Прп. Союз педиатров России Согласованы Научным советом Министерства
 Скачать 411.54 Kb.
|
|
Утверждены • Союзом педиатров России Клинические рекомендации Мукополисахаридоз I типа у детей МКБ 10: Е76.0 Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года) ID: URL: Профессиональные ассоциации: • Союз педиатров России Согласованы Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г. 2 Оглавление Ключевые слова ........................................................................................................................ 4 Список сокращений .................................................................................................................. 5 Термины и определения ........................................................................................................... 6 1. Краткая информация ............................................................................................................. 7 1.1 Определение .................................................................................................................... 7 1.2 Этиология и патогенез .................................................................................................... 7 1.3 Эпидемиология ................................................................................................................ 8 1.4 Кодирование по МКБ-10 ................................................................................................. 8 1.5 Примеры диагнозов ......................................................................................................... 8 1.6 Классификация ................................................................................................................ 9 1.7 Клиническая картина .................................................................................................... 10 2. Диагностика........................................................................................................................ 14 2.1 Жалобы и анамнез ......................................................................................................... 14 2.2 Физикальное обследование ........................................................................................... 15 2.3 Лабораторная диагностика............................................................................................ 15 2.4 Инструментальная диагностика.................................................................................... 16 2.5 Дифференциальная диагностика .................................................................................. 17 3. Лечение ................................................................................................................................ 17 3.1 Консервативное лечение ............................................................................................... 17 3.2 Хирургическое лечение................................................................................................. 19 3.3 Трансплантация костного мозга ................................................................................... 20 4. Реабилитация ....................................................................................................................... 21 5. Профилактика и диспансерное наблюдение ...................................................................... 22 5.1 Профилактика ................................................................................................................ 22 5.2. Мониторинг состояния детей с МПС .......................................................................... 22 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания/синдрома .... 23 6.1 Особенности анестезиологического пособия ............................................................... 23 6.2 Исходы и прогноз .......................................................................................................... 23 Критерии оценки качества медицинской помощи ................................................................ 23 Список литературы ................................................................................................................. 25 Приложение А1. Состав рабочей группы .............................................................................. 26 Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций ............................. 27 3 Приложение А3. Связанные документы порядки и стандарты оказания медицинской помощи .................................................................................................................................... 28 Приложение Б. Алгоритм ведения пациента с МПС I типа .................................................. 29 Приложение В. Информация для пациентов ......................................................................... 30 Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС1 .......................................................................................................................... 32 Приложение Г2. Тактика ведения детей с МПС I типа ......................................................... 