Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 20117(2)
 Скачать 166.4 Kb.
|
|
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(2) 241 Введение Проблема эффективности и безопасности препа- ратов-копий (воспроизведенных препаратов, джене- риков) продолжает беспокоить ученых, врачей, об- щественность. К ней постоянно обращаются на научных конференциях и симпозиумах, в средствах массовой ин- формации [1,2], ей посвящаются специальные на- учные исследования, в которых иногда участвуют ты- сячи больных, например исследование ОРИГИНАЛ (Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов Ге- нерИков На Арифон ретард у пациентов с АртериаЛь- ной гипертензией) [3]. И все это несмотря на то, что на- учная часть этой проблемы в основном уже давно ре- шена в многочисленных исследованиях, а ее практи- ческая часть нашла отражение в целом ряде норма- тивных документов, о которых речь пойдет ниже. Ха- рактерно, что в зарубежной научной литературе сейчас крайне редко появляются публикации, посвященные сравнительной оценке оригинальных препаратов и дженериков, хотя совсем недавно таких публикаций было значительно больше [4]. Безусловно, определенные неясности в отноше- нии эффективности и безопасности некоторых джене- риков остаются, однако они, по нашему мнению, от- ражают, в первую очередь, проблемы с соблюдением тех необходимых условий, которые, по современным представлениям, обеспечивают терапевтическую эк- вивалентность препарата-дженерика. Цель данной публикации как раз и заключается в том, чтобы напомнить об основных принципах оценки те- рапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Что такое дженерик (воспроизведенный препарат) Как это ни покажется странным, но единого опре- деления понятия «дженерик» до сих пор не существу- ет: ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения), FDA (Food and Drug Administration), EMEA (European Med- icines Agency), министерства здравоохранения раз- личных стран предлагают свои определения для вос- произведенного препарата, а также критерии, на ос- новании которых дженерик можно считать терапевти- чески эквивалентным оригинальному препарату. В це- лом эти критерии совпадают, однако есть определен- ные различия в оценке значимости и необходимости Сведения об авторах: Кутишенко Наталья Петровна — д.м.н., руководитель лаборатории отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ Марцевич Сергей Юрьевич — д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, профессор кафедры доказательной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Вашурина Ирина Витальевна — аспирант отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ ЧТО ТАКОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННОГО ПРЕПАРАТА (ДЖЕНЕРИКА) И КАК ЕЕ ДОКАЗАТЬ Н.П. Кутишенко 1 , С.Ю. Марцевич 1,2 *, И.В. Вашурина 1 1 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины 101990 Москва, Петроверигский переулок, 10 2 Первый московский государственный медицинский МГМУ им. И.М.Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать Н.П. Кутишенко 1 , С.Ю. Марцевич 1,2 *, И.В. Вашурина 1 1 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. 101990 Москва, Петроверигский переулок, 10 2 Первый московский государственный медицинский МГМУ им. И.М.Сеченова. 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 Обсуждается проблема применения дженерических препаратов в клинической практике и подтверждения их терапевтической эквивалентности. Разъясняется значимость иссле- дований по биоэквивалентности дженерических препаратов, а также данные международной практики и нормативные акты, регулирующие эту область. Ключевые слова: дженерический препарат, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность. РФК 2011;7(2):241-245 What is therapeutic equivalence of generic drug and how to prove it N.P. Kutishenko 1 , S.Yu. Martsevich 1,2 *, I.V. Vashurina 1 1 State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 10, Moscow, 101990 Russia 2 I.M. Setchenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 119991 Russia The problem of generic drugs use in clinical practice and confirmation of their therapeutic equivalence is discussed. The significance of studies on generic drugs bioequivalence, as well as de- tails of international practice and regulations in this area is explained. Key words: generic drugs, bioequivalence, therapeutic equivalence. Rational Pharmacother. Card. 2011;7(2):241-245 *Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): smartsevich@gnicpm.ru 242 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(2) Терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата проведения исследований по терапевтической экви- валентности для доказательства соответствия дженерика оригинальному препарату как по эффективности, так и по безопасности. Без сомнения, наиболее четкая, продуманная и научно обоснованная система оценки эквивалентности дженериков, отраженная в документах FDA, на сего- дняшний день существует в США. В соответствии с опре- делением FDA, терапевтическая эквивалентность уста- навливается в ходе исследований фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности. Если сомнений в эквивалентности нет, то препарату присваивается соответствующий код, начинающийся с буквы «А», что также означает, что он может рассматриваться как возможный референсный препарат (т.