Холестерин_Липопротеины_Атеросклероз_1. Предновогодняя эдишн!
 Скачать 2.45 Mb.
|
|
Строение. На поверхности слой фосфолипидов с «головками», обращёнными к водной фазе. Триацилглицерины изолированы и находятся внутри, составляют 80% массы частицы. Несколько аполипопротеинов, выступающих на повехности (В-46, С-III, С-II) – это сигналы при поглощении и метаболизме содержимого хиломикрона. Диаметр хиломикрона от 100 до 500нм – это самые крупные липопротеины. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Функция: транспорт экзогенных ТАГ из кишечника в ткани, запасающие или использующие жирные кислоты, в основном в жировую ткань, миокард, скелетные мышцы и лактирующую молочную железу, в меньшей степени в легкие, костный мозг, почки, селезенку. На эндотелии капилляров этих тканей имеется фермент липопротеинлипаза. Количество липопротеинлипазы в жировой ткани увеличивается при действии инсулина и прогестерона. Активность фермента здесь также возрастает при регулярном потреблении алкоголя (в эксперименте ежедневно по две условные единицы спирта), и как побочный эффект происходит одновременное повышение в крови антиатерогенных ЛПВП. При действии адреналина в жировой ткани активность липопротеинлипазы снижается. У мужчин относительное количество фермента в жировой ткани по сравнению с мышечной ниже, чем у женщин (влияние тестостерона). МЕТАБОЛИЗМ ХИЛОМИКРОНОВ, ТРАНСПОРТ ТАГ. 1. После ресинтеза жиров в эпителиоцитах кишечника формируются первичные хиломикроны, имеющие только апоВ-48. 2. Из-за большого размера они не проникают напрямую в кровеносное русло и эвакуируются через лимфатическую систему, попадая в кровь через грудной лимфатический проток. 3. В крови хиломикроны взаимодействуют с ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы. Белок апоС-II является активатором фермента липопротеинлипазы, белок апоЕ понадобится для удаления из крови остаточных хиломикронов. 4. На эндотелии капилляров вышеперечисленных тканей находится фермент липопротеинлипаза (ЛПЛ), отщепляющая жирные кислоты от ТАГ в положении 1 и 3, в результате накапливаются моно- и диацилглицеролы. 5. Находясь в плазме крови, хиломикроны также взаимодействуют с ЛПВП, отдавая им часть своих МАГ и ДАГ и получая взамен эфиры ХС. 6. После взаимодействия хиломикрона с липопротеинлипазой полученные свободные жирные кислоты проникают в клетки органа, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 другие ткани. Липопротеинлипазаспособна удалить до 90% всех ТАГ, находящихся в хиломикроне. 7. Остаточные (ремнантные) хиломикроны, сохранившие в своем составе МАГ и ДАГ, попадают в гепатоциты посредством апоЕ-рецепторного эндоцитоза и разрушаются до составных частей. 8. Часть фосфолипидной оболочки ремнантных хиломикронов, содержащая апоС-II и апоЕ, способна "отрываться" от основной частицы и формировать первичные ЛПВП. ИСТОЧНИКИ ТАГ В ПЕЧЕНИ. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ: ИХ ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ, ЗНАЧЕНИЕ, ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ЛПОНП. ОСНОВНЫЕ АПОБЕЛКИ, ИХ ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ЛПОНП. УСЛОВИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ОБРАЗУЮТСЯ ЭТИ ЛИПОПРОТЕИНЫ. УТИЛИЗАЦИЯ ЛПОНП В ТКАНЯХ. РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ. Источники ТАГ в печени(я честно говоря хз чё тут сказать??????): глицерол или фосфатидная кислота, ацил-производные ЖК. ЛИПОПРОТЕИНЫ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПОНП) синтезируются в печени из эндогенных и экзогенных липидов, в их составе преобладают ТАГ, около 40% от массы составляют белок, фосфолипиды и холестерол (8% белка, 60% ТАГ, 6% ХС, 12% эфиров ХС, 14% фосфолипидов), основным белком является апоВ-100, выполняющий структурную функцию, в норме концентрация 1,3-2,0 г/л, слабо атерогенны. Функция: транспорт эндогенных и экзогенных ТАГ от печени в ткани, запасающие и использующие жирные кислоты, т.е. в те же ткани, что и хиломикроны. Метаболизм: 1. Первичные ЛПОНП образуются в печени и содержат только апоВ-100. Липидный компонент синтезируется Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 из пищевых липидов, МАГ и ДАГ, пришедших в гепатоциты с остаточными хиломикронами, из липидов, синтезируемых из глюкозы. 2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы. 3. Аналогично хиломикронам, на эндотелии капилляров ряда тканей зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани. 4. При действии липопротеинлипазы в составе ЛПОНП снижается количество ТАГ и нарастает доля МАГ и ДАГ. Зрелый ЛПОНП превращается в остаточный (ремнантный) ЛПОНП. 5. Находясь в плазме крови, ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая им часть своих МАГ и ДАГ и получая взамен эфиры ХС. 6. