инъекционные лф. Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp.
 Скачать 310 Kb.
|
|
Свойства пирогенов Фосфолипидная часть придает им отрицательный заряд, поэтому могут адсорбироваться на положительно заряженных фильтрующих перегородках. Пирогенные вещества нелетучи, с водяным паром не перегоняются, поэтому основным методом получения апирогенной является дистилляция с очисткой пара от попадания капель воды. Пирогенные вещества очень устойчивы, термостойки и разрушаются, только при температуре 250-300 °С в течение 1-2 часов. Для удаления пирогенов из растворов лекарственных веществ используют адсорбцию на оксиде алюминия, каолине, крахмале, активированном угле, целлюлозе, а также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода относится одновременная адсорбция и лекарственных веществ, особенно при использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений. Одним из новых эффективных путей освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация. Это процесс разделения и фракционирования растворов, при котором макромолекулы (с м.м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от раствора низкомолекулярных веществ фильтрацией через мембраны. Например, при ультрафильтрации через мембранный фильтр «Владилор» с размером пор 100+25 А задерживается более 99% пирогенов - липополисахаридов. Получение воды для инъекций Вода для инъекций может быть получена способом дистилляции или обратным осмосом. Основной способ получения - дистилляция. Оборудование для данного способа - аквадистилляторы. Основными узлами их являются: испаритель, конденсатор и сборник. Чтобы получить апирогенную воду, необходимо отделять капли воды от паровой фазы. Для этой цели служат специальные приспособления разной конструкции - сепараторы. Они бывают центробежные, пленочные, объемные, комбинированные. Следует учитывать, что при кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. При пузырьковом парообразовании в испарителе в пристенном слое при кипении образуются пузырьки пара. Они вырываются из жидкости, увлекают её за собой и превращаются в мельчайшие капельки, что нежелательно, т.к. в каплях могут находиться пирогенные вещества. Поверхностное парообразование в очень тонком слое не дает выброса капель, поэтому применение пленочных испарителей более целесообразно. В установках с пузырьковым парообразованием, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Необходимо также регулировать обогрев, чтобы обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Качество дистиллята улучшается при использовании водоподготовки, т.е. очистки воды перед дистилляцией путем удаления из неё солей, ПАВ и других веществ. При этом уменьшается ценообразование, количество накипи и увеличивается срок службы дистилляторов. Аквадистилляторы В условиях аптеки воду для инъекций получают в аппаратах А-10 и АЭВС-4,25, 60. Аквадистилляторы для получения воды для инъекций в промышленных условиях Термокомпрессионный аквадистиллятор. В этом аппарате получается вода апирогенная высокого качества, т.к., во-первых, происходит поверхностное парообразование в тонком слое на стенках трубок, и, во-вторых, унос капельной фазы предотвращается большой высотой парового пространства. Однако ввиду сложности устройства аппарат сложен в. эксплуатации. Дистиллятор Финн-Аква. В этом аппарате получается высококачественная вода для инъекций за счет тщательной сепарации пара и поверхностного парообразования. Аппарат более технически совершенен и производителен по сравнению с предыдущим, в нем рационачьно расходуется энергия вторичного пара. Получение воды методом обратного осмоса. Обратный осмос (или гиперфильтрация) - это переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического давления (р > π). Разность давлений р-π является движущей силой обратного осмоса. Например, если морская вода имеет осмотическое давление я=2,5 МПа, то для проведения обратного осмоса ей надо придать избыточное внешнее давление, равное 7-8 МПа. Для обратного осмоса применяют мембраны двух типов: пористые и непористые. Пористые мембраны адсорбируют молекулы воды своей поверхностью. При этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков ангстрем. Непористые мембраны образуют с молекулами воды на поверхности контакта водородные связи. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны-внутрь мембранного слоя, а на их место проникают следующие. Через такую мембрану соли и почти все химические соединения проникать не могут, кроме газов. Сравнение методов получения воды для инъекций Метод дистилляции. Преимущества: высокая степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработки аппарата паром. Недостатки: высокая стоимость, неэкономичность (за счет большого потребления энергии и воды). Метод обратного осмоса. Преимущества: экономичность. Недостатки: возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год). Хранение воды для инъекций Предпочтительно использовать свежеприготовленную воду. Надежное хранение воды осуществляется в специальных системах из инертного материала, где вода находится в постоянном движении при высокой температуре (в пределах 80-95 °С), т.е. циркулирует из одной емкости в другую с постоянной скоростью. Максимальный срок хранения воды для инъекций 24 часа в асептических условиях. Оценка качества воды производится по следующим показателям стерильность, апирогенность, рН, наличие восстанавливающих веществ, угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиак и сухой остаток - в пределах установленных норм. Неводные растворители. Характеристика. Классификация Неводные растворители применяют с целью: • получения растворов из веществ, нерастворимых в воде;
Требования к неводным растворителям:
Классификация по химической природе:
Также выделяют жирные масла, из которых наиболее часто используют оливковое, персиковое и др. Используют и комплексные растворители. В их состав входят этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, бензиновый спирт и др. Необходимо также отметить, что при изготовлении инъекционных растворов используют вспомогательные вещества: стабилизаторы, консерванты, солюбилизаторы (вещества, повышающие растворимость). Количество вспомогательных веществ регламентируется. 6. Требования к растворам для инъекций и их реализация В соответствии с требованиями ГФ XI издания все лекарственные формы для инъекций должны быть стерильными, апирогенными, нетоксичными и стабильными. Среди лекарственных форм для инъекций самую большую группу составляют растворы. Помимо вышеперечисленных требований, к растворам предъявляется еще одно основное требование - отсутствие механических включений, а также ряд дополнительных: изотоничность, изогидричность, изоионичность, изовязкость. Отсутствие механических включений Особые требования к чистоте растворов предъявляются из-за возможности эмболии, местных воспалительных реакций и других патологических изменений в сосудах при попадании в них механических частиц. Механические включения могут быть представлены частицами резины, волокнами целлюлозы, частицами стекла и металла, а также микроорганизмами, грибками и др. Основными источниками механических примесей (как и микробиологических) являются: • Исходные продукты: вода, лекарственные и вспомогательные вещества.