е. препарат сравнения). Если данные биоэквивалентности не ис- ключают потенциальных сомнений в отношении тера- певтической эквивалентности фармацевтически эк- вивалентных препаратов или изучение биоэквива- лентности не проводилось (например, для препаратов местного действия), то код оценки терапевтической эк- вивалентности начинается с буквы «В». Большинство дженериков в соответствии с данной системой коди- ровки, как правило, получают код «АВ» — это означа- ет, что различия между препаратами потенциально воз- можны, но эквивалентность подтверждается результа- тами адекватно выполненных in vitro или/и in vivo ис- следований. Следует отметить, что проведение специ- альных клинических исследований, подтверждающих терапевтическую эквивалентность оригинального пре- парата и дженерика, не предполагается [5]. ВОЗ определяет терапевтическую эквивалентность оригинального препарата и дженерика (мультиисточ- никового фармацевтического продукта) несколько иначе. В соответствии с требованиями ВОЗ, два фар- мацевтических продукта считаются терапевтически эк- вивалентными в том случае, если они фармацевтиче- ски эквивалентны (или являются фармацевтически альтернативными) и после введения в одинаковой молярной дозе их эффект в отношении эффективности и безопасности совершенно одинаков при одинаковом способе назначения и при одинаковых показаниях. Это должно быть продемонстрировано с помощью соот- ветствующих исследований биоэквивалентности, таких как фармакокинетические, фармакодинамические, клинические или в исследованиях in vitro [6]. С точки зрения EMEA (European Medicines Agency), исследования по биоэквивалентности необходимы не только для того, чтобы продемонстрировать сходство между дженериком и оригинальным препаратом по ос- новным фармакокинетическим показателям. Такие ис- следования предоставляют реальную возможность пе- реноса данных об эффективности и безопасности, по- лученных для оригинального препарата, на дженерик, при этом проведение исследований терапевтической эквивалентности не предполагается (исключение — биологические лекарственные препараты) [7]. Российский Федеральный закон (ФЗ) «Об обра- щении лекарственных средств» вводит понятие вос- произведенного лекарственного средства, однако вхо- дит в некоторое противоречие с документами других стран. В соответствии с ФЗ РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «при проведении процедуры экспертизы вос- произведенных лекарственных средств (к ним как раз и относятся дженерики) должна быть представлена ин- формация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опублико- ванная в специализированных печатных изданиях, а так- же документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквива- лентности». Если говорить об исследованиях терапев- тической эквивалентности лекарственных препаратов, то под этим термином понимается вид клинического ис- следования, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных пре- паратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эф- фективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении [8]. Относительно вопроса о подтверждении терапев- тической эквивалентности сложились определенные противоречия с правилами FDA, также отсутствуют документы, определяющие порядок проведения и критерии оценки результатов таких клинических ис- пытаний. Если обратиться к проверенным временем пра- вилам FDA по определению терапевтической эквива- лентности, то для этого должны быть в обязательном по- рядке соблюдены пять условий: 1) препараты должны быть признаны эффективными и безопасными; 2) они должны быть фармацевтически эквивалентными, включая соответствие по количеству активных ингре- диентов, их чистоте, качеству, идентичности; 3) соот- ветствовать стандартам биоэквивалентностии при уча- стии в исследовании не менее 24-36 добровольцев; 4) правильно промаркированы и, что не менее важно, 5) произведены в соответствии с требованиями GMP (Good Manufacturing Practice) [5]. Значимость исследований по терапевтической эквивалентности Однако, несмотря на важность показателей био- эквивалентности при регистрации дженерика, резуль- таты клинических исследований для доказательства эк- вивалентности сохраняют определенную значимость. В большей мере это касается аналогов фармацевтиче- ских средств биологического происхождения (т.