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП) в соотношении примерно 50 на 50 либо попадают в гепатоциты посредством эндоцитоза, связанного со смешанным рецептором к апоЕ и апоВ-100-белкам, либо после воздействия на них печеночной липазы, находящейся в синусоидах печени, превращаются в следующий класс липопротеинов – липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ЛОКАЛИЗАЦИЯ И РОЛЬ АПО В100 РЕЦЕПТОРА. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОР-ОПОСРЕДОВАННОГО ЭНДОЦИТОЗА ЛПНП И ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ИХ КОМПОНЕНТОВ ПОСЛЕ ЭНДОЦИТОЗА. РОЛЬ АЦИЛ-SКОА:ХОЛЕСТЕРОЛ- АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ (АХАТ). Честно говоря я ничо не нашла нормального... но мы берём от жизни что дают… Аполипопротеин B (апоB, англ. apolipoprotein B, apoB) — единственный аполипопротеин липопротеинов низкой плотности, носитель «плохого холестерина», вызывающего накопление холестерина в стенках кровеносных сосудов. АпоВ является также основным аполипопротеином хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности и их остатков. АпоВ является лигандом для ЛПНП-рецептора, что важно для деградации липопротеинов низкой плотности в печени. Однако, накопление апоВ в крови приводит к развитию атеросклероза. Концентрация апоВ в крови является даже более достоверным индикатором риска атеросклероза, чем общий холестерин или холестерин ЛПНП. В организме синтезируется две изоформы апоВ: апоВ-100 и апоВ-48. АпоВ-100 синтезируется в печени и соответствует полному 100% гену АПОВ. В кишечнике, однако, синтезируется изоформа, соответствующая лишь половине (точнее около 48% — отсюда и название) гена АПОВ — апоВ-48. АпоВ-100 — белок, состоящий из 4536 аминокислот с молекулярной массой 512 кДа, и является одним из самых больших белков организма. АпоВ-48 примерно в 2 раза меньше. Обе изоформы апоВ очень гидрофобны и глубоко погружены в липидный слой липопротеина, не растворимы в воде и без липида не существуют. АпоВ-48 является компонентом липопротеинов кишечного происхождения — хиломикронов и остатков хиломикронов. Так как апоВ-48 не содержит участка, распознающегося ЛПНП-рецептором, эти частицы деградируют за счёт апоЕ, другого лиганда данного рецептора. АпоВ-100 — компонент липопротеинов печёночного происхождения — ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. АпоВ-100 определяет захват и последующую деградацию ЛПНП печенью. РЕЦЕПТОР-ОПОСРЕДОВАННЫЙ ЭНДОЦИТОЗ И РОЛЬ АХАТ Печень в силу своего размера является основным местом рецептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП связывают также ЛПОНП и один из подклассов ЛПВП, характеризующийся наличием апоЕ . В нормальных клетках рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом апо-В-100 на ЛПНП, после чего интактный ЛПНП захватывается клеткой путем эндоцитоза . В лизосомах ЛПНП распадается; эфиры холестерола при этом гидролизуются, а свободный холестерол выходит Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 в цитоплазму , где ингибирует ГМГ-CoA-редуктазу и de novo синтез холестерола и активирует АХАТ (ацил холестерол ацилтрансфераза фермент, катализирующий реакции этерификации холестерола). Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клетки, по-видимому, регулируется в зависимости от потребности клетки в холестероле, необходимом для образования мембран и биосинтеза стероидных гормонов. При повышении концентрации холестерола в клетке уменьшается количество рецепторов ЛПНП. ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНСПОРТА СВОБОДНОГО ХОЛЕСТЕРОЛА И ЕГО ЭФИРОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ. СОСТАВ И СТРОЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ И ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ. ТИПЫ АПОБЕЛКОВ, ИХ ФУНКЦИИ. МЕТАБОЛИЗМ ЛПНП И ЛПВП В ПЛАЗМЕ КРОВИ. РЕАКЦИЯ, КАТАЛИЗИРУЕМАЯ ЛЕЦИТИН:ХОЛЕСТЕРОЛ- АЦИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (ЛХАТ) . Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности. ЛИПОПРОТЕИНЫ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПВП) • образуются в печени de novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника, • в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС), • основным апобелком является апо А1, содержат апоЕ и апоСII. Функция: 1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени. 2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов. Метаболизм: 1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП3 (условно его можно назвать "зрелый"). В этом превращении главным является то, что ЛПВП • забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков, • взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки, • тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4). 