Для очистки растворов от механических примесей и микробиологических загрязнений применяют фильтрование. В зависимости от размера удаляемых частиц(г]различают:
Тонкое фильтрование используют для удаления из растворов механических примесей, микро - и ультрафильтрование - для стерилизации. В зависимости от цели подбирают соответствующие фильтрующие материалы. Все фильтрующие материалы должны отвечать следующим требованиям:
Классификация фильтрующих материалов: По природе:
По механизму фильтрования:
Глубинные фильтры - это фильтры, в которых задержание частиц происходит по всей глубине механическим путем в местах пересечения волокон или в результате адсорбции. Глубинные фильтры изготовляют из волокнистого материала или спеченного и спрессованного зернистого материала: шелк, марля, лавсан, капрон, стекловолокно, уголь активированный и др. Достоинства глубинных фильтров - возможность использования для тонкой очистки и стерильной фильтрации. Недостатки: • Возможность прохождения частиц через фильтры при изменении режима фильтрования.
По этой причине запрещено использование в производстве инъекционных растворов фильтров из асбеста и стекловолокна. Мембранные фильтры - тонкие, толщиной 100-150 мкм пластины с постоянным размером пор. Работают по принципу сита. По способу получения мембраны классифицируют на ядерные, пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волоконные. Материалы: целлюлоза, тефлон (политетрафторэтилен), поливинилхлорид, акрил, нейлон и другие полимеры. Ядерные (трековые) - фильтры получают путем облучения полимеров продуктами радиоактивного распада. После облучения их выдерживают в протравливающем растворе до образования сквозных отверстий в местах прохождения радиоактивных частиц. Главные отличительные свойства ядерных мембран - малая толщина и высокая однородность пор по размерам. Достоинства мембранных фильтров:
Недостатки мембранных фильтров:
Примеры мембранных фильтров: «Миллипор» (США), «Владипор» и «Трекпор» (Россия). Фильтрование растворов с использованием фильтрующих материалов проводят в установках, работающих при повышенном или пониженном давлении. Растворы для инъекций обязательно контролируются на отсутствие механических включений. Контроль может быть визуальный или инструментальный. Следующее требование к растворам для инъекций - стерильность. Стерильность - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Наличие микроорганизмов несет в себе опасность инфицирования больных и разрушения лекарственного средства. Стерильность достигается соблюдением следующих условий при изготовлении инъекционных растворов:
В ГФ XI издания, вып. 2 стр. 19 имеется статья «Стерилизация». Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Объекты стерилизации: Воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт. Методы стерилизации:
В условиях промышленного производства и в аптеках чаще всего используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерилизацию проводят в двух режимах:
Воду и растворы стерилизуют в первом режиме, время стерилизации от 8 до 15 минут в зависимости от объема, масла-стерилизуют 2 часа. Паром под давлением в том и другом режиме стерилизуют изделия из стекла, фарфора, металла, вспомогательные материалы. Воздушный метод стерилизации заключается в использовании горячего воздуха (t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Применяются воздушные стерилизаторы разных марок. Метод рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (NaCl, ZnO, тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные растворы этим методом не стерилизуют, так как:
Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью:
• биологических тестов. Химический тест - это вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенных параметрах стерилизации (например, на изменения температуры реагируют бензойная кислота, сахароза и др.) Биологический тест - это объект из установленного материала, обсемененного тест микроорганизмами, которые должны погибнуть при определенных условиях стерилизации. Химические методы стерилизации Основаны на избирательной чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам. Химическая стерилизация делится на газовую и стерилизацию растворами. Газовая стерилизация осуществляется оксидом этилена или его смесью с бромистым метилом, диоксидом углерода и другими газами. В газовых стерилизаторах стерилизуемые объекты упаковывают в емкости из полиэтилена или пергамента. Простерилизованные объекты обязательно подвергаю! дегазации из-за токсичности оксида этилена и бромистого метила. Стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода и надкислот (дезоксон-1). Химические методы стерилизации рекомендуются для изделий из резины, полимерных материалов, стекла и металла. Радиационный метод стерилизации Основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, действующего на ядро клетки. Источниками излучения могут служить изотопы 60Со27 , 137Cs55- ГФ XI издания рекомендует этот метод для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов и некоторых лекарственных средств. Преимущества метода:
Недостатки метода: • Возможность разложения лекарственных средств. 3. Следующее требование - апирогенность. Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применение апирогенной воды для инъекций и алирогенных лекарственных веществ. Освобождение воды от пирогенных веществ основано на нелетучести их с водяным паром и исключении заброса жидкой фазы в дистиллят. Депирогенизация лекарственных веществ проводится разными методами в зависимости от их свойств, например длительным нагреванием термостабильных веществ при высокой температуре (180-250 °С), адсорбцией или улътрафильтрацией в растворах. Обязательна проверка тест-дозы на пирогенность для глюкозы, желатина, бензилпенициллина калиевой соли. |