Холестерин_Липопротеины_Атеросклероз_1. Предновогодняя эдишн!
 Скачать 2.45 Mb.
|
|
Первичные желчные кислоты, которые первично продуцируются печенью (холевая и хенодезоксихолевая) Вторичные, образующиеся из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры: дезоксихолевая, литохолевая, аллохолевая и урсодеоксихолевая. Из вторичных кислот в кишечно-печёночной циркуляции в заметном количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи. Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся образованная из литохолевой кислоты (3α) – сульфолитохолевая (сульфонирование по C3),образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) при восстановлении 7-кетогруппы до ОН-группы – урсодезоксихолевая (3α, 7β). Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата "Урсосан" и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Физиологическое значение (из прошлой методы): Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание. 2. Обеспечивает переваривание жиров: эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы], уменьшает поверхностное натяжение, что препятствует сливанию капель жира, образование мицелл, способных всасываться. 3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A, витамин D, витамин K, витамин E). 4. Усиливает перистальтику кишечника. 5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут. В желчи желчного пузыря человекажелчные кислоты находятся в виде конъюгатов холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином и таурином: гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотой — соединениями, называемыми также парными кислотами. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. Часть желчных кислот в печени подвергается реакции конъюгации – соединения с гидрофильными молекулами (глицином и таурином). Мы уже прекрасно знаем, что желчные кислоты обеспечивают эмульгирование жиров, всасывание продуктов их переваривания и некоторых гидрофобных веществ, например, жирорастворимых витаминов и ХОЛЕСТЕРОЛА. Желчные кислоты так же всасываются, а затем через воротную вену попадают опять в печень и многократно используются для эмульгирования жиров – энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ЭТАПЫ СИНТЕЗА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ИЗ ХОЛЕСТЕРИНА В организме за сутки синтезируется 200-600 мг желчных кислот, происходит это в 4 этапа: 1. 7-а-гидроксилирование 2. Восстановление 3. Укорочение и окисление боковой цепи 4. Конъюгация 7-А-ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ Холестерол под действием 7-а-гидроксилазы превращается в 7-а- гидроксихолистерол (необходим НАДФН). Эта реакция является регуляторной, данный фермент ингибируется конечным продуктом – желчными кислотами. 7-а-гидроксилаза – одна из форм цитохрома Р450, которая использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию двух видов желчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой, которые мы и называем «первичными желчными кислотами». Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 КОНЪЮГИРОВАНИЕ Конъюгирование – присоединение ионизированных молекул глицина и таурина к карбоксильной группе желчных кислот. Это увеличивает амфифильность молекул (амфифильность - свойство молекул веществ, обладающих одновременно лиофильными (в частности, гидрофильными) и лиофобными (гидрофобными) свойствами). Происходит это в клетках печени и начинается с образования активных форм желчных кислот – производных КоА. Т.е. нам нужно присоединить к желчным кислотам кофермент А (КоА). Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов (парные желчные кислоты), которые значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные желчные кислоты: o С таурином - таурохолевая и таурохенодезоксихолевая o С глицином - гликохолевая или гликохенодезоксихолевая (их больше, чем конъюгатов с глицином, т.к. количество таурина ограничено) ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ Как уже говорилось, около 95% желчных кислот, попавших в кишечник, возвращаются в печень через воротную вену, затем опять секретируются в желчь и используются повторно. Это и есть энтерогепатическая циркуляция. В сутки всего реабсорбируется 12-32 г солей желчных кислот, т.к. в организме имеется 2-4 г желчных кислот, и каждая молекула желчной кислоты проходит этот круг 6-8 раз. Часть желчных кислот подвергается действию ферментов бактерий, которые отщепляют от них таурин и глицин, а так же гидроксильную группу в 7 положении. Желчные кислоты, лишённые этой гидроксильной группы, называют вторичными. Они хуже растворимы, Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 медленнее всасываются в кишечнике, чем первичные, поэтому с фекалиями удаляются в основном именно вторичные желчные кислоты. А те, которые реабсорбировались, а не выделились с фекалиями, в печени снова превращаются в первичные и участвуют в эмульгировании жиров. За сутки из организма выводится 500-600 мг желчных кислот. Это ОСНОВНОЙ ПУТЬ ВЫВЕДЕНИЯ ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ОРГАНИЗМА. Для восполнения потери желчных кислот в печени постоянно происходит синтез желчных кислот из холестерола в количестве, эквивалентном выведенным желчным кислотам. В результате пул желчных кислот остаётся постоянным. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Вспоминаем, главный регуляторный фермент синтеза желчных кислот – 7-а-гидроксилаза, а холестерола - ГМГ-КоА-редуктаза. Оба они ингибируются желчными кислотами. В течении суток активность обоих ферментов меняется сходным образом, т.е. увеличение количества желчных кислот в печени приводит к снижению синтеза как желчных кислот, так и холестерола. В ходе энтерогепатической циркуляции, когда желчные кислоты взвращаются в печень, они оказывают важное регуляторное действие. Прерывание циркуляции приводит к активации 7-а-гидроксилазы и увеличению захвата холестерола из крови – данный механизм лежит в основе одного из способов снижения концентрации холестерола в крови при лечении гиперхолистеролемии. В таком случае назначают препараты, которые адсорбируют в кишечнике холестерол и желчные кислоты. Регуляция 7-а-гидроксилазы : -фосфорилированием/дефосфорилированием – активна ФОСФОРИЛИРОВАННАЯ форма -изменением количества фермента – холестерол индуцирует транскрипцию гена, а желчные кислоты репрессируют. -гормональная регуляция Тиреоидные гормоны – индуцируют Эстрогены – репрессируют (поэтому желчнокаменная болезнь встречается у женщин в 3-4 раза чаще) Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРОЛА – ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ. ПРИЧИНЫ, ПОСЛЕДСТВИЯ, ОСНОВЫ ЛЕЧЕНИЯ. СВЯЗЬ ФОСФОЛИПИДОВ С ВЫВЕДЕНИЕМ ХОЛЕСТЕРОЛА. ЛИПОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - это заболевание, при котором в полости желчного пузыря или в желчевыводящих протоках образуются конкременты (камни). Камни образуются в результате осаждения желчных пигментов, холестерина, некоторых типов белков, солей кальция, инфицирования желчи, ее застоя, нарушения липидного обмена. Причины возникновения желчнокаменной болезни: К основным факторам риска развития желчнокаменной болезни относятся: пожилой и старческий возраст, женский пол, прием лекарственных препаратов, влияющих на обмен холестерина и билирубина, наследственность, нарушения питания (избыточная масса тела, резкое снижение веса, длительное голодание), беременность, заболевания, связанные с обменом веществ (сахарный диабет, метаболический синдром). У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-а-гидроксилазы снижена. В результате: 1. Синтез холестерола увеличен 2. Синтез желчных кислот замедлен Это приводит к диспропорции количества холестерола и желчных кислот, секретируемых в желчь (т.е. меняется их соотношение). Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Т.к. пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в желчном пузыре, образуя поначалу вязкий осадок, который постепенно твердеет. Иногда он пропитывается билирубином – продуктом распада гема, белками и солями кальция. Камни в желчном пузыре могут состоять : Только из холестерола (холестериновые камни) – белого цвета. Из смеси холестерола, билирубина, белков и кальция – коричневого цвета. При перемещении камней из желчного пузыря в желчные протоки, они вызывают спазм желчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторые время, то нарушется поступление желчи в кишечник, желчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов (а так не должно быть….) и они попадают в кровь. Это приводит к развитию обтурационной (подпеченочной) желтухи. Основы лечения: На начальных стадиях – хенодезоксихолевая кислота. Попадая в желчный пузырь, эта желчная кислота постепенно растворяет остаток холестерола. Однако это медленный процесс, требующий несколько месяцев. При наличие клинических проявлений показано удаление желчного пузыря, как источника формирования конкрементов (камней). Удаление желчного пузыря может быть выполнено из лапаротомного доступа( когда выполняется большой разрез по средней линии живота или в правом подреберье) или из лапароскопического доступа ( на передней брюшной стенки делается 4 маленьких прокола размером до 1 см, через них вводят специальные инструменты и под контролем видеокамеры выполняют удаление желчного пузыря). СВЯЗЬ ФОСФОЛИПИДОВ С ВЫВЕДЕНИЕМ ХОЛЕСТЕРОЛА Фосфолипиды участвуют в транспорте жиров, жирных кислот и холестерина. Будучи более гидрофильными, чем холестерин, благодаря наличию в молекуле остатков фосфорной кислоты, фосфолипиды являются своеобразными «растворителями» для холестерина и других высоко гидрофобных соединений. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе липопротеидов плазмы крови наряду с молекулярным весом липопротеидов (ЛПВП, ЛПНП или ЛПОНП) предопределяет степень растворимости холестерина и его атерогенные свойства. Соотношение холестерин/фосфолипиды в составе желчи предопределяет степень литогенности желчи — степень склонности к выпадению холестериновых желчных камней. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ЛИПОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА Все вещества, способствующие синтезу фосфолипидов и препятствующие синтезу ТАГ, и способные предотвращать жировую инфильтрацию печени, называются липотропными факторами. К ним относятся: 1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин. 2. Метионин – в виде S-аденозилметионина является донором метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина. 3. Витамины: пиридоксин (В 6 ), способствующий образованию ФЭА из ФС. цианкобаламин (В 12 ) и фолиевая кислота, участвующие в реакциях обмена серина, глицина и метионина при ресинтезе метионина из гомоцистеина. Следовательно они, хотя и не напрямую, но необходимы для синтеза фосфатидилхолина. ЛИПОПРОТЕИНЫ КРОВИ: КЛАСИФКАЦИЯ, СТРОЕНИЕ, ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ. АПОБЕЛКИ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ФУНКЦИИ . Поскольку липиды являются в основе своей гидрофобными молекулами, то они транспортируются в водной фазе крови в составе особых частиц – липопротеинов. Липопротеины крови - надмолекулярные образования, переносящие липиды в плазме крови, включающие белки и молекулы всех классов липидов. Такие транспортные липопротеины можно сравнить с орехом, который имеет скорлупу и ядро. Гидрофильная поверхность - фосфолипиды (их полярная часть), холестерол (его ОН-группа), белки. Гидрофильность липидов поверхностного слоя призвана обеспечить растворимость липопротеиновой частицы в плазме крови, Гидрофобное ядро – ТАГи и эфиры холестерола. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Белки в липопротеинах – АПОБЕЛКИ. В каждом типе липопротеинов преобладают соответствующие ему апобелки, которые несут либо структурную функцию, либо являются ферментами метаболизма липопротеинов. Различают четыре основных класса лиипопротеинов : липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-липопротеины, β-ЛП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре-β-липопротеины, пре-β-ЛП), хиломикроны (ХМ). Функции липопротеинов: 1. Перенос к клеткам тканей и органов насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот в составе триацилглицеролов для последующего депонирования или использования в качестве энергетических субстратов, полиненасыщенных жирных кислот в составе эфиров холестерола для использования клетками в синтезе фосфолипидов или образования эйкозаноидов, холестерола в качестве мембранного материала, фосфолипидов в качестве мембранного материала, Хиломикроны и ЛПОНП ответственны, в первую очередь, за транспорт жирных кислот в составе ТАГ. Липопротеины высокой и низкой плотности – за транспорт свободного холестерола и жирных кислот в составе его эфиров. ЛПВП способны также отдавать клеткам часть своей фосфолипидной оболочки. 2. Удаление избытка холестерола с мембран клеток. 3. Транспорт жирорастворимых витаминов. 4. Перенос стероидных гормонов (наряду со специфическими транспортными белками). Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 АПОБЕЛКИ ЛИПОПРОТЕИНОВ Белки в липопротеинах обычно называются апобелками, выделяют несколько их типов – А, В, С, D, Е. В каждом классе липопротеинов находятся соответствующие ему апобелки, выполняющие свою собственную функцию: 4. Структурная функция («стационарные» белки) – связывают липиды и формируют белок-липидные комплексы: апоВ-48 – присоединяет триациллицеролы, апоВ-100 – связывает как триацилглицеролы, так и эфиры холестерина, апоА-I – акцептирует фосфолипиды, апоА-IV – связывается с холестеролом. 5. Кофакторная функция («динамические» белки) – влияют на активность ферментов метаболизма липопротеинов в крови: апоС-II – кофакторгепаринзависимой липопротеинлипазы, апоС-III – кофакторпеченочной ТАГ-липазы и ингибитор липопротеинлипазы, апоА-I, апоА-II и апоС-I – кофакторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы, апоЕ – ингибитор липопротеинлипазы. 6. Векторная функция (белки-маркеры, стационарные) – обеспечивают направленный транспорт липопротеинов: апоВ-48, апоВ-100 и апоА-I – связываются со своими рецепторами клеток-мишеней, апоЕ помогает взаимодействию векторных апобелков с рецепторами. Названия апобелков B-48 и B-100 возникли не случайно. Длина мРНК гена апоВ равна 14 тысяч оснований и молекулярная масса "целого 100%-го" белка апоB-100 составляет 512 кДа. В мРНК имеется глутаминовый кодон СAA, который в результате процессинга мРНК превращается в терминирующий кодон UAA (стоп-кодон). В результате трансляции этой мРНК образуется укороченный апоB – апоВ-48 (241 кДа), который содержит N-концевые аминокислотные остатки апоВ-100. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ТРАНСПОРТ ПИЩЕВЫХ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ В ОРГАНИЗМЕ. ХАРАКТЕРИСТИКА ХИЛОМИКРОНОВ: ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ, СООТНОШЕНИЕ ЛИПИДНЫХ ФРАКЦИЙ, ЗНАЧЕНИЕ, ФУНКЦИИ. ОСНОВНЫЕ АПОБЕЛКИ, ИХ ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ХИЛОМИКРОНА. ГДЕ И КОГДА ОБРАЗУЮТСЯ ХИЛОМИКРОНЫ? УТИЛИЗАЦИЯ ХИЛОМИКРОНОВ В ТКАНЯХ. РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ. Транспорт ТАГ: -от кишечника к тканям (экзогенные ТАГ) – ХИЛОМИКРОНАМИ -от печени к тканям (эндогенные ТАГ) – ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) ХИЛОМИКРОНЫ Они формируются в кишечнике из ресинтезированных жиров и являются самыми крупными липопротеинами. В их составе преобладают ТАГ, мало белка, фосфолипидов и холестерола ((2% белка, 87% ТАГ, 2% ХС (холестерола), 5% эфиров ХС, 4% фосфолипидов). Основной апобелок- апоВ-48, в плазме крови хиломикрон получает от ЛПВС белки апоС-II и апоЕ. В норме натощак не обнаруживаются, в крови появляются после приема пищи, поступая из лимфы через грудной лимфатический проток, и полностью исчезают через 10-12 часов, не атерогенны. |