4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП. 5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП3, преобразуется в ЛПВП2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события: • взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами, • ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм. Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются. 6. Далее ЛПВП2 захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПНП) • образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП, • в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов), • основным апобелком является апоВ-100, • нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л, • САМЫЕ АТЕРОГЕННЫЕ Функции: 1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его • для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников), • для превращения в холекальциферол (кожа), • для образования желчных кислот (печень), • для выведения в составе желчи (печень). 2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза. Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды. Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола. Метаболизм: Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый. 2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами. 3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры. o ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран, o излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП, o принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов. o при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция) Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 РОЛЬ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В ОБМЕНЕ ХОЛЕСТЕРОЛА. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИТАМИНА F: СТРОЕНИЕ, ИСТОЧНИКИ, СУТОЧНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ, БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ 3-РЯДА: ПРЕДСТАВИТЕЛИ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ . ВИТАМИН F был впервые описан в 1939г. (fed - жирный) и представляет смесь эссенциальных (незаменимых) жирных кислот. Линолевая и линоленовая кислоты содержатся в растительных маслах (кукурузном, подсолнечном и др.), арахидоновая – в мясе и печени. При исключении этих кислот из рациона у животных останавливается рост, падает вес, появляются чешуйчатые дерматиты, онемение кончика хвоста и наступает смертельный исход. Суточная потребность: 5-10г Строение: незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты. o линолевая С18:2 (18:2 – 18 атомов C, 2 двойные связи) o линоленовая С18:3 o арахидоновая С20:4 К основным биологическим функциям витамина F относятся: - обеспечение нормального состояния кровеносных сосудов (при его недостатке возникает их хрупкость, увеличивается проницаемость); - повышение устойчивости организма к инфекционным заболеваниям и рентгеновским лучам; - улучшение обмена веществ в коже; - липотропное действие. -предшественники регуляторных соединений, носящих название эйкозаноиды – простагландинов (в том числе простациклинов), тромбоксанов, лейкотриенов. Простациклины, тромбоксаны, лейкотриены являются "местными гормонами", т.е. после синтеза действуют только на соседние клетки Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 !!! Велика роль витамина F и в обмене холестерина: витамин способствует переводу холестерина в растворимые формы, чем облегчает его выведение из организма. Витамин оказывают укрепляющее действие на стенки кровеносных сосудов, снижая их проницаемость и повышая эластичность Гиповитаминоз: -Пищевая недостаточность -нарушение желчеотделения -переваривания и всасывания жиров Клиническая картина: фолликулярный гиперкератоз (гусиная кожа), воспалительные поражения кожи, почек, нарушение репродуктивных функций, жировая инфильтрация печени, атеросклероз. Напоминаю, что витамин F – единственный витамин, который организм, по сути, может использовать в качестве источника энергии. ОМЕГА-3-ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (ПНЖК) относятся к семейству ненасыщенных жирных кислот, имеющих двойную углерод-углероднуюсвязь в омега-3-позиции, то есть после третьего атома углерода, считая от метилового конца цепи жирной кислоты. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты входят в состав клеточных мембран и кровеносных сосудов, не синтезируются в нужных количествах в организме человека и являются одним из необходимых компонентов полноценного здорового питания. Основной источник в пище — рыба. Наиболее важными омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами являются альфа-линоленовая кислота ( |