит во введении в малых концентрациях препарата (антигена), которым была вызвана сенсибилизация; в результате возникает состояние антианафилаксии, т. е. Д. В связи с этим последующее введение разрешающей дозы аллергена анафилаксии не вызывает. Для лечения аллергических заболеваний (бронхиальной астмы, аллергического ринита и др.) применяют специфическую (если аллерген, вызвавший заболевание, известен), неспецифическую и комплексную Д. Особенно эффективна специфическая Д. при небактериальной аллергии, в первую очередь при поллинозах (сенная лихорадка), но она с успехом используется и при бактериальной сенсибилизации (например, при лечении хронического тонзиллита, тонзиллогенной интоксикации, ревматизма и др.). Осуществляют специфическую Д. внутрикожным введением специфического аллергена, начиная с разведения 1:1000000 одной кожной дозы специфического аллергена, с постепенным увеличением его концентрации до 1:10 одной кожной дозы (конечное разведение). Если специфический антиген выявить не удаётся, применяют неспецифическое десенсибилизирующее лечение антигистаминными (димедрол, дипразин, супрастин и др.) и гормональными (кортикостероидные гормоны — гидрокортизон, преднизолон) препаратами, физио- и бальнеотерапию. Нередко используют комплексную Д.,сочетая специфические и неспецифические десенсибилизирующие препараты.Сывороточная болезнь, проявление аллергии к чужероднымбелкам, содержащимся в гетерогенных (обычно из крови лошадей) сыворотках. Возникает после парентерального (путём инъекций) введения сыворотки с целью серопрофилактики или серотерапии. Инкубационный период при первичном введении сыворотки 7-12 сут.,при повторном значительно еньше. С. б. проявляется повышенной температурой тела и сыпью (начиная с места введения препарата, с распространением по всему телу), которая сопровождается зудом, припуханием лимфоузлов, суставов, иногда поносом. Продолжительность заболевания от нескольких ч до 2 недель, исход, как правило, благоприятный. Лечение: антигистаминные препараты (димедрол и др.), тёплые ванны, обтирание салициловым спиртом; при тяжёлом течении — кортикостероиды; в лёгких случаях лечение не требуется. Профилактика: соблюдение методики введения гетерогенных сывороток (после внутрикожной пробы на чувствительность к данному белку); ограничение применения противостолбнячной сыворотки (путём иммунизации населения против столбняка и введения при травмах только столбнячного анатоксина); замена гетерогенных сывороток иммуноглобулинами (см. Сыворотки иммунные) из крови человека; применение противогистаминных препаратов перед введением гетерогенной сыворотки при повышенном риске (повторное введение препарата и т.п.)возникновенияС.б.Иммунодепресса́нты (Иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) — это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственной иммуносупрессии (искусственного угнетения иммунитета).искусственная иммуносупрессия (но менее глубокая) применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и заболеваний, предположительно (но пока недоказанно) имеющих или могущих иметь аутоиммунную природу.Класс иммуносупрессивных препаратов неоднороден и содержит препараты с различными механизмами действия и различным профилем побочных эффектов. Различается и профиль иммуносупрессивного эффекта: некоторые препараты более или менее равномерно подавляют все виды иммунитета, другие имеют особую избирательность по отношению к трансплантационному иммунитету и аутоиммунитету, при сравнительно меньшем влиянии на антибактериальный, противовирусный и противоопухолевый иммунитет. Примерами таких, относительно селективных, иммуносупрессоров являются циклоспорин А и такролимус. Различаются иммуносупрессивные препараты и по преимущественному влиянию на клеточный либо гуморальный иммунитет. 3. Гипертензия Артериальная гипертензия — стойкое повышение артериального давления. По происхождению различают артериальную гипертензию первичную и вторичную. Вторичное повышение артериального давления является лишь симптомом (симптоматическая гипертензия), следствием какого-нибудь другого заболевания (гломерулонефрит, сужение дуги аорты, аденома гипофиза или коркового вещества надпочечников и т.д.).Экспериментальные модели. В эксперименте на животных стойкого повышения артериального давления можно добиться, последовательно влияя на различные звенья системы нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса.Выраженное и длительное повышение артериального давления развивается при одно- и двусторонней ишемии головного мозга, которая наступает после перевязки питающих мозг артерий (позвоночных, сонных артерий или ее ветвей). Это центрально-ишемическая гипертензия, обусловленная нарушением функционального состояния корковых и подкорковых центров регуляции сосудистог тонуса.Вторая группа моделей основана на повреждении депрессорныхсистем.Гейманс в 1931—1937 гг. и Н.Н.Горев в 1939 г. получили рефлексогенную гипертензию, или «гипертонию расторможения», после двусторонней перерезки у кроликов и собак депрессорных нервов и синусных ветвей языкоглоточного нерва. Механизм ее возникновения связан со снижением тормозящей («сдерживающей») импульсации с рефлексогенных зон области дуги аорты и сонной пазухи. Разрушение ядра солитарного тракта с помощью электролитического воздействия дает такой же результат. Почечные модели. В 1934 г. Гольдблатт воспроизвел хроническую гипертензию путем частичного сужения просвета обеих почечных артерий (реноваскулярная гипертензия). Эта модель гипертензии имеет ряд особенностей: во-первых, она удается лишь при частичном сужении просвета почечных артерий; во-вторых, ее можно воспроизвести только при ограничении поступления крови в обе почки. В эксперименте на животных доказана также роль гормонов коркового вещества надпочечников в развитии артериальной ги пертензии (Селье, 1943). Особое значение при этом имеют минеп локортикоиды — дезоксикортикостерон и алъдостерон. Хроническое введение их в умеренных дозах чувствительным животным (крысам собакам, кроликам) с одновременным назначением им вместо пи тьевой воды раствора натрия хлорида приводит к значительному гипертензивному эффекту. Исключение натрия хлорида из воды и пищи приводит к тому, что артериальное давление в ответ на введение дезоксикортикостерона или альдостерона не повышается. Считают что непосредственной причиной гипертензии является увеличение содержания натрия в стенке сосудов. Введение хлорида натрия не только способствует развитию минералкортикоидной гипертензии, но и в состоянии вызвать ее без каких-либо дополнительных воздействий (солевая гипертензия). ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ - заболевание, характеризующееся повышением диастолического и систолического артериального давления. В норме у лиц моложе 50 лет артериальное давление не превышает 140/90 мм рт. ст. У лиц старше 50 лет оно может быть несколько выше. Увеличение его сверх 160/100 мм следует считать гипертонией во всех возрастных группах. Гипертоническая болезнь наряду с атеросклерозом является одним из наиболее частых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Возникновение гипертонической болезни часто связано с нервно-психическим перенапряжением, особенно у лиц, у которых наблюдается так называемый синдром тревоги. У некоторых лиц имеет место наследственное предрасположение. Помимо этого, имеют значение предшествующие мозговые травмы, атеросклероз, перенесенные ранее заболевания почек, климакс.В патогенезе гипертонической болезни существенное значение имеет нарушение деятельности высших сосудодвигательных центров, расположенных в коре больших полушарий мозга и подкорковых центрах (ретикулярная формация мозга). При этом возникает спазм артериол большого круга кровообращения, в частности в почках. Это может привести к повышенному выбросу ренина, превращающегося в крови в ангиотензин, который обладает выраженным прессорным действием. Одновременно с этим увеличение содержания ренина в крови в некоторых случаях приводит к повышенной секреции корой надпочечников альдостерона, что сопровождается задержкой натрия и способствует поддержанию высокого артериального давления. В поддержании повышенного артериального давления, по-видимому, имеет значение недостаток так называемых депрессорных факторов. В начальной стадии гипертонической болезни повышение артериального давления в ряде случаев обусловливается не сосудистым спазмом, а увеличением сердечного выброса при недостаточном расширении артериол.Клинически при обычном течении гипертонической болезни можно выделить три стадии. В раннем периоде болезни (I стадия) подъемы артериального давления бывают нестойкими, длительно может наблюдаться и нормальное давление.