инъекционные лф. Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp.
 Скачать 310 Kb.
|
|
Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г. Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул. Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин). Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления. Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости, пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений, создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла. Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их. Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным. Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически. Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом. Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией. Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки зависит от скорости поступления и вытекания жидкости из ампулы. Однако, шприцевая игла, введенная в капилляр, уменьшает его сечение и затрудняет удаление жидкости из ампулы. Это первый недостаток. Второй - большое количество шприцев усложняет конструкцию машин и ужесточает требования к форме и размерам ампул. Ампулы должны иметь точные размеры и строго калиброваться по диаметру капилляра. Производительность мойки эти способом невысокая. В плане сравнения качества мойки ампул разными способами можно судить по следующим данным
Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной дистиллированной водой. Сушка и стерилизация ампул После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 CC в течение 15-20 минут. Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливают в стене между моечным отделением и отделением наполнения ампул растворами (т.е. помещением класса чистоты А). Таким образом, шкаф открывается с двух сторон в разных помещениях. Начиная с этой операции все производственные помещения сообщаются лишь передаточными окнами и располагаются последовательно по ходу производственного потока. Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:
Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации. Оценка качества ампул Показатели качества: - наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом; - химическая устойчивость; - термическая устойчивость; - для отдельных видов стекла - светозащитные свойства. Наполнение ампул растворами После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются на следующую стадию - ампулирования. Она включает операции: > наполнение растворами; > запайка ампул;
Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А. С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. В ГФ XI издания, вып.2 в общей статье «Инъекционные лекарственные формы» имеется таблица, указывающая номинальный объем и объем наполнения ампул. Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным, пароконденсационным, шприцевым. Вакуумный способ наполнения. Способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме. Аппарат состоит из рабочей емкости, соединенной с вакуумной линией, линией подачи раствора и воздушной линией. Имеются устройства, регулирующие уровень раствора в рабочей емкости и глубину разрежения. Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения. Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются неодинаковой дозой раствора. Поэтому для повышения точности дозирования ампулы, находящиеся в одной кассете, предварительно подбирают по диаметру так, чтобы они были одинакового объема. Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой. К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул. Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают. Преимущества шприцевого способа наполнения:
Недостатки:
> жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул. Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу. Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику. После наполнения ампул раствором вакуумным способом в капиллярах остается раствор, что мешает запайке. Его можно удалить двумя способами:
Запайка ампул Следующая операция - запайка ампул. Она очень ответственна, так как некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки: >оплавление кончиков капилляров; > оттяжка капилляров. При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра. Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул. Недостатки способа:
Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки,либо скручивается, либо разрушается. Этих недостатков лишен способ запайки с оттяжкой капилляра под действием струи сжатого воздуха. При этом отсутствует механический контакт с капилляром, имеется возможность пневмотранспортировки отходов, увеличивается производительность и упрощается конструкция запавчного узла. Этим способом можно качественно запаивать ампулы как большого, так и малого диаметра. Запайка ампул В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки, ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления. После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки. Способы контроля:
Стерилизация ампулированных растворов После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации насыщенным паром под давлением. Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может осуществляться в двух режимах:
Бракераж После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ. Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара. Контроль на механические включения. Под механическими включениями подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа. Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя методами:
Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный - внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества. Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки механических включений. Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101. Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод может быть использован как арбитражный. Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тест-микроорганизмах наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии антимикробного действия используют инактиваторы или мембранное фильтрование для отделения антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды, инкубируют при соответствующих температурах определенное время и контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов. После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию. Маркировка и упаковка ампул Маркировка - это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора, его концентрации и объема (Полуавтомат для маркировки ампул). Упаковка ампул может быть:
На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель. Стадия приготовления раствора для ампулирования Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока. Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование. Некоторые операции, например, изотонирование, стабилизация, введение консервантов,могут отсутствовать. Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом). Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. К некоторым лекарственным веществам предъявляются повышенные требования к чистоте, и тогда они используются квалификации «для инъекций». Глюкоза и желатин должны быть апирогенными. Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ (см. выше). При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер. При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится не только на стадии изготовления растворов, но и на стадии ампулирования. Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов в среде углекислого газа была предложена еще в 60-е годы харьковскими учеными. Изготовление раствора производится в ректоре при перемешивании углекислым газом. После фильтрования раствор собирается в сборнике, который насыщается углекислым газом. Наполнение ампул раствором производится вакуумным способом. Снятие разрежения в аппарате производится не воздухом, а углекислым газом. Раствор из капилляров ампул удаляется также углекислым газом способом продавливают внутрь ампул. Запайку ампул осуществляют тоже в среде инертного газа. Таким образом, в течение ампулирования происходит газовая защита раствора. Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие. Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл. Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС. Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют. Фильтрование растворов. Фильтрование проводится с двумя целями:
В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости. Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»). Фильтр ХНИХФИ работает под давлением столба жидкости. Сам фильтр состоит из двух цилиндров. Внутренний цилиндр перфорирован. Он укреплен внутри наружного цилиндра или корпуса. На внутренний цилиндр наматываются жгуты из марли сорта "ровница". Они представляют собой фильтрующий материал. Фильтр является частью установки для фильтрования. Установка, кроме двух фильтров, включает две напорные емкости, бак для фильтруемой жидкости, регулятор постоянного уровня, устройство для визуального контроля и сборник. фильтруемая жидкость из бака подается в напорную емкость. Затем через регулятор уровня под постоянным давлением она подается на фильтр. Второй фильтр в это время может регенерироваться. Фильтруемая жидкость поступает на наружную поверхность фильтра, проходит через слой ровницы во внутренний цилиндр и по его стенкам выходит через патрубок. Далее она поступает через устройство для контроля в сборник. Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования. Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха. |