н. био- симиляров или биодженериков). Для них исследова- ния терапевтической эквивалентности — одно из усло- Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(2) 243 Терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата вий регистрации. В скором времени такие препараты все чаще будут появляться на фармацевтическом рын- ке, поскольку сроки действия патентов на ряд ориги- нальных биопрепаратов (в т.ч. на низкомолекулярные гепараины) заканчиваются. В связи с этим некоторые компании, производящие или выпускающие препара- ты-дженерики, приступили к разработке производства биосимиляров, несмотря на то, что химическая струк- тура и технология получения биосимиляров значительно сложнее, чем традиционных химических лекарствен- ных средств. Поскольку биосимиляры имеют сложную трехмерную пространственную структуру, их количе- ственное содержание в биологических жидкостях точ- но охарактеризовать достаточно трудно, поэтому при- нято считать, что для таких препаратов обычных ис- следований биоэквивалентности явно недостаточно. Это заставляет регуляторные органы требовать от про- изводителей биосимиляров проведения как доклини- ческих (токсикологических, фармакокинетических и фармакодинамических), так и клинических исследо- ваний (полного представления данных по эффектив- ности и безопасности препарата), а также данных по из- учению иммуногенности [9]. К препаратам биологи- ческого происхождения относятся гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, вакцины и препараты, созданные на базе кле- ток и тканей и т.д. «Дженериковая замена» Необходимо отметить, что различия в лечебном эф- фекте оригинальных лекарств и дженериков или раз- личных дженериков между собой, в принципе, до- пускаются рядом международных документов. Доста- точно давно был введен термин «дженериковая заме- на», под которой понимают отпуск лекарственного препарата, коммерческое название которого отличается от выписанного врачом, а химический состав и дози- ровка действующего начала идентична. В документах Всемирной Медицинской Ассамблеи делается пред- упреждение, что при отпуске препаратов, не пол- ностью идентичных по химическому составу, биоло- гическому действию или терапевтической эффектив- ности, пациент может столкнуться с неадекватным эф- фектом, т.е. с побочными реакциями или с недоста- точной лечебной эффективностью. В этом документе об- ращается особое внимание на то, что государственные службы контроля должны информировать врачей о сте- пени химической, биологической и терапевтической идентичности препаратов, выпускаемых одним или раз- ными производителями, а службы контроля качества, существующие на предприятиях-производителях ле- карств, обязаны следить за неуклонным соответствием выпускаемых препаратов стандартам химических и биологических свойств [10]. Возникает вопрос: почему, несмотря на установив- шиеся методы контроля дженериков, на рынок неред- ко попадают такие из них, которые явно не полностью соответствуют оригинальным препаратам ни по эф- фективности, ни по безопасности, а иногда и по тому, и по другому показателю [4]? Такая ситуация, к сожа- лению, достаточно типична для нашей страны [11-14]. Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но, ду- мается, главное заключается в нарушении тех самых принципов доклинической оценки дженериков, о ко- торых было сказано выше. Хорошо известно, что в Рос- сии стандарт GMP до сих пор не соблюдается при про- изводстве большей части препаратов, выпускаемых в нашей стране (считается, что переход всех российских производителей лекарств на стандарт качества GMP дол- жен произойти только к январю 2014 года), и уже одно это создает весомую причину для получения не соот- ветствующих по качеству дженериков. На что должен ориентироваться практический врач при выборе воспроизведенных препаратов Возникает и более простой вопрос: что делать прак- тическим врачам при выборе лекарственных препа- ратов, особенно в тех случаях, когда эта терапия является длительной и от качества которой может зависеть судьба больного, например, при вторичной профи- лактике сердечно-сосудиситых осложнений (ССО) у кар- диологических больных высокого риска? С одной сто- роны, все нормативные документы, а также экономи- ческая целесообразность заставляют врача воспользо- ваться, в первую очередь, именно дженериком (если он зарегистрирован). С другой стороны, ряд четко спланированных клинических исследований (некон- тролируемые