Новые направления пренатальной диагностики. Реферат АиГ. Реферат Новые направления пренатальной диагностики
 Скачать 42.94 Kb.
|
|
Бюджетное учреждение высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа-Югры “Ханты-Мансийская государственная медицинская академия” Кафедра акушерства и гинекологии Преподаватель: к.м.н., доцент кафедры Чегус Лариса Алексеевна Реферат «Новые направления пренатальной диагностики» Выполнил: обучающийся 4 курса группы 401/2 Горячкин Роман Дмитриевич Ханты-Мансийск 2021 г. Содержание Введение……………………………………………………………………………………...3 Пренатальная диагностика……………………………………………….………………….5 Методы оценки состояния плода………………………………………….……………5 Непрямые методы………………………………………...………………………6 Прямые методы…………………………………………………………………...8 Инвазивные……………………………………………………………….8 Неинвазивные…………………………………………………………….8 Новые направления пренатальной диагностики………………………………….….10 Доимплантационная диагностика……………………………………………...10 Диагностика по клеткам и нуклеиновым кислотам плода в крови матери….12 Генетическая карта репродуктивного здоровья (генетический паспорт)…...13 Заключение……...…………………………………………………………………………..15 Список литературы…………………………………………………………………………16 Введение Пренатальная диагностика – новое направление медицинской генетики, возникшее на стыке клинических дисциплин (акушерства, гинекологии, перинатологии, неонатологии) и фундаментальных наук (генетики, биохимии, патофизиологии, тератологии, эмбриологии, молекулярной биологии). Целью пренатальной диагностики является диагностика, профилактика и внутриутробное лечение наследственных и врожденных заболеваний человека. Современная ПД обладает комплексом методов и клинических приемов, позволяющих выявлять врожденную патологию у плода на любом сроке беременности. Выбор метода ПД зависит от цели, срока гестации, особенностей течения беременности, состояния беременной, технических возможностей лаборатории. Для каждого метода ПД есть свои показания, противопоказания, разрешающие возможности, осложнения после проведения процедуры. В современном акушерстве пренатальная диагностика должна стать составной частью общей процедуры консультирования женщин группы резерва родов, планироваться до наступления беременности. В разрабатываемых программах по снижению перинатальной заболеваемости и смертности, профилактике врожденной патологии ведущее место принадлежит пренатальной диагностике наряду с медико-генетическим консультированием и массовым скринингом новорожденных на врожденные дефекты метаболизма. Современная ПД обладает комплексом методов и клинических приемов, позволяющих эффективно выявлять врожденную патологию у плода на любом сроке беременности. Для постановки антенатального диагноза хромосомных болезней, грубых анатомических пороков развития, метаболических нарушений в организме плода используются ультразвуковое сканирование плода, фетоскопия, биопсия хориона с последующим исследованием нативных и/или культивируемых клеток ворсинчатого хориона, амниоцентез с дальнейшим цитологическим, цитогенетическим, биохимическим, молекулярно-генетическим исследованиями амниотических клеток или биохимическим, иммунохимическим исследованиями амниотической жидкости. Пренатальная диагностика включает два этапа: I этап - выявление семей с высоким риском рождения детей с врожденной патологией при проведении медико-генетического консультирования или обследовании беременной в условиях женской консультации. II этап - собственно пренатальная диагностика. Основные показания к проведению пренатальной диагностики: возраст матери старше 35 лет, отца старше 45 лет, структурные хромосомные аномалии или врожденные пороки развития у родителей; кровное родство супругов; патология у предыдущего ребенка (хромосомная аномалия, врожденные пороки развития, умственная отсталость); наличие в семье точно установленного наследственного заболевания (рецессивные, сцепленные с Х-хромосомой заболевания, гетерозиготное носительство хромосомной аномалии). Определенные формы наследственной патологии проявляются настолько специфическим фенотипом, что клинический анализ с синдромологическим подходом позволяет установить точный диагноз. Однако широкий клинический полиморфизм наследственных болезней, их фенокопии, частичное совпадение симптомов разных заболеваний, необходимость выявления гетерозиготных носителей требуют применения современных методов диагностики. Кроме того, в связи со стремительным прогрессом в области генетики человека возникают определенные сложности в понимании и практическом применении новшеств. Современные данные по диагностике наследственных заболеваний недостаточно освещены в основной литературе. Пренатальная диагностика Методы оценки состояния плода В настоящее время зародыши человека доступны для лабораторных исследований практически на любой стадии внутриутробного развития. Однако методы, применяемые для этих целей, различны. На самых ранних стадиях, т.е. еще до имплантации, обследование эмбрионов, равно как и диагностика генных и хромосомных болезней, возможны только с помощью методов и подходов, применяемых в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в центрах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Подавляющее большинство мероприятий ПД во всем мире и в России осуществляется после 10-й недели, преимущественно в 1 и отчасти во II (15-21-я недели) триместре беременности. Именно на этот период приходятся все основные операции по получению плодного материала. В III триместре инвазивная ПД проводится достаточно редко и только в связи с необходимостью решения вопроса о тактике ведения беременности и родов в зависимости от диагноза заболевания у плода. Методы ПД могут быть прямыми, когда исследуется сам плод, либо непрямыми, когда объектом исследования является беременная женщина. В свою очередь, прямые методы подразделяются на неинвазивные и инвазивные.
