Холестерин_Липопротеины_Атеросклероз_1. Предновогодняя эдишн!
 Скачать 2.45 Mb.
|
|
Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ПРЕДНОВОГОДНЯЯ ЭДИШН! Ребята, мы желаем вам удачно закрыть все колки, получить спокойно зачёты и успешно пройти все экзамены! Вы обязательно выживете, как и мы… В этом году для вас трудились: Курина Таня (@tanissimoo) и Логунова Света (@ssvtlnl) из группы 2.2.15А В этом выпуске нам очень помогла с редакцией наша любимая одногруппница Анастасиска Акопова – амбассадор кринжа. Надеюсь, наши работы действительно помогли вам! Встретимся в следующем семестре в таком же составе, договорились?:3 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Оглавление ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ХОЛЕСТЕРОЛА. ПИЩЕВЫЕ ИСТОЧНИКИ ХОЛЕСТЕРОЛА. ПУТИ И ПРОДУКТЫ МЕТАБОЛИЗМА ХОЛЕСТЕРОЛА. ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ОРГАНИЗМА. ................................................... 4 СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА. ЛОКАЛИЗАЦИЯ, ИСТОЧНИКИ УГЛЕРОДА И ВОДОРОДА, ЭТАПЫ СИНТЕЗА. РЕАКЦИИ СИНТЕЗА МЕВАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ. СХЕМА ДАЛЬНЕЙШИХ ЭТАПОВ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА. СВЯЗЬ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА С ОБМЕНОМ УГЛЕВОДОВ. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА. ГОМОНАЛЬНЫЙ И АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ. ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА. ...................................... 6 ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ, КЛАССИФИКАЦИЯ, СТРОЕНИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ЭТАПЫ СИНТЕЗА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ, УЧАСТИЕ ВИТАМИНОВ В ЭТОМ ПРОЦЕССЕ. ЧТО ТАКОЕ ПАРНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ? ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ............................................................................................ 11 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРОЛА – ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ. ПРИЧИНЫ, ПОСЛЕДСТВИЯ, ОСНОВЫ ЛЕЧЕНИЯ. СВЯЗЬ ФОСФОЛИПИДОВ С ВЫВЕДЕНИЕМ ХОЛЕСТЕРОЛА. ЛИПОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА. .............................................................................................................................................................................................................................. 16 ЛИПОПРОТЕИНЫ КРОВИ: КЛАСИФКАЦИЯ, СТРОЕНИЕ, ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ. АПОБЕЛКИ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ФУНКЦИИ. ............................................................................................................................................................................................................................... 18 ТРАНСПОРТ ПИЩЕВЫХ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ В ОРГАНИЗМЕ. ХАРАКТЕРИСТИКА ХИЛОМИКРОНОВ: ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ, СООТНОШЕНИЕ ЛИПИДНЫХ ФРАКЦИЙ, ЗНАЧЕНИЕ, ФУНКЦИИ. ОСНОВНЫЕ АПОБЕЛКИ, ИХ ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ХИЛОМИКРОНА. ГДЕ И КОГДА ОБРАЗУЮТСЯ ХИЛОМИКРОНЫ? УТИЛИЗАЦИЯ ХИЛОМИКРОНОВ В ТКАНЯХ. РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ. ........................................................................................................................................................... 21 ИСТОЧНИКИ ТАГ В ПЕЧЕНИ. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ: ИХ ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ, ЗНАЧЕНИЕ, ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ЛПОНП. ОСНОВНЫЕ АПОБЕЛКИ, ИХ ФУНКЦИЯ. СХЕМА СТРОЕНИЯ ЛПОНП. УСЛОВИЯ, ПРИ КОТОРЫХ ОБРАЗУЮТСЯ ЭТИ ЛИПОПРОТЕИНЫ. УТИЛИЗАЦИЯ ЛПОНП В ТКАНЯХ. РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ. ............................................................................................................................................................... 23 ЛОКАЛИЗАЦИЯ И РОЛЬ АПО В100 РЕЦЕПТОРА. ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОР-ОПОСРЕДОВАННОГО ЭНДОЦИТОЗА ЛПНП И ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ИХ КОМПОНЕНТОВ ПОСЛЕ ЭНДОЦИТОЗА. РОЛЬ АЦИЛ-SКОА:ХОЛЕСТЕРОЛ- АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ (АХАТ). ......................................................................................................................................................................................... 