УЧЕБНИК Клиническая иммунология. Соколов Е.И. 1998. УЧЕБНИК Клиническая иммунология. Соколов Е.И. Содержание 1 сокращения, часто встречающиеся в тексте 2

• Название: Содержание 1 сокращения, часто встречающиеся в тексте 2
• Анкор: УЧЕБНИК Клиническая иммунология. Соколов Е.И. 1998.doc
• Дата: 09.04.2018
• Размер: 0.8 Mb.
• Имя файла: УЧЕБНИК Клиническая иммунология. Соколов Е.И. 1998.doc
• Тип: Документы; #17821
• Категория: Медицина
• страница: 2 из 6

ГЛАВА 3

МОРФОЛОГИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

3.1. ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Несмотря на то что синтез антител может быть получен in vitro, когда анатомические связи между клетками иммунной системы на­рушены, а нейроэндокринная регуляция отсутствует, для получения полноценного иммунного ответа необходим весь комплекс реакций, присущий целостному организму. Существует своеобразная иерар­хия органов иммунной системы, в которой можно выделить первич­ные и вторичные лимфоидные органы. К первым относятся тимус (вилочковая железа) и костный мозг (у птиц еще и фабрициева сум­ка), ко вторым — лимфатические узлы, селезенка, а также лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками. Указан­ные органы связаны между собой и с остальными тканями организ­ма с помощью кровеносной системы и лимфатических путей. По ним передвигаются рециркулирующие лимфоциты, за счет которых и осуществляется эта связь.

Костный мозг. В собственном смысле слова костный мозг не яв­ляется лимфоидным органом. Тем не менее его значение для фун­кционирования иммунной системы огромно. Именно в костном мозге из плюрипотентной стволовой клетки возникают все формен­ные элементы крови, в том числе и предшественники различных по­пуляций лимфоцитов, а также макрофагальные клетки. Кроме того, есть данные, указывающие на то, что костный мозг является одним из основных мест синтеза антител. Так, у взрослой мыши в кост­ном мозге сосредоточено до 80% всех клеток, секретирующих иммуноглобулины. Внутривенное введение клеток костного мозга может полностью восстановить иммунную систему у смертельно облученных животных. У млекопитающих костный мозг является эквивалентом фабрициевой сумки птиц — здесь созревают В-лимфоциты.

Тимус. Тимус представляет собой окруженный капсулой лимфоидный орган, который располагается за грудиной в переднем средостении. Это первый лимфоидный орган, возникающий в процессе эмбриогенеза у млекопитающих и птиц. Каждая доля тимуса (у мле­копитающих их две) состоит из долек, частично отделенных одна от другой с помощью выростов капсулы, называемых перегородками, или трабекулами. Периферическую часть дольки занимает кора, а центральную часть — мозговое вещество. Важную роль в функцио­нировании тимуса играет строма, состоящая главным образом из эпителиальных клеток. Эпителиальные клетки тимуса синтезируют ряд пептидных гормонов, из которых четыре изучены достаточно хорошо. К ним относятся тимулин, - и -тимозин и тимопоэтин. Активным центром последнего является пентапептид ТР-5. Указан­ные пептидные гормоны участвуют в многоэтапной дифференцировке лимфоцитов в тимусе.

Протимоциты привлекаются в тимус за счет хемотаксических факторов. По мере созревания на поверхности тимоцитов начинают экспрессироваться различные дифференцировочные антигены. Это могут быть маркеры, специфичные для тимоцитов коркового слоя (CD1) и характерные только для незрелых Т-клеток, постоянные маркеры Т-лимфоцитов (CD3, CD5), а также маркеры, специфич­ные для популяций хелперов/индукторов (CD4) и цитотоксических/ супрессорных лимфоцитов (CD8). В тимусе Т-лимфоциты приоб­ретают способность распознавать антигены в контексте собственных антигенов МНС. Репертуар клонов Т-клеток формируется за счет ме­ханизмов клеточной селекции.

Существует два типа клональной селекции: положительная и от­рицательная. Положительная селекция основана на распознавании антигена, ассоциированного с молекулами, являющимися продук­тами собственных МНС. Отрицательной селекции подвергаются клетки, несущие аутореактивные Т-клеточные рецепторы. Стимуля­ция таких рецепторов антигенами МНС включает в клетках механизм программированной клеточной гибели (апоптоз), в результате чего происходит элиминация клонов аутореактивных Т-лимфоцитов. Механизм апоптотической гибели клеток уже упоминался при рас­смотрении взаимодействия цитотоксической клетки-эффектора с клеткой-мишенью. Этот механизм играет важную роль в реализации разнообразных иммунных реакций, а также лежит в основе патоге­неза многих заболеваний, поэтому рассмотрим несколько подробнее проблему апоптоза.