Непрямые методы Цель применения непрямых методов – отбор беременных групп высокого риска рождения детей с врожденной и наследственной патологией, требующих углубленного дополнительного обследования. Непрямые методы позволяют судить о состоянии плода по биохимическим показателям в крови беременной, по результатам акушерско-гинекологического анамнеза и медико-генетического консультирования. Биохимические исследования маркерных сывороточных белков крови беременной, равно как ультразвуковое сканирование, в настоящее время рассматривают как обязательные скринирующие методы дородовой диагностики, направленные на выявление женщин с высоким риском рождения детей с хромосомными болезнями и пороками развития. Биохимический скрининг (БС) беременных является общепринятым методом отбора группы женщин с высоким риском ВПР плода. Суть метода заключается в исследовании отклонений сывороточных маркеров (СМ) от нормы при хромосомной патологии плода. В разных странах проведено большое количество исследований для отбора оптимальных маркеров и оптимальных сроков их определения в крови беременных. В настоящее время принято использовать для скрининга два интервала: в 1 триместре – 9-13 нед. беременности – отбирается группа пациенток высокого риска рождения детей с хромосомными аномалиями (ХА), во II триместре – 15-18 нед. – с ХА и некоторыми пороками развития (дефекты заращения нервной трубки открытого типа). Биохимический скрининг во II триместре начал проводиться в 80-90-х гг. прошлого века и показал хорошую эффективность: от 65 до 74% пациенток с трисомией 21 у плода попадает в группу высокого риска ХА. В 1 триместре беременности показана более высокая эффективность выявления трисомии 21 (от 82 до 94 %), но не следует забывать, что часть беременностей при синдроме Дауна (СД) у плода прерывается на ранних сроках. При положительном результате биохимического скрининга беременной рекомендуется консультация генетика с целью направления на инвазивную пренатальную диагностику. Диагностика подразумевает получение и лабораторный анализ плодного материала (ворсин хориона/плаценты, клеток плода из амниотической жидкости или лимфоцитов пуповинной крови) для исключения наиболее распространенных трисомий в клетках плода или полного анализа его кариотипа. К маркерным белкам в крови матери относятся а-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГЧ) и его свободная β-субъединица (свободный β-ХГЧ), свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ), плазменный ассоциированный с беременностью белок А (ПАББ-А, англ. РАРР-А), ингибин А (ингА) и некоторые другие. Все эти белки являются эмбрионспецифичными, т.е. продуцируются клетками самого плода или плаценты и поступают в кровоток матери. Их концентрация в сыворотке крови меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода. Важный этап в организации скрининга заключается в выборе критерия, по которому его результаты будут считаться положительными (пациентки нуждаются в дополнительном обследовании) или отрицательными (пациентки не отбираются в группу повышенного риска патологии плода). В конце 70-х гг. XX в. появился биохимический скрининг беременных на содержание АФП в сыворотке крови для выявления женщин группы высокого риска по наличию открытых дефектов заращения нервной трубки у плода. Однако, повышенное содержание АФП обнаружено у беременных не только с ВПР, но и с многоплодной беременностью, при внутриутробной гибели плода и т.д. Сниженный уровень АФП является маркером повышенного риска рождения ребенка с СД. При дальнейшем исследовании оказалось, что определение содержания одного маркера малоинформативно – только около 30 % плодов с СД войдет в группу высокого риска. После значительных исследований по поиску других эмбриональных белков – маркеров сыворотки крови беременной и ассоциации их отклонений с наиболее частыми патологическими состояниями плода список расширился: стали определять уровень хорионического гонадотропина (ХГ) или его свободной β-субъединицы (свободный β-ХГ), свободного (неконъюгированного) эстриола (НЭ) и ингибина А (ингА). В сыворотке крови беременной часто определяют уровень альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина и неконъюгированногоэстриола (НЭ) («тройной тест»). Следует иметь в виду, что самой распространенной причиной положительных результатов скрининга является неверное определение срока беременности, поэтому