Во II стадии болезни повышение давления становится стойким. B III стадии болезни наряду с симптомами гипертонической болезни и артериолосклероза обычно имеются и выраженные признаки атеросклероза, что приводит к нарушению . деятельности важнейших органов: сердца, почек, головного мозга. При этом болезнь может протекать с преимущественным поражением того или иного органа, что обусловливает и характер жалоб больных, в связи с чем выделяют кардиальный, церебральный и другие варианты болезни. При преимущественном поражении сердца у больных развивается типичная стенокардия, а затем и выраженная сердечная недостаточность. При поражении сосудов мозга возможны мозговые инсульты, могут быть жалобы на тяжелые головные боли,снижение памяти, развивается истощение, слабоумие. В этой стадии болезни нередко обнаруживают изменения в моче; протеинуршо, гематурню. Чаще они зависят от наличия сердечной недостаточности, хотя могут быть связаны и с нефросклерозом, который подтверждается снижением удельного веса мочи. Выраженный нефросклероз с явлениями почечной недостаточности развивается очень редко.Для гипертонической болезни характерно волнообразное течение заболевания с периодическими остро протекающими резкими ухудшениями в виде так называемых кризов. В период криза обычно наблюдается значительное повышение артериального давления с интенсивной головной болью, головокружением, рвотой, иногда более тяжелым поражением центральной нервной системы. Наряду с церебральными нарушениями может наблюдаться обострение коронарной недостаточности, увеличение или появление признаков сердечной недостаточности, протеинурии.Изредка встречается более тяжелая так называемая злокачественная, быстро прогрессирующая форма гипертонической болезни. При этом повышение артериального давления бывает особенно значительным — до 300/180 мм, сопровождается ухудшением зрения вследствие поражения сетчатой оболочки глаза и отека сосочка зрительного нерва. Быстро прогрессируют мозговые симптомы, сердечная недостаточность. Для этой формы болезни типично поражение почек: наряду с протеинурией и гематурией падает удельный вес мочи, развивается картина уремии. Морфологически при этом имеет место артериолонекроз, в частности в почках и других органах. Больные быстро теряют в весе. Болезнь часто сопровождается увеличением СОЭ, появлением нейтрофильного лейкоцитоза, выраженными изменениями электрокардиограммы.клерозе аорты и крупных ее ветвей, бывает повышено только максимальное давление, а минимальное остается нормальным или даже сниженным, например 180/70—150/50 мм рт. ст. Систолические гипертонии встречаются при тиреотоксикозе, недостаточности клапанов аорты. 4. Нарушение белкового обмена Конечные этапы белкового обмена —- это вся совокупность превращений, приводящих к формированию экскретируемых из организма терминальных азотсодержащих продуктов — аммиака, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, индикана, а также и сам процесс их экскреции.Равновесным показателем выведения и образования всех этих продуктов служит уровень остаточного (небелкового) азота сыворотки крови. эта величина находится в пределах 15-40 мг/дл. Таким образом, главная составная часть остаточного азота — мочевина. Собственно аммиак представлен в крови в связанном состоянии. Его молярная концентрация у здорового индивида составляет менее 517 мкмоль/л. В тканях равновесные концентрации аммиака также крайне малы, но скорости его образования и превращения велики, что делает аммиак важнейшим метаболитом белка.Большие количества аммиака формируются при окислительном и неокислительном дезаминировании. Больше всего аммиака формируют органы с наиболее интенсивным обменом аминокислот и биогенных аминов - мозг, затем идет печень и ЖКТ (где этот процесс сильно зависит от деятельности микрофлоры и степени нарушения переваривания белков, а также регулярности опорожнения кишечника). Почки — также активные продуценты аммиака, поскольку такой способ регуляции кислотно-щелочного равновесия, как аммониогенез..Процесс образования карбамида представляет цикл реакций (орнитиновый, он же цитруллиновый цикл, в зарубежной литературе — цикл Кребса-Гензелейта, или цикл мочевины). Многие этапы этих реакций требуют гидролиза макроэргических фосфатных связей. Считается, что весь процесс объединения аммиака с СО2 в мочевину обходится печени в значительное количество энергии — 4 макроэргических связи на моль карбамида. Эти расходы оправдываются тем, что в результате ядовитейший аммиак становится частью практически нетоксичной мочевины, которая водорастворима и ведет себя, как беспороговое вещество — то есть выводится почкой пропорционально её образованию, а не после преодоления какого-то минимального уровня её плазменного содержания. Если бы этот процесс не происходил, все большее количество кетокислот (прежде всего, а-кетоглутаровой и щавелевоуксусной) связывалось бы с аммиаком и расходовалось на его временную нейтрализацию, без регенерации обратно в кетоформу. Рано или поздно, это привело бы к торможению цикла Кребса и развитию тканевой гипоксии, прежде всего, в органах, производящих больше всего аммиака — в частности, в ЦНС. Именно это и наблюдается при срыве мочевинообразования в печени и проявляется нарастающей тканевой гипоксией мозга, дающей прекому и кому.