исследования не в счет) свидетельству- ет о том, что далеко не все дженерики являются пол- ноценными копиями. Этими фактами умело поль- зуются фармацевтические компании, утверждающие, что все дженерики — препараты неполноценные и, ис- пользуя их, врач заведомо идет на назначение менее эффективной терапии [3]. Большинство российских специалистов, призна- вая изложенные выше факты, делают вывод о не- обходимости проведения прямых сравнительных ис- следований по изучению терапевтической эквива- лентности с теми дженериками, которые уже зареги- стрированы и чаще всего назначаются в клинике. От- делом профилактической фармакологии ФГУ ГНИЦ ПМ предпринята попытка создания реестра клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России [15]. Для решения более общего вопроса, относящегося к повседневной клинической практике и касающегося эффективности и безопасности не отдельных препа- 244 Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(2) Терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата ратов-дженериков, а оценивающего весь комплекс имеющихся на сегодняшний день методов длитель- ного медикаментозного лечения пациентов со ста- бильной стенокардией, Секцией рациональной фар- макотерапии ВНОК подготовлен проект исследования КАРДИОКАНОН. Цель исследования — добиться мак- симального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца с помощью комплекс- ной терапии, основанной на оригинальных или вос- произведенных препаратах. Данное проспективное исследование будет проводиться открытым сравни- тельным рандомизированным методом, протокол ис- следования спланирован в соответствии с Российски- ми рекомендациями ВНОК «Диагностика и лечение ста- бильной стенокардии», 2008 г. [16] и получил одоб- рение локального независимого этического комитета. В соответствии с протоколом планируется сформи- ровать две группы пациентов (всего 120 человек). 1-я группа (60 человек) — пациенты, получающие те- рапию для лечения стабильной стенокардии, осно- ванную на оригинальных препаратах; 2-я группа (60 че- ловек) — пациенты, получающие терапию, основанную на воспроизведенных препаратах производства ком- пании ЗАО «Канонфарма продакшн», рандомизация бу- дет проводиться методом случайных чисел (рис. 1). Для выполнения поставленной задачи будут ис- пользоваться оригинальные препараты, необходимые как для улучшения прогноза основного заболевания, так и для снятия его симптомов, а также аналогичные воспроизведенные препараты российской фармацев- тической компании-производителя ЗАО «Канонфарма продакшн»: антитромбоцитарные (аспирин и/или клопидогрел); ингибиторы АПФ (эналаприл); бета-ад- реноблокаторы (бисопролол); гиполипидемические (аторвастатин), антагонисты кальция (амлодипин), препараты метаболического действия (триметазидин) и диуретики (индапамид ретард). Ранее проведенные исследования биоэквивалентности препаратов ком- пании ЗАО «Канонфарма продакшн», которые будут при- меняться в данном исследовании, продемонстрировали высокую степень соответствия оригинальным препа- ратам. В ходе исследования эффективность ком- плексной терапии будет определяться частотой до- стижения целевых показателей артериального давле- ния (АД<130/80 мм рт.ст.), частотой сердечных со- кращений (ЧСС=55-60 в мин в покое или до 50 в мин при удовлетворительной переносимости приема бета- адреноблокаторов), достижением целевых цифр хо- лестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП<70 мг% или 1,8 ммоль/л). Конечно, на та- кой эффект можно рассчитывать только при назначе- нии качественных лекарственных препаратов. Заключение Таким образом, с одной стороны, нет никаких ос- нований сомневаться в том, что создание дженерика — полной копии оригинального препарата — дело абсо- лютно возможное. Однако те или иные отклонения при разработке и производстве дженерика могут отра- зиться на его качестве. В идеале эти отклонения долж- ны фиксироваться всей системой доклинического контроля, однако на практике, по-видимому, не всегда эта система четко соблюдается, что и приводит к по- явлению не полностью эквивалентных дженериков. В таких случаях единственным способом подтверждения качества дженерика является проведение методически грамотно спланированных сравнительных клинических испытаний изучения терапевтической эквивалентности. С другой стороны, с дженериками, подтвердившими Рис.1. Схема исследования рандомизация Терапия, основанная на оригинальных препаратах Терапия, основанная на воспроизведенных препаратах оценка базовой терапии В-1 анализ крови В0 В4 В8 В12 оценка резуль- татов Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(2) 245 Терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата свое полное соответствие оригинальным препаратам по показателям биоэквивалентности и производящими- ся в соответствии со стандартом GMP, вполне реально проведение исследований по оценке комплексного фар- макологического воздействия на снижение риска ССО в сравнении с оригинальными препаратами. Результа- ты таких исследований позволят более точно ответить на вопрос о рациональности данного вмешательства. Литература 1. Martsevich S.Yu. Copies of the drugs, as well as copies of the art, are different. AIF-Zdorov'e 2010; 26: 3. Russian (Марцевич С.