26 ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНСПОРТА СВОБОДНОГО ХОЛЕСТЕРОЛА И ЕГО ЭФИРОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ. СОСТАВ И СТРОЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ И ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ. ТИПЫ АПОБЕЛКОВ, ИХ ФУНКЦИИ. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 МЕТАБОЛИЗМ ЛПНП И ЛПВП В ПЛАЗМЕ КРОВИ. РЕАКЦИЯ, КАТАЛИЗИРУЕМАЯ ЛЕЦИТИН:ХОЛЕСТЕРОЛ- АЦИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (ЛХАТ). ...................................................................................................................................................................................... 27 РОЛЬ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В ОБМЕНЕ ХОЛЕСТЕРОЛА. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИТАМИНА F: СТРОЕНИЕ, ИСТОЧНИКИ, СУТОЧНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ, БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ 3-РЯДА: ПРЕДСТАВИТЕЛИ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ. ......................................................................................................................................................................... 31 ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ ЭЙКОЗОТРИЕНОВОЙ ( 6), АРАХИДОНОВОЙ ( 6) И ЭЙКОЗОПЕНТАЕНОВОЙ ( 3) КИСЛОТ – ЭЙКОЗАНОИДЫ (ПРОСТАГЛАНДИНЫ, ПРОСТАЦИКЛИНЫ, ЛЕЙКОТРИЕНЫ, ТРОМБОКСАНЫ). БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ОТДЕЛЬНЫХ ТИПОВ ЭЙКОЗАНОИДОВ. СХЕМА НАЧАЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ СИНТЕЗА НА ПРИМЕРЕ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ, РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ – ФОСФОЛИПАЗА А2, ЦИКЛООКСИГЕНАЗА, ЛИПОКСИГЕНАЗА. КАКИЕ ГОРМОНЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ВЛИЯЮТ НА СИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ ........... 33 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА ХОЛЕСТЕРОЛА В ТКАНИ – ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ IIА ТИПА (СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ), ЕЁ ПРИЧИНЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ. ..................................................... 37 ХАРАКТЕРИСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА (ПО СТАДИЯМ). РОЛЬ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ЛПНП В ИНИЦИАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ПРИЧИНЫ ИХ ПОЯВЛЕНИЯ. УЧАСТИЕ НЕЙТРОФИЛОВ И МОНОЦИТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА. ЧТО ТАКОЕ ПЕНИСТЫЕ КЛЕТКИ? В ЧЕМ ПРИЧИНА НАКОПЛЕНИЯ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРОЛА В ЗОНЕ ВОСПАЛЕНИЯ? ....................................................................................................................................................................................................................... 38 ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ТРАНСПОРТА ЛИПИДОВ – ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИИ. ИХ ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЯ. ....................................................................................................................................................................................................................... 45 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ХОЛЕСТЕРОЛА. ПИЩЕВЫЕ ИСТОЧНИКИ ХОЛЕСТЕРОЛА. ПУТИ И ПРОДУКТЫ МЕТАБОЛИЗМА ХОЛЕСТЕРОЛА. ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА ИЗ ОРГАНИЗМА . Холестерин – природный полициклический липофильный спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех животных, в том числе человека. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза – печень (50%) и тонкий кишечник (15-20%). Остальное синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. С пищей поступает 300-599 мг в сутки, синтезируется в организме – 1г Основные источники холестерина: красное мясо, колбасные изделия, почки и печень. Функции холестерола: Входит в состав всех мембран клеток Исходный субстрат в синтезе жёлчных кислот (в печени из ХС синтезируется 500-700 мг жёлчных кислот в сутки) и стероидных гормонов (кортизола, альдостерона, половых гормонов) и витамина D. Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерола превращаются также в убихинон (компонент дыхательной цепи) и долихол (синтез гликопротеинов) Образует эфиры с жирными кислотами Используется как субстрат для синтеза других веществ Метаболизм холестерола сложен – для его синтеза необходимо около 100 реакций и 300 разных белков. А при нарушении обмена холестерола возникает одно из самых распространённых заболеваний – атеросклероз, смертность от последствий которого лидирует уже много лет. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 ПУЛЫ ХОЛЕСТЕРОЛА 1) Быстро обменивающийся пул (в течении 30 суток) Холестерин печени, эпителия кишечника, плазмы (в составе ЛП) и других паренхиматозных органов. Этот пул составляет около 30 грамм из общего количества холестерина. 2) Медленно обменивающийся пул (в течении нескольких месяцев). Холестерин жировой ткани, на него приходится около 50г от общего количества холестерина. 3)Очень медленно обменивающийся пул (в течении года) Холестерин головного и спинного мозга, соединительной ткани. На него приходится около 60 г из 140 г общего холестерина. Особое значение имеет быстро обменивающийся пул холестерина: o Холестерин печени окисляется в желчные кислоты o Синтез стероидных гормонов Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Выведение из организма: с фекалиями в виде холестерола, поступающего с желчью, и образованных микрофлорой нейтральных стеролов (до 0,5 г/сут), в виде желчных кислот (до 0,5 г/сут), около 0,1 г удаляется в составе слущивающегося эпителия кожи и кожного сала, примерно 0,1 г превращается в стероидные гормоны (женские и мужские половые гормоны, глюкокортикоиды, минералокортикоиды) и после их деградации выводится с мочой. СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА. ЛОКАЛИЗАЦИЯ, ИСТОЧНИКИ УГЛЕРОДА И ВОДОРОДА, ЭТАПЫ СИНТЕЗА. РЕАКЦИИ СИНТЕЗА МЕВАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ. СХЕМА ДАЛЬНЕЙШИХ ЭТАПОВ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА. СВЯЗЬ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА С ОБМЕНОМ УГЛЕВОДОВ. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА. ГОМОНАЛЬНЫЙ И АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ. ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА. Локализация: цитозоль 3 ЭТАПА: 1. Образование мевалоната 2. Образование сквалена 3. Образование холестерола ОБРАЗОВАНИЕ МЕВАЛОНАТА Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 1) Две молекулы ацетил-КоА конденсируются ферментом тиолазой. Образуется АЦЕТОАЦЕТИЛ-КоА . 2) Фермент гидроксиметил-глутарил-КоА-синтаза присоединяет 3ий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА (3- гидрокси-3-метил-глутарил-КоА). Данная последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза кетоновых тел, только не в митохондриях, а в цитозоле. 3) Фермент ГМГ-КоА-редуктаза восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната . Здесь необходимы 2 молекулы НАДФН. Данный фермент – гликопротеин, который пронизывает мембрану ЭПС, активный центр его выступает в цитозоль. Эта реакция является ключевой, регуляторной во всём метаболическом пути биосинтеза ХС. ОБРАЗОВАНИЕ СКВАЛЕНА Образованный мевалонат превращается в ИЗОПЕНТЕНИЛ-ПИРОФОСФАТ (5-углеродная изопреновая структура). Он, кстати, служит ещё и предшественником убихинона и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов. Затем происходит конденсация двух таких изопреновых единиц, образуется ГЕРАНИЛПИРОФОСФАТ (5+5=10 атомов С). Присоединение ещё одной изопреновой субъединицы приводит к образованию ФАРНЕЗИЛПИРОФОСФАТ – соединения из 15 углеродных атомов. То есть мы трижды фосфорилировали мевалонат (5+5+5=15). Две молекулы образовавшегося фарнезилпирофосфата конденсируются с образованием СКВАЛЕНА – соединения из 30 углеродных атомов. ОБРАЗОВАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА Сквален превращается в ланостерол под действием циклазы. ЛАНОСТЕРОЛ – соединение, содержащие 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 А дальше… ну… 20 реакций, которые мы не будем описывать, в ходе которых ланостерол превращается в холестерол. На последних этапах синтеза от ланостерола отделяется 3 атома углерода, поэтому холестерол содержит 27 углеродных атомов, а не 30, как в ланостероле. Так же у холестерола имеется насыщенная разветвлённая боковая цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, двойная связь в кольце В между атомами углерода в положения 5 и 6, а также гидроксильная группа в положении 3. ЭТЕРЕФИКАЦИЯ ХОЛЕСТЕРОЛА В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерефицируется с образованием более гидрофобных молекул – эфиров холестерола. Фермент, катализирующий эту реакцию, нам давно знаком – это АХАТ (ацилКоА:холестеролацилтрансфераза). Реакция этерификации происходит так же в крови в ЛПВП (липопротеинах высокой плотности), где находится фермент ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза). ЭФИРЫ ХОЛЕСТЕРОЛА – это форма, в которой они депонируются в клетках или транспортируются кровью. Около 75% холестерола находится в виде эфиров. СВЯЗЬ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА И УГЛЕВОДОВ Обмен углеводов и липидов тесно взаимосвязан как в физиологических условиях, так и при патологии. Эта взаимосвязь возможна благодаря наличию общих метаболитов в обмене углеводов и липидов. образуемые в пентозофосфатном пути молекулы НАДФН используются для синтеза жирных кислот и холестерола, "глюкозный" и "аминокислотный" ацетил-SКоА способен участвовать в синтезе жирных кислот и холестерола. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Или так: Некоторые возможные пути перехода углеводов в липиды: 1. Глюкоза→ацетил-КоА→жирныекислоты, холестерин→липиды 2. Глюкоза→ацетил-КоА→холестерин→стероиды 3. Глюкоза→НАДФН 2 (пентозофосфатный путь)→синтезжирныхкислот, синтезсфингозина, синтезхолестерина. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА Гормональная регуляция Регуляция крутит вокруг ключевого фермента – ГМГ-КоА-редуктазы, происходит это разными путями: Фосфорилирование/Дефосфорилирование. ГМГ-КоА-редуктаза активна в дефосфорилированном виде, поэтому она активируется при увеличении инсулина в крови. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента: -фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное состояние. Киназа – это фермент, который фосфорилирует ГМГ-КоА-редуктазу, а нам это не нужно, т.к. ГМГ-КоА-редуктазаактивна в дефосфорилированном состоянии. -фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Итак, путём регуляции этих двух ферментов инсулином мы активировали ГМГ-КоА-редуктазу, приведя её в дефосфорилированное состояние через инактивацию фосфатазы киназы и активацию фосфатазы. Важным следствием такой регуляции является прекращение кетогенеза при наличии инсулина. Значит, в адсорбтивный период (когда мы поели и выросла концентрация инсулина в крови), синтез холестерола увеличивается. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Помимо гормональной регуляции, в адсорбтивный период увеличивается и доступность ацетил-КоА – исходного субстрата для синтеза холестерола. Когда же наступают тёмные времена (вы голодны), начинает вырабатываться глюкагон, который через аденилатциклазный механизм (ну там рецепторG-белокаценилатциклазасинтез цАМФ из АМФцАМФ связывается с Протеинкиназой А и активирует её) стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, инактивируя её. Такое «инактивирующее» действие усиливается ещё и тем, что одновременно глюкагон инактивирует и фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы (дефосфорилируя её) и активируя фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом глюкагон как бы удерживает ГМГ-КоА- редуктазу в фосфорилированном неактивном виде. То есть в постабсорбтивный период (при голодании) синтез холестерола ингибируется. Кроме указанных гормонов, на ГМГ-SКоА-редуктазу действуют тиреоидные гормоны (повышают активность) и глюкокортикоиды (снижают активность) Аллостерическая регуляция По принципу обратной отрицательной связи ГМГ-КоА-редуктаза аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Т.е. если холестерола синтезируется слишком много, его избыток ингибирует фермент аллостерически. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным. Регуляция транскрипции Считывание гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) подавляется холестеролом и желчными кислотами . Изменение транскрипции гена ГМГ-КоАредуктазы (генетическая регуляция) осуществляется стерол-регулируемым элементом в ДНК (SREBP, sterolregulatoryelement-bindingprotein) с которым способны связываться белки - факторы SREBP. Эти факторы при достаточном количестве холестерина в клетке закреплены в мембране ЭПР. Когда уровень холестерина падает, факторы SREBP активируются под действием специфичных протеаз комплекса Гольджи, передвигаются в ядро, взаимодействуют на ДНК с участком SREBP и стимулируют биосинтез холестерина. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Зависимость от специфического белка переносчика Скорость биосинтеза холестерола также зависит от концентрации специфического белка-переносчика, обеспечивающего связывание и транспорт гидрофобных промежуточных метаболитов синтеза. ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ, КЛАССИФИКАЦИЯ, СТРОЕНИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. ЭТАПЫ СИНТЕЗА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ, УЧАСТИЕ ВИТАМИНОВ В ЭТОМ ПРОЦЕССЕ. ЧТО ТАКОЕ ПАРНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ? ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Желчные кислоты — монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов, производные холановой кислоты. Основные типы желчных кислот, циркулирующие в организме: |