при несоответствии уровня белка норме необходимо, в первую очередь, уточнить срок беременности с помощью УЗИ. В 1 триместре беременности наибольшие отклонения при ХА у плода наблюдаются в содержании плазменного ассоциированного с беременностью белка А (ПАББ-А) и свободного β-ХГЧ в крови матери. ПАББ-А является протеазой, расщепляющей белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР1). Низкий уровень ПАББ-А – сильный маркер, который увеличивает риск рождения ребенка с СД. Уровень маркеров определяют в 9-13 нед. беременности. Концентрация маркеров сильнее зависит от срока беременности, чем во II триместре, поэтому окончательный расчет риска можно проводить только после точного установления размеров плода при УЗИ. Прямые неинвазивные методы Основным и наиболее эффективным прямым неинвазивным методом является исследование плода с помощью ультразвукового аппарата. Совершенствование ультразвуковой техники, повышение ее разрешающей способности позволяет уже в конце I триместра заподозрить хромосомную патологию у 80 % плодов с аномальным кариотипом, а во II триместре – до 80-98 % плодов с анатомическими пороками. УЗИ, безусловно, является наиболее эффективным современным неинвазивным методом ПД. Следует напомнить, что многие видимые отклонения в развитии плода (УЗ-маркеры), в том числе и ВПР, позволяют только заподозрить у плода наличие хромосомных или, реже, генных болезней. Такая диагностика возможна только путем специальных лабораторных исследований плодного материала. Для его получения разработаны и широко используются в ПД различные инвазивные методы. Выбор инвазивного метода определяется сроком беременности, показаниями к его проведению, инструментальной и методической оснащенностью центра ПД, а также квалификацией медицинского персонала. При первом скрининговом УЗИ (10-14 нед беременности) основной целью является выявление увеличения толщины воротникового пространства (ТВП), как основного эхографического маркера хромосомных аномалий. Кроме того, важными задачами УЗИ при данных сроках являются оценка жизнеспособности плода, числа плодов в матке, уточнение срока беременности (это особенно важно для последующей интерпретации результатов БС), исключение грубых, абсолютно летальных форм ВПР, визуализация носовых костей и т. д. При сроке 18-21нед беременности основное внимание обращается на анатомические особенности строения плода, его размеры, соответствие сроку беременности. В эти сроки выявляется большинство распространеннных форм ВПР, аномалии плаценты и пуповины. Третье скрининговое УЗИ (32-34нед беременности) направлено на изучение темпов роста плода, его анатомических и функциональных особенностей, выявление ВПР с поздней манифестацией, проведение анализа состояния систем фетального жизнеобеспечения (сердце, плацента, пуповина, оболочки) для выработки оптимальной тактики и стратегии родов. Прямые инвазивные методы Основная доля инвазивной ПД с целью исключения хромосомных болезней проводится в группах риска, сформированных по результатам ультразвукового и биохимического скрининга. Под инвазивными методами ПД следует понимать внутриматочные вмешательства при ультразвуковом контроле в условиях операционной с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа. Зародыш человека доступен для исследований, а значит и для диагностики, практически на любой стадии развития. Очевидно, арсенал методов и их диагностические возможности могут быть различными. Выбор инвазивного метода определяется сроком беременности, показаниями к его проведению, инструментальной и методической оснащенностью центра ПД, а также квалификацией медицинского персонала. Новые направления пренатальной диагностики Несмотря на то, что основные методические и организационные проблемы ПД успешно решены, данный раздел медицинской генетики продолжает активно развиваться и совершенствоваться. Неуклонно увеличивается арсенал новых методов и подходов, существенно расширяющих диагностические возможности, повышающие точность диагностики, делающих ее все более безопасной, рентабельной и эффективной. К перспективным направлениям ПД, некоторые из которых уже начинают использоваться в единичных центрах, а другие находятся на разных стадиях внедрения, относятся: • доимплантационная диагностика; • диагностика по клеткам и нуклеиновым кислотам плода в крови матери; • генетическая карта репродуктивного здоровья (генетический