Холестерин_Липопротеины_Атеросклероз_1. Предновогодняя эдишн!
 Скачать 2.45 Mb.
|
|
АЛК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Биологические эффекты, оказываемые омега-3 жирными полиненасыщенными кислотами, реализуются на клеточном и органном уровнях. Являясь структурным компонентом биологических мембран клеток, омега-3 ПНЖК оказывают непосредственное влияние на: o текучесть липидногобиослоя, проницаемость мембран o мембраносвязанную ферментную активность o функционирование мембранных рецепторов и распознавание антигенов o электрофизиологические свойства мембран Гипотеза о том, что содержащиеся в пище омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут оказывать защитное действие отИБС, появилась на основании результатов обследования гренландских эскимосов, пища которых характеризовалась большим потреблением морских продуктов (особенно мяса тюленей и китов) и которые имели низкую частоту случаев ИБС. Обнаружено, что эскимосы имеют более низкий уровень в плазме крови триглицеридов и общего холестерина за счет более высокого содержания атерогенных липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности, чем уровни этих показателей у датчан. Концентрация антиатерогенных липопротеидов высокой плотности оказалась более высокой у эскимосов–мужчин, чем у датчан–мужчин. Количество потребляемой рыбы, содержащей значительное количество эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, оказывало благотворный эффект на концентрацию в плазме крови липидов и липопротеидов в популяциях жителей Японии, племен Восточной Африки, живущих на побережье озер, жителей побережий Индии и России. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ ЭЙКОЗОТРИЕНОВОЙ ( 6), АРАХИДОНОВОЙ ( 6) И ЭЙКОЗОПЕНТАЕНОВОЙ ( 3) КИСЛОТ – ЭЙКОЗАНОИДЫ (ПРОСТАГЛАНДИНЫ, ПРОСТАЦИКЛИНЫ, ЛЕЙКОТРИЕНЫ, ТРОМБОКСАНЫ). БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ОТДЕЛЬНЫХ ТИПОВ ЭЙКОЗАНОИДОВ. СХЕМА НАЧАЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ СИНТЕЗА НА ПРИМЕРЕ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ, РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ – ФОСФОЛИПАЗА А2, ЦИКЛООКСИГЕНАЗА, ЛИПОКСИГЕНАЗА. КАКИЕ ГОРМОНЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ВЛИЯЮТ НА СИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ Эйкозаноиды - окисленные производные эйкозановых кислот: эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (С20:4), тимнодоновой (С20:5) жирных кислот. Активность эйкозаноидов значительно разнится от числа двойных связей в молекуле, которое зависит от строения исходной жирной кислоты. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Группы эйкозаноидов: ПРОСТАГЛАНДИНЫ (Pg) Синтезируются почти во всех клетках Типы: А, В,С, D, E, F Функция: изменение тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов, типа клетки и условий. Они также влияют на температуру тела. ПРОСТАЦИКЛИНЫ (Pg I) Подвид простагландинов. Функция: вызывают дилатацию мелких сосудов, но еще обладают особой функцией – ингибируют агрегацию тромбоцитов. Их активность возрастает при увеличении числа двойных связей в исходных жирных кислотах. Синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка. ТРОМБОКСАНЫ (Тх) Образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение сосудов. Их активность снижается при увеличении числа двойных связей в исходных жирных кислотах. ЛЕЙКОТРИЕНЫ (Lt) Cинтезируются в лейкоцитах, в клетках легких, селезенки, мозга, сердца. Типы: A,B,C,D,E,F Функция: В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления, в целом они активируют реакции воспаления, предотвращая его хронизацию. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов (в дозах в 100-1000 раз меньших, чем гистамин). Так как депонироваться эйкозаноиды не могут, клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих ω6- и ω3-жирных кислот. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 СИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ Источник: фосфолипиды клеточной мембраны Под влиянием гистамина, комплекса антиген-антитело, цитокинов, кининов активируются фосфолипаза А2 или комбинация фосфолипазы С и ДАГ-липазы, которые отщепляют жирную кислоту из положения С2 мембранных фосфолипидов. Полиненасыщенная жирная кислота метаболизирует в основном двумя путями: o циклооксигеназным o липоксигеназным Активность этих путей в разных клетках выражена в разной степени. Циклооксигеназный путь отвечает за синтез простагландинов и тромбоксанов, липоксигеназный – за синтез лейкотриенов. Блокирование циклооксигеназы в почках, как побочный эффект салицилатов, вызывает уменьшение синтеза простагландинов в почечных сосудах и снижение кровообращения в почках. Лекарственная регуляция синтеза Гормоны коры надпочечников глюкокортикоиды опосредованно, через синтез специфических белков, подавляют активность фосфолипазы А2 и, следовательно, образование всех типов эйкозаноидов. На этом основано широкое использование препаратов кортизола (преднизолон, дексаметазон) для лечения воспалительных, аутоиммунных и аллергических состояний. Нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, индометацин, ибупрофен) ингибируют циклооксигеназу и снижают выработку простагландинов и тромбоксанов. Они нашли применение как противовоспалительные, жаропонижающие и анальгезирующие средства, и в кардиологии для профилактики тромбозов (аспирин). Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 АТЕРОСКЛЕРОЗ. ГИПОЛИПОПРОТЕИНЕМИИ. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЯ ТРАНСПОРТА ХОЛЕСТЕРОЛА В ТКАНИ – ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ IIА ТИПА (СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ), ЕЁ ПРИЧИНЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ. Дислипопротеинемии – нарушения обмена ЛП (липопротеинов) крови, и, соотвественно, нарушения обмена липидов, которые транспортируются липопротеинами. Проявляются они чаще всего повышением концентрации одного типа ЛП, либо сочетанным увеличением содержания нескольких типов ЛП. Наиболее распространены нарушения обмена холестерола и триацилглицеролов. Нарушения обмена холестерола чаще всего приводят к гиперхолистеролемии и последующему развитию атеросклероза. СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ Это моногенное заболевание с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающееся значительным повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) в крови, и как следствие, преждевременным развитием и прогрессирующим течением атеросклероза, как правило, в молодом возрасте Подтип 2а Заболевание, которое может быть обусловлено двумя причинами: 1. Дефектом рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) -в результате которых нарушается захват клетками ЛПНП- частиц и в крови повышается уровень ХС(холестерола)-ЛПНП 2. Мутацией гена апоВ-100 -играющего ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛПНП-частиц При этом: o повышена концентрация ЛПНП o гиперхолестеролемия (повышенное содержание холестерола в крови) o ранний атеросклероз o ксантоматоз - отложение в коже, сухожилиях и других тканях, иногда во внутренних органах холестерина и (или) триглицеридов в форме очаговых скоплений, называемых ксантомами Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 o гепатоспленомегалия – увеличение размеров печени и селезёнки Первичная гиперлипопротеинемия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5-6 лет. Лечение проводят путём удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза, но наиболее радикальный метод – трансплантация печени. Вторичная — сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением Подтип 2б Вызвана функциональным снижением активности апоВ-100-рецептора которое развивается при нарушении формирования зрелых форм ЛПНП. Лабораторные показатели: o повышена концентрация ЛПНП и ЛПОНП o высокий уровень холестерина o умеренное повышение триацилглицеринов Клинически проявляется атеросклеротическими нарушениями. Первичная гиперβ-липопротеинемия встречается более часто и наблюдается уже в раннем возрасте. В случае гомозиготной формы заканчивается летальным исходом от инфаркта миокарда в молодом возрасте. Вторичная отмечается при нефрозах, заболеваниях печени, миеломной болезни, макроглобулинемии. ХАРАКТЕРИСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА (ПО СТАДИЯМ). РОЛЬ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ЛПНП В ИНИЦИАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ПРИЧИНЫ ИХ ПОЯВЛЕНИЯ. УЧАСТИЕ НЕЙТРОФИЛОВ И МОНОЦИТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА. ЧТО ТАКОЕ ПЕНИСТЫЕ КЛЕТКИ? В ЧЕМ ПРИЧИНА НАКОПЛЕНИЯ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРОЛА В ЗОНЕ ВОСПАЛЕНИЯ ? Атеросклероз – это патология, характеризующаяся появлением атерогенных бляшек на внутренней поверхности сосудистой стенки. Одна из основных причин развития такой патологии – нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 У пациентов, страдающих атеросклерозом, повышены концентрации ЛПНП и ЛПОНП. Существует обратная зависимость между концентрацией ЛПВП и вероятностью развития атеросклероза. Это согласуется с представлениями о функционировании ЛПНП как переносчиков ХС в ткани, а ЛПВП – из тканей. Атеросклероз лежит в основе большинства заболеваний системы кровообращения. 1) Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и её формы: стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть; 2) Цереброваскулярные заболевания или поражения сосудов мозга: транзиторные ишемические атаки, тромбоишемический инсульт; 3) Поражение нижних конечностей: перемежающаяся хромота, трофические язвы мягких тканей голеней, гангрена. Смертность от них уже давно занимает первое место в мире и, несмотря на все достижения медицины, эта печальная статистика остаётся пока неизменной.Атеросклероз встречается у мужчин в 2–3 раза чаще, нежели у женщин. Эта разница в значительной мере объясняется «защитным» в отношении развития липоидоза действием женских половых гормонов, поскольку более высокий уровень эстрогена обеспечивает защиту. Уже после 30–35 лет атеросклерозом заболевает 75% мужчин и 38% женщин, а в возрасте 55–60 лет эти цифры приближаются к 100%. ТРИГГЕРЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА • Курение • Алкоголизм • Гиперлипопротеинемия (общий холестерин>5ммоль/л, , ЛПНП > 3 ммоль/л) • Артериальная гипертензия • Сахарный диабет • Ожирение • Гиподинамия Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 • Неправильное питание • Наследственная предрасположенность Базовой метаболической «предпосылкой» развития атеросклероза является гиперхолестеролемия (повышенное содержание холестерола в крови). Гиперхолестеролемия развивается: вследствие избыточного поступления холестерола, углеводов и жиров; короче, жирненькая калорийная пища. генетической предрасположенности, заключающейся в наследственных дефектах структуры рецепторов ЛПНП или апоВ-100, а также в повышенном синтезе или секреции апоВ-100 (в случае семейной комбинированной гиперлипидемии, при которой в крови повышены концентрации и ХС и ТАГ). Изменения нормальной структуры липидов и белков в составе ЛПНП так же влияет на развитие атеросклероза. Это делает их чужеродными для организма и поэтому более доступными для захвата фагоцитами. Модифицирование ЛП (изменение нормальной структуры) может происходить по нескольким механизмам: • гликозилирование белков, происходящее при увеличении концентрации глюкозы в крови; • перекисная модификация, приводящая к изменениям липидов в липопротеинах и структуры апоВ-100; • формирование аутоиммунных комплексов ЛП-антитело (изменённые ЛП могут становиться причиной образования аутоантител) Итак… самое интересное! ФОРМИРОВАНИЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК В норме ЛПНП проникают через клетки эндотелия сосудов трансцитозом, верно? Для осуществления нормальных процессов. То есть это НОРМА. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Шарманка начинается, когда происходит повреждение клеток эндотелия. О триггерах мы уже поговорили – гипертензия, курение, гипергликемия, гиперхолестеролемия. 