33 Приложение Г3. Схема терапии МПС I типа......................................................................... 34 Приложение Г4. Алгоритм диагностики МПС I типа ........................................................... 35 Приложение Г5. Расшифровка примечаний ......................................................................... 36 4 Ключевые слова o Альфа-L-идуронидаза; o Гликозаминогликаны; o Дети; o Мукополисахаридоз; o Ларонидаза o Лизосомные болезни накопления o Синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма); o Синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H-S - промежуточная форма); o Синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма); o Ферментная заместительная терапия. o Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 5 Список сокращений АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ГАГ - гликозаминогликаны КТ – компьютерная томография ЛДГ – лактатдегидрогеназа КФК – креатинфосфокиназа МПС - мукополисахаридоз МРТ — магнитно-резонансная томография ТГСК - трансплантации гемопоэтических стволовых клеток УЗИ — ультразвуковое исследование ФВД – функция внешнего дыхания ФЗТ — ферментная заместительная терапия ЩФ – щелочная фосфатаза ЭКГ – электрокардиография ЭМГ – электромиографии ЭНМГ – электронейромиография Эхо-КГ – эхокардиография ЭЭГ – электроэнцефалография 6 Термины и определения Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с врожденным дефектом метаболизма. 7 1. Краткая информация 1.1 Определение Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к мультиорганному поражению. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул [1-3]. Мукополисахаридоз I типа - наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепато-спленомегалией, задержкой роста, множественным дизостозом, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации,. 1.2 Этиология и патогенез Фермент α-L-идуронидаза, участвует в катаболизме двух ГАГ – дерматансульфата и гепарансульфата. Накопление ГАГ отмечается практически во всех органах и тканях : в хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезенке и нервой ткани. Отек мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии. Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Тугоподвижность суставов является результатом деформации метафизов, утолщение суставной капсулы обусловлено отложением в ней ГАГ и фиброзом. Обструкция дыхательных путей является следствием сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отечных тканей в верхних дыхательных путях. [1-3]. Выделяют три формы МПС тип I: - синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма), - синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S- промежуточная форма). - синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма), Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3. 8 1.3 Эпидемиология МПС I встречается с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 живых новорожденных. МПС I H встречается, по разным данным, с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 живых новорожденных.,МПС I H/S -- 1:40 000 - 1:100 000 живых новорожденных; МПС I S - 1:100 000 живых новорожденных. 1.4 Кодирование по МКБ-10 E76.0 - Мукополисахаридоз 1 типа 1.5 Примеры диагнозов o Мукополисахоридоз I типа синдром Гурлер-Шейе. Умственная отсталость лёгкой степени с недоразвитием речи 2 уровня. Дислалия. Кардиомиопатия вторичная. Недостаточность аортального клапана II степени, недостаточность клапана ствола легочной артерии и митрального клапана I степени. НК I-II степени. Дисплазия позвоночника, тотальная форма. Нестабильность краниального отдела позвоночника. Стеноз позвоночного канала без компрессии спинного мозга на уровне позвонков С1-С3. Воронкообразная деформация грудной клетки II ст. Кифосколиоз I-II ст. Spina bifida L4-L5-S1. Coxa valga. Множественные контрактуры крупных и мелких суставов. Деформация голеностопных суставов. Соматическая задержка роста. Аденоиды II-III степени. Гипертрофия миндалин II степени. Диффузная кератопатия. Помутнение роговицы. Утолщение сетчатки. Уплотнение хрусталика. Пупочная грыжа o Мукополисахаридоз I типа (Синдром Шейе). Нарушение осанки сколиотического типа. Остеохондропатия шейного отдела позвоночника. Контрактура коленных суставов. Контрактура лучезапястных суставов. Карпальный синдром с двух сторон. Состояние после оперативного лечения. Вторичная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана. Миксоматоз створок митрального клапана. Парциальное нарушение когнитивных функций. OU гиперметропический астигматизм обратного типа, кератопатия, эпителиопатия 2-3 ст. o Мукополисахаридоз I типа (болезнь Гурлер). Шейный гиперлордоз. Правосторонний грудной сколиоз II-III степени. Килевидная деформация грудной клетки. Множественные контрактуры верхних и нижних конечностей. Вальгусная деформация нижних конечностей с вершиной на уровне коленных 9 суставов. Плосковальгусная деформация стоп II степени. Кардиомиопатия вторичная. Миксоматоз створок митрального клапана, недостаточность митрального клапана 2 степени, недостаточность аортального клапана. НК I-IIA ст. Дисфункция синусового узла Экзофтальм, помутнение роговицы средней степени. Гиперметропия слабой степени. Птоз 1 ст. Темповая задержка речевого развития. Синдром запястного канала. Дизартрия. Пупочная грыжа. 