Реферат. Роль наследственности в патологии
 Скачать 59.42 Kb.
|
|
Реферат Тема: Роль наследственности в патологии План Введение Основная часть: Виды мутации Виды наследственной патологии Виды генных болезней Виды хромосомной мутации Врождённый порок развития (ВПР) Основные методы диагностики и анализ патогенеза наследственных форм патологии Принципы и методы лечения наследственных форм патологии Заключение Литература Введение Наследственность есть свойство живых существ и клеток организма передавать свои признаки (анатомо-физиологические особенности) потомкам. Она обеспечивает относительную стабильность вида. Основу для естественного и искусственного отбора, для эволюции вида дает изменчивость - свойство организма и его клеток, проявляющееся в возникновении новых признаков. Материальными носителями наследственной информации являются гены - участки молекулы ДНК. Наука о наследственности и изменчивости носит название генетика. Отрасль генетики, занимающаяся изучением наследственности и изменчивости человека под углом зрения патологии, называется медицинской генетикой. Основные задачи медицинской генетики сводятся к следующему: Изучение наследственных форм патологии. Это значит изучение их этиологии, патогенеза, совершенствование диагностики, разработка методов профилактики и лечения. Фатальный характер наследственных заболеваний существует лишь до тех пор пока не познаны конкретные причины и механизмы их развития. Установление закономерностей развития ряда наследственных болезней позволило не только лечить, но и в определенной мере предупреждать достаточно тяжело протекающие формы наследственной патологии. Изучение причин и механизмов наследственно детерминированной предрасположенности и резистентности к различным (в том числе и инфекционной природы) заболеваниям. Изучение роли и значения генетического аппарата в развитии реакций адаптации, компенсации и явлениях декомпенсации (см. «Двойственная природа болезни»). Наследственные болезни— заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций. Наследственные болезни, патологические состояния организма, обусловленные изменениями генетического материала — мутациями. в широком смысле термин «наследственные болезни» включает не только хромосомные и генные болезни, вызываемые соответствующими мутациями, но и мульти факториальные болезни, развитие которых связано с взаимодействием нормальных полиморфных генов, формирующих предрасположенность к заболеванию, с факторами внешней среды. условно к наследственным болезням можно также отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешне средовые воздействия, например, на прием некоторых лекарственных средств. в узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные заболевания, т. е. обусловленные мутациями отдельных генов. многие наследственные болезни проявляются как врожденные состояния. для наследственных болезней характерно также семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов и т. д.), нарушающими эмбриогенез; семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки и другие, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте. Классификация Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Термин «аутосомный» указывает на то, что мутантный ген локализован в аутосоме, «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Выделение доминантного и рецессивного типов наследования существенно с медицинской точки зрения, так как при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот, а при рецессивном — только у гомозигот, т. е. значительно реже. Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, — клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети). К наиболее часто встречающимся (частота 0,5-0,1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений. Примером довольно распространенных (по крайней мере в европейских популяциях) наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками. Рецессивные наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, миопатия Дюшенна, гемофилия А и В, ихтиоз), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования, сцепленного с X-хромосомой, весьма редки (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей. Для многих наследственных болезней характерна генетическая гетерогенность, т. е. к сходным фенотипическим проявлениям могут приводить различные мутационные изменения генетического материала. Такие изменения могут затрагивать либо разные гены, контролирующие обычно один метаболический путь (как, например, для ряда аутосомно-рецессивных форм мукополисахаридозов, ихтиоза, врожденной катаракты и других наследственных болезней, для которых существуют формы с разными типами наследования), либо разные сайты одного и того же гена (некоторые формы -талассемии, миопатии Дюшенна и Беккера, муковисцидоз и многие другие наследственные болезни). В результате реализации международной программы «Геном человека» тысячи генов наследственных болезней локализованы в определенных участках хромосом, а многие сотни генов выделены и идентифицированы — установлена их точная структура, а также природа мутационных изменений. Исследования молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе возникновения моногенных наследственных болезней, позволили обнаружить различные типы мутаций, ведущих к нарушению работы генов при целом ряде наследственных болезней. Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и т. п. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма. Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении. Проявление наследственных болезней, как правило, варьирует. Присутствие или отсутствие признака при наличии в генотипе гена, детерминирующего его, а также степень проявления признака определяются пенетрантностью и экпрессивностью гена, которые зависят, с одной стороны, от взаимодействия с другими генами, с другой — от взаимодействия с факторами окружающей среды. Примером, показывающим насколько может варьировать проявление наследственной патологии человека, определяемой моногенно, является успешное лечение специальной диетой больных фенилкетонурией, которое позволяет практически полностью исправить проявление мутантного гена. Основные причины искажений в картине наследования (отклонения от моногенного наследования) наследственных болезней — неполная пенетрантность и спорадические случаи заболевания, которые включают вновь возникающие мутации в половых клетках, фенокопии (внешне сходные по клинической картине заболевания, обусловленные