паспорт). Доимплантационная диагностика Доимплантационная диагностика (ДД) появилась в 90-х гг. прошлого века благодаря быстрому развитию методов вспомогательной репродукции и методов, приемлемых для анализа генома единичных клеток, таких как методы молекулярной цитогенетики (различные варианты FISН) и молекулярной генетики (варианты ПЦР). Список заболеваний, доступных для этого вида диагностики в настоящее время, насчитывает более 30 нозологий и включает все наиболее частые моногенные и хромосомные болезни. В России доимплантационная диагностика проводится лишь в нескольких центрах вспомогательных репродуктивных технологий Москвы и Санкт-Петербурга. И в этих центрах она в основном ограничена диагностикой пола плода (планирование семьи и Х-сцепленные заболевания), а также исключением хромосомных болезней. Материалом для ДД являются полярные тельца или отдельные бластомеры дробящейся яйцеклетки. В зависимости от используемого материала ДД можно подразделить на преконцепционную (анализ полярных телец) и, собственно, доимплантационную (анализ бластомеров или клеток трофобласта). Диагностика на полярных тельцах позволяет отбирать для оплодотворения ооциты, не несущие генные и геномные мутации. Получены убедительные доказательства того, что удаление первого полярного тельца не нарушает процессов дробления и имплантации, а также не влияет на эмбриональное развитие. Основная проблема - большая вероятность неточного прогноза о генотипе ооцита при тестировании только первого полярного тельца, в котором высока возможность (50%) кроссинговера. Уточнить наличие мутации можно только после завершения второго деления мейоза, т.е. по второму полярному тельцу, которое образуется уже после оплодотворения яйцеклетки. Вторая проблема обусловлена особенностями применения молекулярно-генетических методов для исследования ДНК единичной клетки. На результаты ПЦР могут повлиять различные факторы, в частности контаминация образца или условия проведения реакции. Проблема цитогенетического анализа полярных телец заключается в невозможности применения традиционных методов анализа метафазных хромосом. Для этих целей обычно используют метод гибридизации insitu с мечеными ДНК зондами, специфичными к участкам отдельных хромосом. В последние годы разработаны и апробированы методы приготовления хромосом из полярных телец человека, пригодных для стандартного цитогенетического анализа. Предложенные модификации уже позволили провести хромосомный анализ первых полярных телец с эффективностью 94,1 %. Таким образом, возможности для преконцепционной диагностики наследственных болезней уже реально существуют, однако ее применение пока весьма ограничено. Сложности работы с единичными клетками, необходимость наличия первоклассного современного оборудования и высококвалифицированных специалистов существенно лимитируют широкое внедрение этой прогрессивной технологии. Диагностика с использованием изолированных бластомеров позволяет получить точную информацию о генотипе эмбриона. В основном биопсия 1-2 бластомеров осуществляется на стадии 8-10 клеток. Поскольку на ранних стадиях дробления все бластомеры тотипотентны (т.е. взаимозаменяемы), удаление нескольких клеток не сказывается на дальнейшем развитии эмбриона. Методически анализ единичных бластомеров от дробящихся зародышей не отличается от анализа полярных телец. Выбор метода молекулярной диагностики определяется спецификой исследуемой мутации и включает как метод ПЦР, так и более сложные ДНК-методы. Они позволяют проводить диагностику всех наиболее распространенных моногенных болезней – аутосомно-рецессивных (муковисцидоз, β-талассемия, спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана, болезнь Тея-Сакса), аутосомно-доминантных (миотоническая дистрофия, синдром Марфана, хорея Гентингтона), Х-сцепленных (миодистрофия Дюшенна и синдром ломкой Х-хромосомы) и анализировать весь комплекс генов главного локуса гистосовместимости. Разработанный в лаборатории алгоритм доимплантационной диагностики генных нарушений включает изолирование и лизис одного бластомера, две последовательные ПЦР (сначала проводят амплификацию более крупного фрагмента ДНК, содержащего мутацию, а затем с целью повышения точности – внутреннего фрагмента с той же мутацией). Цитогенетическая доимплантационная диагностика проводится на 1-2 бластомерах методом FISН с использованием ДНК-зондов, специфичных к прицентромерным