Уремия, как терминальная стадия хронической почечной недостаточности, когда конечные продукты азотистого обмена не выводятся из орагнизма, также, по современным данным, не является мочевинным отравлением, а представляет результат совокупного действия на организм более чем 200 других накапливаемых продуктов, которые куда более вредоносны, даже в малых, по сравнению с карбамидом, концентрациях. избыточное накопление карбамида не остаётся для организма без последствий, как в силу его осмотического эффекта, так и в связи с тем, что при уремии будет снижаться активность аммиак-нейтрализующих реакций, приводящих к его синтезу: ведь продукт из сферы действия реакции не выводится.В конечном итоге, и нарушение выведения продуктов азотистого метаболизма, так же как нарушение нейтрализации аммиака в мочевину, приводит к дефициту метаболитов цикла Кребса, тканевой гипоксии и коме.Следовательно, глубокие нарушения энергообеспечения клеток возможны как при срыве процессов мочевинообразования (продукционная гиперазотемия), так и при срыве ее выведения с мочой (ретенционная гиперазотемия).Главная причина продукционной гиперазотемии — печёночно-клеточная недостаточность. Клинически, продукционной гиперазотемии при этом соответствует симптомокомплекс гепатогенной энцефалопатии — нарушение ритмов сна и бодрствования, эмоциональная лабильность, дисфория, хлопающий тремор, изменения на ЭЭГ и даже бред, а при более выраженной интоксикации немочевинными азотистыми продуктами — клиника прекомы и комы, начиная с апатии, летаргии, вплоть до глубокого сна, арефлексии и даже исчезновения болевой реакции.Другая причина продукционной гиперазотемии — усиленный катаболизм белков (при голодании или при значительном перекорме белками). При этом содержание азота аминокислот и аминов также повышается, растёт и синтез мочевины, но при нормальной функции почек не происходит её накопления в крови и относительная доля моче-винного азота может снизиться.Ретенционная гиперазотемия характеризует, прежде всего, почечную недостаточность. Нормальные почки концентрируют мочевину при ее выведении более, чем в 70 раз. При нарушениях фильтрации клиренс мочевины снижается. Однако, из-за повышения концентрации мочевины в плазме, баланс ее длительное время может оставаться нормальным при сниженном клиренсе, так как суточное выведение и реабсорбция будут соответствовать потребности.Креатинин представляет собой ангидридную форму креатина — производного аминокислот глицина и аргинина, которое образуется в результате их переамидирования, через гуанидинуксусную кислоту. Последняя метилируется, причём донором метильной группы выступает еще одна аминокислота — метионин.Креатин активно образуется в печени, миокарде и мышцах. В форме креатинфосфата он несёт макроэргическую фосфатную связь и принимает участие в транспорте энергии от митохондрий к миофибриллам. В норме креатин фильтруется, но почти полностью реабсорбируется. Креатинин же экскретируется путем фильтрации и секреции, практически, без реабсорбции. Почка концентрирует креатинин примерно в 70 раз.Поскольку креатин — метаболит, в основном, мышечного происхождения, степень креаатининуриипропорциональна мышечной массе, и для оценки метаболической значимости этого симптома принято учитывать креатини-новый коэффициент (КрК)- количество креатинина в моче в мг за 24 ч на 1 кг массы тела.В норме у мужчин КрК равен 18-32, а у женщин — 10-25. Креатинурия в норме характерна только для новорожденных и беременных женщин. У здоровых взрослых лиц креатина в моче крайне мало. Увеличение выведения креатина с мочой происходит при мышечной атрофии, в том числе, при наследственных миодистрофиях, генерализованной миастении, миозитах. Такая же картина характерна для голодания, гипертиреоза и любых пролонгированных состояний с отрицательным азотистым балансом. Считается, что повышение выведения креатина при данных ситуациях сопровождается уменьшением экскреции креатинина и отражает потерю белка соматическим отсеком организма. При сахарном диабете и акромегалии, чаще всего, имеется и креатинурия, и креатининурия. № 34. 1.наследственные нарушения обмена АК. |