Апоптоз (программированная клеточная гибель, клеточное са­моубийство) в отличие от некроза представляет собой физиологичес­кий механизм гибели клетки. Некроз, являющийся патологической формой гибели клетки, характеризуется острым нарушением клеточ­ных структур, сопровождающимся быстрым набуханием клетки и лизисом. В противоположность этому апоптоз — контролируемая форма самопереваривания клетки. Этот механизм делает минималь­ным риск попадания клеточного содержимого в межклеточное пространство, в результате чего гибель клеток не сопровождаеься признаками реакции воспаления. При апоптозе включается механизм активации эндогенных протеаз с последующим разрушением цитоскелета и сжатием клетки. За счет активации эндонуклеаз дегради­рует ядерная ДНК. Последняя разрезается на отдельные фрагмен­ты, которые вместе с частью цитоплазмы окружаются участком кле­точной мембраны, образуя так называемые апоптотические тель­ца. Утилизация апоптотических телец осуществляется за счет фаго­цитоза. Иногда, например при взаимодействии цитотоксического лимфоцита-эффектора с клеткой-мишенью, для индукции апоптоза необходимо связывание поверхностного Fas-белка (CD95), называе­мого также Fas-рецептором, с другим белком клеточной поверхнос­ти — Fas-лигандом. Последний относится к тому же семейству бел­ков, что и TNF. Взаимодействие Fas-лиганда и Fas-рецептора за­пускает программу клеточной гибели. Эта программа может быть также запущена и через другие рецепторы, например TNF-рецептор I типа, рецепторы для глюкокортикоидов, циклофилины.

Патогенез многих заболеваний связан с нарушением механизма апоптотической гибели клеток. Заболевания, относящиеся к этой группе, можно разделить на заболевания, связанные с подавлени­ем апоптоза, и заболевания, при которых, наоборот, имеет место усиление апоптотической гибели клеток. К первой группе относят злокачественные новообразования (множественная лимфома, карци­нома с мутацией в области р53, гормонзависимые опухоли — рак грудной железы, рак предстательной железы, рак яичника), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка — СКВ и гломерулонефрит) и некоторые вирусные инфекции. Вторая группа включает СПИД, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др.), синдромы миелодисплазии (апластическая анемия), ишемические нарушения (инфаркт миокарда, инсульт, другие синдромы, связанные с временным нарушением кровоснабжения), а также ток­сические повреждения печени (алкогольный цирроз).

Лимфатические узлы. Лимфатические узлы являются вторым (пос­ле кожи и слизистых оболочек) барьером на пути инфекции. Ткани организма дренируются лимфатическими сосудами, по которым лим­фа поступает в ворота лимфатического узла. По афферентным сосу­дам лимфа поступает в краевой синус, диффундирует сквозь лим­фоциты коркового вещества к макрофагам и синусам мозгового ве­щества. Затем по эфферентным сосудам лимфа поступает в грудной проток, а оттуда в кровь. Т- и В-лимфоциты расположены в лим­фатическим узле неравномерно.

Покоящиеся В-лимфоциты образуют скопления в кортикальной области. Эти области называются первичными фолликулами. После антигенной стимуляции В-лимфоциты образуют вторичные фол­ликулы, в которых покоящиеся В-лимфоциты окружают зародышевый центр, содержащий крупные интенсивно пролиферирующие В-лимфобласты, ретикулярные макрофаги и специализированные денд­ритные клетки. Остальная часть кортикальной области также состоит преимущественно из В-клеток, хотя содержит и диффузно рас­положенные Т-лимфоциты.

Основная масса Т-лимфоцитов располагается в паракортикальной, или тимусзависимой, области лимфатического узла. При фор­мировании иммунного ответа Т-лимфоциты этой области также пре­вращаются в лимфобласты и активно пролиферируют. Однако при ответе на тимуснезависимый антиген (например, на пневмококко­вый полисахарид SIII) лимфоциты паракортикальной области не ак­тивируются, тогда как в фолликулах кортикальной зоны наблюдается интенсивная клеточная пролиферация с образованием зародышевых центров.

Селезенка. Лимфоидная ткань селезенки образует белую пульпу, окруженную заполненной эритроцитами красной пульпой. Участки красной пульпы содержат макрофаги и пронизаны венозными сину­сами. В-клетки занимают в селезенке краевую зону, а Т-лимфоци­ты — центральную.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками. Для обозначения этого вида лимфоидной ткани используется сокра­щение MALT (mucosal- associated lymphoid tissue). MALT представля­ет собой субэпителиальные скопления лимфоидной ткани, не огра­ниченной соединительнотканной капсулой. Лимфоидная ткань может располагаться диффузно, представляя собой скопления лимфоцитов, фагоцитов и плазматических клеток в легких или lamina propria стен­ки кишечника, или быть достаточно хорошо организованной с выра­женными фолликулами. У человека это кольцо Вальдейера — Пирогова, состоящее из язычной, небной и глоточных миндалин, груп­повые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) кишечника, а также аппендикс. MALT образует особую систему, в которой цирку­лируют клетки, синтезирующие IgA и IgE.

3.2. КЛЕТКИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ФОРМИРОВАНИИ ИММУННОГО ОТВЕТА

Макрофаги. Из всех клеток, участвующих в реализации иммун­ного ответа, макрофаг отличается наиболее выраженной полифунк­циональностью. К важнейшим функциям макрофагов следует отнести фагоцитоз, процессинг антигенов и представление процессированного антигена лимфоцитам, синтез цитокинов и компонентов сис­темы комплемента, а также синтез многих лизосомных ферментов. Макрофаги образуются в костном мозге из промоноцитов и в форме моноцитов циркулируют в периферической крови. Попадая в различ­ные ткани, они могут терять подвижность (становятся резидентны­ми клетками), а их морфология может меняться (рис. 9). Тем не менее генетическая программа, ответственная за реализацию их фун­кций, не претерпевает существенных изменений. Так, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени, помещенные в искусственные условия, могут осуществлять презентацию антиге­нов Т-клеткам.



Рис. 9. Происхождение различных фагоцитирующих клеток.

Макрофаги обладают примитивным механизмом узнавания, ос­нованным на взаимодействии углеводных остатков. С помощью это­го механизма обеспечивается адгезия микроба на поверхности фагоцитирующей клетки. Частица, прикрепившаяся к поверхности макро­фага, активирует актинмиозиновую сократительную систему, в ре­зультате чего образуются псевдоподии, с помощью которых плазма­тическая мембрана постепенно надвигается на объект фагоцито­за. В конечном итоге частица оказывается заключенной в вакуоль (в фагосому). Сразу же с фагосомой сливаются цитоплазматические гранулы, и их содержимое оказывается внутри фагосомы. В про­цессе фагоцитоза в макрофаге быстро активируется метаболизм глю­козы по гексозомонофосфатному пути и образуются свободные ради­калы. Это вызывает резкое нарастание потребления кислорода («ды­хательный взрыв»). События развиваются в следующей последо­вательности. Из моновалентного молекулярного кислорода образует­ся надперекисный анион (О₂^—), который спонтанно или под действием супероксиддисмутазы превращается в перекись водорода (Н₂О₂). В конечном итоге происходит вторичное образование гидроксильных радикалов (ОН) и синглетного (активного) кислорода ('О₂).

Эта система зависимых от кислорода бактерицидных агентов допол­няется кислороднезависимыми механизмами, которые включают катионные белки, повреждающие мембраны микроорганизмов, лизоцим, способный расщеплять мукопептиды клеточной стенки бак­терий, лактоферрин, с помощью которого пролиферирующие бакте­рии лишаются железа, и набор протеолитических и гидролитических ферментов, переваривающих убитые микроорганизмы.

Лимфоциты. Долгое время считалось, что малый лимфоцит явля­ется высокодифференцированной клеткой, деление которой невоз­можно. Такое мнение сложилось среди гистологов и гематологов в связи с тем, что в лимфоцитах никогда не удавалось наблюдать фи­гуры митозов. Однако в конце 50-х — начале 60-х годов D. A. Hungerfbrd и Р. С. Novell показали, что при культивировании в при­сутствии экстракта из зерен красной фасоли Phaseolus vulgaris лимфо­цитов периферической крови последние трансформируются в круп­ные бластные клетки, которые на 3-й и 4-й день культивирования можно видеть в состоянии митоза.

Примерно в это же время (60-е годы) пионерскими работами не­скольких групп исследователей (R. A. Good, J. В. Miller, J. H. Hum­phrey и N. A. Mitchison) было установлено, что лимфоциты, несмотря на свое морфологическое единообразие, на самом деле состоят из двух разных клеточных популяций, имеющих совершенно различный он­тогенез. Было показано, что продукция антител возможна только в результате кооперации двух популяций лимфоцитов — Т и В. Те и другие клетки образуются в костном мозге из стволовой кроветвор­ной клетки, после чего предшественники Т-лимфоцитов попадают в тимус, где дифференцируются в зрелые Т-лимфоциты, а предше­ственники В-лимфоцитов созревают в других лимфоидных органах. Как отмечалось, у птиц таким органом является фабрициева сумка, у млекопитающих эквивалентом этого лимфоидного органа является костный мозг.