факторами внешней среды) и другие. Наследование по правилам Менделя не прослеживается также при наследственных заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальных генов. Известно около 30 наследственных митохондриальных заболеваний. Моногенные и полигенные заболевания Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной. Моногенные заболевания исследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой). Известно около 5000 моногенных заболеваний, более половины наследуется по аутосомно-доминантному типу. К этой группе заболеваний относятся: — нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система; — миотоническая дистрофия с миотонией, мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью; — синдром Марфана — наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки; — синдром Элерса—Данло — врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах; — фенилкетонурия, связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия; — муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта; — адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников — дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6; — миопатия Дюшенна, вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X^21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон; — гемофилия А — заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания. Полигенные болезни обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и экзогенных факторов. Заболевания контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. Генетический риск полигенных болезней рассчитывают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко сложно. К полигенным болезным относятся врожденные пороки развития, не обусловленные хромосомной патологией. С клинической точки зрения различают изолированные (локализованные в одном органе), системные (в пределах одной системы органов) и множественные (в органах двух систем или более) врожденные пороки развития. Синдром Дауна. Рассмотрим некоторые хромосомные болезни. Синдром Дауна, трисомия по 21-й хромосоме - самая частая и наиболее хорошо изученная хромосомная болезнь. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1:750 и не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы и родителей одинакового возраста. С возрастом (в большей степени матери и в меньшей мере отца) вероятность рождения ребенка с данной патологией существенно возрастает, и в возрасте 45 лет составляет около 3 %. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю составляют случаи полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую - 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому. Почти 50 % транслокационных форм наследуется от родителей носителей и 50 % - вновь возникшие мутации. Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1. Клиническая картина синдрома Дауна разнообразна: врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, иммунодефициты и другие отклонения. Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и дальнейшем проявляются еще более отчетливо. Из черепно-лицевых дизморфий отмечается монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Так же характерны мышечная гипотония и разболтанность суставов. Часто диагностируются врожденный порок сердца, клинодактилия. Встречаются изменения дерматоглифики в виде четырехпальцевой, или "обезьяньей", складки на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце. Характерен низкий рост (на 20 см ниже среднего). Диагноз синдрома Дауна ставится на основании клинически на основании сочетания ряда симптомов. Наиболее важные из которых: уплощение профиля лица (90 %), отсутствие сосательного рефлекса (85 %), избыток кожи на шее (80 %), монголоидный разрез глаз (80 %), мышечная гипотония (80 %), разболтанность суставов (80 %), диспластический таз (70 %), деформированные ушные раковины (40 %), клинодактилия мизинца (60 %), четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони (40 %). Большое значение для диагностики имеет задержка умственного и физического развития ребенка. Задержка умственного развития может достигать степени имбицильности, а коэффициент умственного развития у разных детей широко варьируется (IQ от 25 до 75). Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела. Врожденные пороки внутренних органов и недостаточность иммунной системы часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет жизни. Дифференциальная диагностика проводится с другими формами хромосомных аномалий и врожденным гипотиреозом. Цитогенетическое исследование показано и при подозрении на синдром Дауна и при клинически установленном диагнозе. В последнем случае это необходимо для прогноза здоровья будущих детей у родителей ребенка и их родственников. Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющая терапия, защита от действия вредных факторов внешней среды. Многие больные с трисомией 21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семью. Синдром Патау Синдром Патау - трисомия по 13-й хромосоме, выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования у детей с врожденными пороками развития. Обнаружены простые и транслокационные формы трисомии 13, однако клинически и патологоанатомически они неразличимы. Частота синдрома Патау среди новорожденных составляет 1:6000. Соотношение полов при данной патологии близко 1:1. Частое осложнение при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие (50 %). Для заболевания характерны множественные, тяжелые пороки развития головного мозга, мозговой и лицевой частей черепа, внутренних органов. Окружность черепа обычно уменьшена, лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположены и деформированы (80 %). Типичный признак - расщелина верхней губы и неба (70 %). Всегда обнаруживаются пороки внутренних органов в разных комбинациях: пороки сердца (80 %), незавершенный поворот кишечника (40 %), кисты почек (42 %), аномалии внутренних половых органов (73 %), дефекты поджелудочной железы (43 %). Часто наблюдается полидактилия кистей (50 %) и их флексорное положение(44 %). Дети с синдромом Патау практически всегда имеют глубокую идиотию. Клиническая диагностика основывается на сочетании характерных пороков развития. Однако решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших больных, с целью составления прогноза для будущих детей в семье. Лечебные мероприятия неспецифичны: общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни, но некоторые больные живут до нескольких лет. |