или теломерным районам хромосом 8, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, X, Y. Анализ ограниченного числа определенных хромосом, значимых для пренатального развития, называют преимплантационный генетический скрининг. Проблема диагностики численных аномалий кариотипа осложняется высокой частотой хромосомного мозаицизма на ранних стадиях эмбриогенеза человека. При гетерозиготном носительстве транслокации одним из родителей (при высоком (25-50 %) риске рождения ребенка с наследственной патологией) для диагностики методом FISН используются ДНК-зонды, специфичные к хромосомам, участвующим в перестройке. Более надежная доимплантационная диагностика может быть проведена на стадии бластоцисты. На этой стадии зародыш состоит примерно из 60-100 клеток. При визуализации трофобласта и эмбриобласта без ущерба для развития эмбриона можно удалить до 10 клеток трофобласта. Следует, однако, учитывать, что культивирование эмбрионов invitro в программах ВРТ редко доводят до стадии бластоцисты, так как способность к имплантации таких эмбрионов может оказаться существенно сниженной. Таким образом, основное (и единственное) преимущество ДД заключается в возможности трансплантации генетически полноценных эмбрионов, т.е. в возможности начать беременность заведомо здоровым плодом. Недостатками этого подхода являются ограничения, обусловленные достаточно жесткими временными рамками программ ВРТ, а также методические трудности, связанные с необходимостью работы с микроколичествами материала. Таким образом, доимплантационная диагностика в России проводится только в нескольких ведущих центрах ВРТ. Она весьма дорогостояща, требует подготовленных специалистов, оборудования и реактивов. Доимплантационная ПД никогда не станет массовой и никогда не позволит на должном уровне проводить профилактику наследственных болезней. Однако, наряду с методами работы со стволовыми клетками, она представляет собой передовой край науки о репродукции человека, которую необходимо всемерно поддерживать и развивать. Пренатальная диагностика по клеткам и нуклеиновым кислотам плода в крови матери Несмотря на значительный технический прогресс в области пренатальной диагностики, все инвазивные процедуры остаются связанными с определенным риском прерывания беременности вследствие процедуры. Во избежание этого в настоящее время повышен интерес исследователей к неинвазивным методам, позволяющим получить генетическую информацию о плоде без инвазии при исследовании крови матери. Новый неинвазивный подход в ПД наследственных заболеваний связан с исследованием клеток, ДНК или РНК плода, находящихся во время беременности в периферической крови матери вследствие их трансплацентарной трансфузии. В последние годы предпринимались попытки по разработке методов пренатальной диагностики с использованием клеток плода, выделенных из крови матери. Количество клеток плода, циркулирующих в крови беременной, оценивается как крайне незначительное. Состав клеток плода в кровяном русле матери варьирует и представлен ядерными клетками крови плода и плаценты. Современная техника выделения клеток плода из крови матери включает методы проточной цитофотометрии, магнитной активации и градиентного центрифугирования. Эти подходы позволяют обогатить образец клетками плодного происхождения. Более перспективным на сегодняшний день представляется подход, основанный на анализе ДНК и РНК плода в крови матери. Показано, что ДНК из клеток плода (плаценты, плодных оболочек) попадает в плазму материнской крови и может быть обнаружена при помощи молекулярно-генетических методов. В настоящее время в ряде передовых лабораторий и центров по пренатальной диагностике успешно разрабатываются высокочувствительные методы неинвазивной диагностики пола плода и его резус-принадлежности, начиная с 7-й недели беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья Молекулярный скрининг скрытого носительства мутаций частых тяжелых наследственных болезней у супругов становится все более действенным подходом в профилактике рождения детей с такой патологией. Возможность серьезно уменьшить частоту рождения тяжело больных детей путем преконцепционного тестирования родителей, прежде всего женщин, на носительство мутаций наследственных болезней и раннего формирования группы семей высокого риска с последующей ПД в настоящее время привлекает пристальное внимание как наиболее эффективный