Ю. Копии лекарств, как и копии в искусстве, бывают разными. АИФ-Здо- ровье 2010; 26: 3). 2. Martsevich S.Yu. Pills for a replacement. What makes cheaper drugs from expensive. AIF-Zdorov'e 2011, 8: 35. Russian (Марцевич С.Ю. Таблетки на замену. Чем отличаются дешевые лекарства от до- рогих. АИФ-Здоровье 2011; 8: 35). 3. Karpov Yu.A., Nedogoda S.V., Kislyak O.A. et al. The ORIGINAL program – main result. Kardiologia 2011; 3: 36-41. Russian (Карпов Ю.А., Недогода С.В., Кисляк О.А., и др. Основные результаты программы ОРИГИНАЛ. Кардиология 2011; 3: 36-41). 4. Johnston A., Staylas P., Stergiou G. Effectiveness, safety and cost of drug substitution in hypertension. Br J Clin Pharmacol 70: 3; 320-334. 5. Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Specific Products. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). June 2010. Available on: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory- Information/Guidances/ucm072872.pdf 6. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for the who model list of essential medicines im- mediate release, solid oral dosage forms. Working document QAS/04.109/Rev. Geneva: WHO; 2005. Available on: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/ QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf 7. Guideline on the investigation of bioequivalence. Doc. Ref. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 Lon- don: EMEA; 2008. on: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guide- line/2009/09/WC500003011.pdf 8. Federal Law of 12 April 2010 N 61-FZ "On the circulation of drugs. " Available on: http://www.con- sultant.ru/online/base/?req=doc;base=LAW;n=105700. Russian (Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". Доступно на: http://www.consultant.ru/online/base/?req=doc;base=LAW;n=105700). 9. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. London: EMEA; 2006. Available on: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf 10. World Medical Association Statement on Generic Drug Substitution Adopted by the 41st World Med- ical Assembly Hong Kong, September 1989 and rescinded at the WMA General Assembly, Santiago 2005. Available on: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/20archives/d9/in- dex.html 11. National guidelines for a rational pharmacotherapy of patients with cardiovascular diseases. Available on: http://www.scardio.ru/downloads/c4m0i257/recomendacii.doc. Russian Национальные ре- комендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доступно на: http://www.scardio.ru/downloads/c4m0i257/recomendacii.doc 12. Iakusevich V.V. Qualitative drug: what should it look like? Rational Pharmacother Cardiol 2006; 4: 41- 46. Russian (Якусевич В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть. Ра- циональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006; 4: 41-46). 13. Revel'skiy I.A. Way of comparative physiological assessment of pharmaceutical substances and prepa- rations on their basis. Vestnik Roszdravnadzora 2009; 4: 48-51. Russian (Ревельский И.А. Способ сравнительной физиологической оценки фармацевтических субстанций и препаратов на их ос- нове. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51). 14. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Deev A.D. Original and generic drugs in cardiology. Can you solve the problem of interchangeability. Vestnik Roszdravnadzora 2009; 4: 48-51. Russian (Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости. Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51). 15. Registry of clinical controlled randomized studies performed with generics in Russia. Available on: http://cardiodrug.ru/?page_id=572. Russian (Реестр клинических контролируемых рандоми- зированных исследований, выполненных с дженериками в России. Доступно на: http://car- diodrug.ru/?page_id=572) 16. National guidelines for diagnosis and treatment of stable angina. Kardiovaskulyarnaya terapiya i pro- filaktika 2008; 7(6) suppl 4: 1-45. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лече- нию стабильной стенокардии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6) При- ложение 4: 1-45). Поступила 29.03.2011 Принята в печать 07.04.2011 |