1.6 Классификация В зависимости от первичного генетического дефекта, приводящего к снижению активность лизосомных ферментов выделяют несколько типов мукополисахаридозов (таблица 1). Таблица 1 – Классификация (номенклатура) МПС МПС Тип Синдром Ген Ферментный дефект Хромо- сомная локали- зация OMIM I МПС I H Гурлер IDUA Дефицит альфа-L-идуронидазы 4p16.3 607014 МПС I H/S Гурлер-Шейе 607015 МПС I S Шейе 607016 II МПС II Хантера IDS Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы Xq28 309900 III МПС IIIА Санфилиппо SGSH Дефицит гепаран-N-сульфатазы 17q25.3 252900 МПС IIIВ NAGLU Дефицит N-ацетил-α-D- глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-α- глюкозаминидазы 17q21.2 252920 МПС IIIС HGSNAT Дефицит гепаран-α- глюкозаминид N- ацетилтрансферазы 8p11.21 252930 МПС IIID GNS Дефицит N-ацетилглюкозамин- 6- сульфатазы 12q14 252940 IV МПС IVА Моркио GALNS Дефицит галактозамин-6- сульфатазы 16q24/3 253000 МПС IVВ GLB1 Дефицит β-галактозидазы 3p21.33 253010 VI МПС VI Марото-Лами ARSB Дефицит N- ацетилгалактозамин-4- сульфатазы 5q14.1 253200 VII МПС VII Слая GUSB Дефицит β-глюкуронидазы 7q21.11 253220 IX МПС IX Недостаточность гиалуронидазы HYAL1 Дефицит гиалуронидазы 3p21.31 601492 Согласно клиническим проявлениям выделяют 3 формы мукополисахаридоза I типа [1-3]: o МПС I H синдром Гурлер; 10 o МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе; o МПС I S синдром Шейе. 1.7 Клиническая картина Мукополисахаридоз I H - тяжелая форма Синонимы: синдром Гурлер, Пфаундлера-Гурлер синдром. Основные клинические проявления: задержка психомоторного развития, умственная отсталость, грубые черты лица, пороки клапанов сердца, помутнение роговицы, задержка роста, тугоподвижность суставов [1-3]. У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу «гаргоилизма» становятся очевидными к концу первого года жизни. Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный «гибус»), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной,центральной и периферической нервной систем. Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, смешанная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности. Внешний вид. У новорожденного характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 6 месяцев, иногда - позже, с 18 месяцев) Характерны изменения черт лица по типу«гаргоилизма», которые становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы,запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Характерна задержка (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2-5 годам. При низком росте у детей отмечается диспропорциональное телосложение, короткая шея. Костная система: Со стороны костно-суставной системы при МПС I выявляется 11 множественная симптоматика. У всех пациентов формируется тугоподвижность всех групп суставов, в результате контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг, образуются деформациикистей по типу "когтистой лапы". Тазобедренные суставы сформированы неправильно, головки бедренных костей маленькие, уплощенные иузурированные, характерна coxa valgum. Подвздошные кости приобретают"треугольную" деформацию. Рентгенологические изменения, видимые при синдроме Гурлер, описываются как множественный дизостоз. Для длинных трубчатых костей характерно расширение диафизов, рентгенологически неправильно проявляющиеся метафизы и эпифизы. Ключицы укорочены, утолщены. Ребра описываются как«веслообразные», их вертебральные концы сужены, а стернальные - утолщены и расширены. Фаланги кистей и стоп укорочены, имеют трапециевидную форму и расширенные диафизы. Формируются платиспондилия, кифоз, кифосколиоз. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их "языкообразная" деформация. Центральная нервная система. Прогрессирующие психические расстройства характерны для синдрома Гурлер, в то время как при мягких формах МПС I (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе) интеллект больных практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения.Психомоторное развитие при синдроме Гурлер идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, достигая полной деменции. Однако систематические занятия, направленные на развитие когнитивных функций, способствуют более длительному сохранению интеллекта. Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). При сдавлении спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную 12 слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико- клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами. Карпальный тоннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции. . Органы дыхания:частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ. Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома. Сердечно-сосудистая система: характерно утолщение клапанов, сужение артерий, нарастающая ригидность миокарда, кардиомиопатии, артериальная гипертония. С возрастом может развиться сердечная недостаточность. Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия. Также встречаются: гипертрихоз, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, пупочная и/или паховая грыжи. На поздних стадиях у детей выявляют тугоухость, снижение зрения и умственную отсталость . |