1) Повреждение клеток эндотелия приводит к тому, что в эндотелиальную стенку начинает поступать огромное количество ЛПНП. 2) Белые кровяные тельца — моноциты — следуют за липопротеинами низкой плотности и вызывают их разрушение вследствие окисления. Возможно, вы думаете, что макрофаги, захватывающие и поглощающие липопротеины низкой плотности, полезны, но если липопротеинов низкой плотности слишком много, макрофаг поглотит столько холестерина, что может погибнуть. По сути, он объедается до смерти. После гибели он остается под поврежденным эндотелием. Теперь мы имеем мертвый макрофаг, заполненный липопротеинами низкой плотности и залегающий в поврежденном эндотелии. Мертвые макрофаги называют пенистыми клетками . В момент гибели макрофаг также выделяет цитокины, что приводит к увеличению количества моноцитов, которые захватывают и поглощают больше липопротеинов низкой плотности, неминуемо погибая при этом. Таким образом запускается порочный цикл чрезмерного поглощения и массовых смертей… 3) Моноциты объедаются и погибают, количество пенистых клеток увеличивается и образуется очаг поражения, который мы называем липидной полоской . Липидная полоска отличается тромбогенностью, это значит, что кровь на ней сворачивается. Тромбоциты собираются на поврежденном эндотелии и активируют тромбоцитарный фактор роста, который, в свою очередь,стимулирует РОСТ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК. Обычно гладкомышечные клетки остаются в пределах среднего уровня кровеносного сосуда, средней оболочки. Активация тромбоцитарного фактора роста приводит к перемещению средних гладкомышечных клеток во внутреннюю оболочку, где они размножаются. В процессе роста гладкой мускулатуры синтезируются коллагеновые и эластические волокна, а также протеогликаны, которые помогают сформировать вокруг липидной полоски стенку, Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 предотвращающую свертывание крови. Формируется фиброзное утолщение, а вместе липидная полоска и окружающее ее фиброзное утолщение называют БЛЯШКОЙ. Фиброзная капсула + липидная полоска = БЛЯШКА 4) Вследствие образования липидных полосок пролегающая ниже гладкая мускулатура стенки кровеносного сосуда также начинает откладывать в бляшку кальций, создавая кристаллы. Обычно кальций откладывается в стенку сосуда липопротеинами низкой плотности, а затем удаляется липопротеинами высокой плотности. Образование бляшки негативным образом отражается на способности липопротеинов высокой плотности к удалению кальция из сосуда, поэтому в его стенке накапливается кальций. Поэтому именно отложение кальция в бляшке приводит к тому, что артерии утрачивают гибкость. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Атеросклероз – это воспалительное заболевание, т.к. здесь активно участвуют клетки иммунной системы. Если в организме присутствует инфекция или воспаление, в крови вырастает содержание так называемого С-реактивного белка. Поскольку повышенный уровень С-реактивногобелка не является специфическим показателем для диагностики атеросклероза, он может выступать в качестве тревожного сигнала о возможном наличии атеросклероза, особенно если присутствуют другие симптомы атеросклероза. 5) Время от времени на фиброзном утолщении появляются трещины, вследствие чего расположенные под ним тромбогенные пенистые макрофаги контактируют с кровью. Это происходит бессистемно и если это случается, через несколько мгновений на частично закупоренной артерии начинает формироваться кровяной сгусток , что быстро приводит к еще большему затруднению прохождения крови через нее. Когда кровеносный сосуд закупоривается бляшкой скопившимся сверху кровяным сгустком примерно на 70%, клетки в областях, требующих притока крови, клетки начинают разрушаться и умирать. В некоторых случаях от основной бляшки отделяется некоторая часть. Она превращается в тромб , который перемещается вместе с потоком крови до тех пор, пока не застрянет в более мелком кровеносном сосуде или другой артерии со значительным образованием тромбоцитарных бляшек. Это четко показывает биопсия ткани, поскольку в пораженном кровеносном сосуде имеются пустоты от растворившегося холестерина — большие белые элементы в середине кровеносного сосуда. Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 Мне 20ка через неделю: 5469 3900 1275 3412 К ЧЕМУ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ УМЕНЬШЕНИЕ ПРОСВЕТА СОСУДОВ В РАЗНЫХ АРТЕРИЯХ: Св Светочка прекрасно изобразила это на картинке :3 ПРОФИЛАКТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА o Поддержание нормального АД o Отказ от курения o Избегание пищи с высоким содержанием сахара и жира То, на что мы не можем повлиять, но что так же оказывает влияние на развитие атеросклероза: o старение o семейная предрасположенность (гиперхолестеролемия) |