способ профилактики наследственной патологии. Быстрый прогресс технологий секвенирования индивидуальных геномов, создания объемных баз данных ДНК подтверждает правоту сформулированной еще в 1997 г. концепции «генетического паспорта». Одним из вариантов такого генетического паспорта является «Генетическая карта репродуктивного здоровья» (ГКРЗ), важная роль которой в профилактике наследственной и врожденной патологии не вызывает сомнения. ГКРЗ сегодня представляет собой индивидуальную базу данных ДНК, точнее набор результатов генетических тестов, проводимых до или на ранних сроках беременности с целью выяснения особенностей кариотипа обоих супругов, скрытого носительства мутаций частых наследственных болезней, угрожающих здоровью плода и новорожденного; предрасположенности женщины к различным патологическим состояниям, препятствующим наступлению или серьезно осложняющим беременность. Наличие ГКРЗ позволяет врачу оценить риск наследственной или врожденной патологии у плода, наследственную предрасположенность супружеской пары или беременной женщины к различным частым патологическим состояниям и болезням, нередко препятствующим наступлению беременности, серьезно осложняющим ее, представляющим существенную опасность для плода, и своевременно начать их эффективную профилактику. Значительный раздел ГКРЗ касается результатов тестирования полиморфных вариантов генов, ассоциированных с осложнениями, возникающими при беременности, такими как привычное невынашивание, диабет, гестозы, или препятствующих наступлению беременности (эндометриоз). Следует определить полиморфизм генов, ассоциированных с дефектом заращения нервной трубки (ДЗНТ), с не расхождением хромосом в мейозе, а также определяющих чувствительность женщины к цитомегаловирусу, ее предрасположенность к тромбофилии и варикозной болезни, остеопорозу. Широкое внедрение в медицинскую практику такого генетического паспорта (ГКРЗ), дополненного рекомендациями врачей, может иметь решающее значение в профилактике различных осложнений беременности со стороны матери и плода, в выработке оптимального алгоритма ПД. Заключение Таким образом, в настоящее время пренатальная диагностика представляет собой широкий спектр различных методик, позволяющих оценить как структурно-морфологическое, так и функциональное состояние плода, в том числе на тонком, молекулярно-генетическом уровне. Ряд методик (эхография, допплерография, биопсия хориона, амнио- и кордоцентез) уже прочно занял свое место в системе пренатального выявления врожденной патологии и в настоящее время совершенствуется, увеличивая диагностическую ценность, другие методики находятся еще в стадии разработки. Рациональное, поэтапное проведение пренатальной диагностики позволяет предупреждать рождение детей с серьезными отклонениями в развитии, способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. К основным направлениям развития методов пренатальной диагностики можно отнести смещение сроков диагностики хромосомных, генных дефектов и пороков развития к I триместру беременности, снижение инвазивности и риска для плода, развитие новых высокоинформативных молекулярных методик. В современном акушерстве пренатальная диагностика должна стать составной частью общей процедуры консультирования женщин группы резерва родов, обсуждаться и планироваться до наступления беременности, а не быть последней предупредительной мерой во время беременности. Список литературы Современные методы пренатальной диагностики и неонатального скрининга на наследственные болезни: учебное пособие / Г.М. Исхакова, Г.И. Лукманова, Ф.Ф. Мусыргалина, С.М. Измайлова, К.В. Данилко, Д.Н. Куватова, Т.В. Викторова. – Уфа, 2016. – 75 с. Современные методы и перспективы развития пренатальной диагностики: статья/ А.Н. Стрижаков. – Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2017, т.1, №2, с. 17-22 Пренатальная диагностика: статья/ О.В. Шерстнева. – Медицинский совет, 2017, №1, с. 82-85 Роль современных методов пренатальной диагностики в выявлении хромосомных аномалий у плода: статья/ Н.К. Никифоровский, Е.А. Степанькова, Н.В. Лукина. – Охрана материнства и детства, 2018, т.1, №2, с. 54-56 Эффективность современных методов пренатальной диагностики генетических нарушений плода: статья/ Аканов А.Б., Табаров А.Б., Рахимова С.Е. – Иновационные технологии в медицине, 2018, №1, с. 10-13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||