Сравнительная характеристика популяций Т- и В-лимфоцитов представлена в табл. 4.

Лимфоциты различаются между собой и по продолжительнос­ти жизни. Различают короткоживущие (5—6 дней) и долгоживущие (от нескольких месяцев до нескольких лет) лимфоциты. Клет­ки обеих этих категорий встречаются среди как Т-, так и В-лимфо­цитов.

Популяция Т-лимфоцитов. Больше 50% лимфоцитов периферической крови и около 90% лимфоцитов грудного протока составляют Т-лимфоциты (среди последних более 70% — это долгоживущие лимфоциты). На мембране Т-лимфоцитов имеются харак­терные антигенные маркеры, отличающие эту популяцию от других лимфоидных клеток. Кроме того, Т-лимфоциты несут рецептор для эритроцитов барана (этот рецептор характерен только для Т-клеток человека). Благодаря данному рецептору Т-лимфоциты в смеси с эритроцитами барана образуют характерные фигуры розеток. Это свойство человеческих Т-лимфоцитов используется в лабораторной практике для их идентификации и подсчета (см. часть II, раздел 7.4). Важным свойством Т-лимфоцитов является их способность трансфор­мироваться и пролиферировать в культуре под воздействием неко­торых лектинов растительного происхождения. К ним относятся фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин А (Кон А).

Таблица 4. Сравнение свойств В- и Т-лимфоцигов

Свойство		В-лимфоциты		Т-лимфоциты
Морфология		Без особенностей		Без особенностей
Дифференцировка		Под влиянием фабрициевой сумки (у птиц); у млекопитающих — в костном мозге		Под влиянием тимуса
Поверхностные антиге­ны
CD2 (рецептор для эритроцитов барана)		—		+
CD3		—		+
CD4		—		+
CD5		—		+
CD8		—		+
CD19		+		—
CD20		+		—
CD21		+		—
CD22		+		—
HLA
I класс (А, В, С)		+		+
II класс (DR. DQ, DP)		+		+ (на активированных Т-клетках)
Рецепторы
для антигена		+ (иммуноглобулиновый рецептор)		+ (неиммуноглобулино-вый рецептор)
для комплемента		+		—
Fc-рецептор		++		+
Пролиферативный от­вет
ФГА		—		+
Кон А		—		+
СКЛ		—		+
МЛ (PWM)		+		+
ЛПС		+		—
Nocardia		+		—
Содержание в разных органах, %
Кровь		15—20		50—80
Лимфатические узлы		15		85
грудной проток		10		90
Костный мозг		10—15		<3
Тимус		<3		>97
Циркуляция		Слабая рециркуляция. Локализация в фолли­кулах вокруг зароды­шевых центров			Рециркуляция многих клеток. Локализация в тимусзависимых зонах
Продолжительность жизни		В большинстве — ко-роткоживущие, но есть и долгоживущие			Сосуществование ко­ротко- и долгоживущих
Функция
Продукция антител	Секреция		Регуляция
ГЗТ	Не участвуют		Клетки-эффекторы и регуляторы
Отторжение транс­плантата и опухоли	Продукция цитотокси-ческих и блокирующих антител		Цитотоксические клетки-эффекторы
Толерантность	Поздняя и транзисторная		Ранняя и стойкая

Популяция Т-лимфоцитов неоднородна, а состоит из нескольких субпопуляций, различающихся как по поверхностным антигенам, так и по функции. Это прежде всего Т-хелперы (индукторы), Т-супрессоры и ЦТЛ. Для первых характерен поверхностный маркер CD4, а для двух других — CD8.

Показано, что клетки с фенотипом CD4* также подразделяются на два функционально различных подтипа — Th1 и Th2. Th1-клетки участвуют в реализации реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и способны, синтезировать ИЛ-2, ИФН и лимфотоксин, а Тh2-клетки продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10.

Популяция В-лимфоцитов. В-лимфоциты в отличие от Т-клеток обладают слабой способностью к рециркуляции. В связи с этим В-клетки практически отсутствуют в лимфе грудного протока, а в крови их количество составляет не более 30%. Сре­ди В-лимфоцитов явно преобладают короткоживущие, хотя встре­чаются и долгоживущие клетки. Характерной особенностью В-лимфоцита является наличие на его поверхности иммуноглобулинового рецептора, а также рецептора к С'3. Эти свойства помогают в иден­тификации и подсчете количества В-лимфоцитов (см. часть II, раз­дел 7.4). Кроме того, на поверхности В-лимфоцитов имеются характерные антигенные маркеры, к которым получены моноклональные антитела (CD 19, CD20, CD22, а также CD21 — зрелые В-клетки и CD23 — плазматические клетки), используемые для идентификации В-лимфоцитов.