инъекционные лф. Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp.
 Скачать 310 Kb.
|
|
3.1. Методы определения апирогенности. В ГФ XI (вып. 2, стр.183) есть статья «Испытание на пирогенность», согласно которой испытание проводятся биологическим методом на кроликах путем введения им в ушную вену исследуемого раствора. Контрольным показателем является повышение температуры тела кролика, которое должно укладываться в определенные пределы. Этот метод имеет существенные недостатки:
В связи с этим предпочтение отдается более доступным методам, в частности ЛАЛ-тесту, который считается адекватным фармакопейному методу. В основе ЛАЛ-теста лежит процесс физико-химического взаимодействия эндотоксинов с лизатом клеток (амебоцитов) крови некоторых видов крабов, в результате которого происходит образование геля. Гель обнаруживается пс увеличению вязкости смеси. Поскольку первые исследования проводились на крабах Limulus polyphemus, то реактив, приготовленный из их крови, был назван лизат амебоцитов лимулюс (сокращенно ЛАЛ-реактив), а метод ЛАЛ-тест. Следующее требование - нетоксичность. Испытание на токсичност проводят в соответствии с требованиями ГФ XI (вып.2, стр.182) биологическим методом на белых мышах. Следующее очень важное требование - стабильность. Стабильность -это устойчивость в течение определенного срока (срока годности). В процессе стерилизации и хранения возможно разложение лекарственных веществ. Выбор стабилизатора определяется типок деструктивных реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительно-восстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и др. группь химических соединений. В общем виде уравнение гидролиза: ВА + НОН > НА + ВОН. где В А - вещество; НА, ВОН - продукты гидролиза. На степень гидролиза влияют факторы:
Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой. ВА + НОН > В + ОН + НА Накопление ОН приводит к увеличению рН - среды. НА - слабодиссоциируемая кислота. Для подавления гидролиза вводят избыток ОН" путем добавления пероксида натрия или гидрокарбоната натрия, в результате происходит сдвиг реакции влево, в сторону малодиссоциируемой соли. Примеры солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой; натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат. Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: ВА + НОН > ВОН + Н + А где ВОН - слабодиссоциируемое основание. В растворе накапливаются ионы гидроксония, и значение рН-среды снижается. Добавление НС1 сдвигает равновесие реакции влево. Примеры солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: дибазол, новокаин, спазмолитин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид и др. Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла, поэтом} необходимо подбирать материал упаковки. Гидролиз сложных эфиров протекает как в кислой, так и в щелочной среде, причем необратимо с образованием спирта и соли соответствующей кислоты. Примеры: новокаин, спазмолитин, скополамин. Для подавления гидролиза сложных эфиров, которые гидролизуются сильнее в щелочной среде, чем в кислой, добавляют кислоту. Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные растворы (фосфатный, ацетатный). Таким образом, изменение рН-среды является способом защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования ПАВ с целью защиты лекарственных веществ от гидролиза. Механизм защиты состоит в том, что при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом. При этом образуются мицеллы, с которыми связываются молекулы лекарственного .вещества. Однако ПАВ могут изменять всасывание лекарственных веществ, что требует проведения биофармацевтических исследований. Таким образом, стабилизирующими факторами для растворов легко гидролшующихся веществ являются: рН; ПАВ и нейтральное стекло упаковки. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится разными способами с учетом знания механизма окисления. В основе представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и О.Н. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами. Последние образуются под влиянием разных факторов - световой и тепловой энергии, примесей и др. Упрощенная схема окисления; О2 RH RH > R* > R-O-O' > R-O-O-H + R* -Н где, RH - окисляемое вещество. R* - алкильный радикал; R-O-O* - пероксидный радикал; R-O-O-H - гидропероксид. Процесс окисления можно замедлить следующими способами:
В фармацевтической практике используют антиоксиданты 2 и 3 групп. Из соединений 3 группы наиболее часто используют соединения серы низкой валентности: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевину, унтнол. Это прямые антиоксиданты, сильные восстановители. Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др. Антиоксиданты выявлены среди лекарственных веществ. В водных средах антирадикальную активность проявляют анальгин, амидопирин, резорцин, сальсолин, изониазид, салюзид и др. Замедляют процессы окисления комгшексообразователи трилон Б и тетацин-натрий. Они связывают катионы металлов (железа, меди, хрома), которые катализируют процессы окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов попадают в растворы лекарственных веществ из воды, стекла или самого лекарственного вещества, в котором они присутствуют как производственная примесь. Уменьшают каталитическую активность ионов тяжелых металлов некоторые лекарственные вещества: кальция глицерофосфат, натрия бензоат, бромкамфора и др. Скорость окислительно-восстановительной реакции зависит также от рН-раствора, т.е. наличия ионов гидроксила, которые оказывают на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления вводят кислоту или буферные растворы. Для уменьшения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций насыщают углекислотой, а процесс производства проводят в среде инертного газа. Таким образом, растворы легкоокисляющихся веществ стабилизируют:
7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г. Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики. Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии. Стадии технологического процесса
На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств. НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999 г.). Эти МУ являются дополнением к действующей Инструкции по санитарному режиму аптек (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97). К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки. МУ содержат системное описание процессов моющей и дезинфицирующей обработки посуды и укупорочных материалов, перечень и характеристику моющих и дезинфицирующих средств с указанием режимов обработки, а также меры предосторожности при работе с ними. На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы. Проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94. Изготовление растворов для инъекций. На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора. В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотошфуюшие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют. Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов растворов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа. Примеры установок Аппарат стационарного типа с 4 воздушными камерами (см. учебник. т.1, стр.397). Фильтрование происходит через стеклянные фильтры с обмоткой из фильтрующего материала, помещенные в 3-5 литровые бутыли с фильтруемым раствором. Профильтрованный раствор собирают во флаконы, которые установлены на подъемных столиках. Фильтр « Грибок » - простейшая установка для фильтрованш небольших объемов инъекционных растворов. Работает под вакуумом. Состоит из бачка с фильтруемым раствором, воронки, сборника профильтрованного раствора, ресивера и вакуумного насоса. Воронка закрывается слоями фильтрующего материала из ваты марли и опускается в бак с фильтруемым раствором. При создании вакуума системе раствор фильтруется и поступает в приемник. Ресивер предназначен для предотвращения переброса жидкости в вакуумную линию. Фасовка. Для фасовки инъекционных растворов используют стерильные флаконы из нейтрального стекла НС-1,НС-2. Для укупорки флаконов применяют пробки из специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из нейтрального каучука (25П), бутилового каучука (ИР-119, 52-369). После фасовки проводят первичный контроль каждого флакона на отсутствие механических включений визуальным методом. Если обнаруживаются механические включения, раствор перефильтровывают. После контроля на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками. Для этого используют приспособление для обжима крышек и колпачков (ПОК) и более совершенный полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков. После укупорки флаконы маркируют с помощью жетона или штамповкой на колпачке названия раствора и его концентрации. Стерилизация. Для стерилизации водных растворов используют чаще всего термический метод, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах вертикальных (марки ВК-15, ВК-3) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.). ВК - вертикальный круговой; ГП - горизонтальный прямоугольный односторонний; ГПД - горизонтальный прямоугольный двусторонний.) Устройство парового стерилизатора и принцип работы (см. учебник). В отдельных случаях растворы стерилизуют текучим паром при температуре 100°С, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия) стерилизуют фильтрованием. Для этого используют глубинные или, предпочтительно, мембранные фильтры. Мембранные фильтры вставляют в фильтродержатели. Держатели бывают двух типов: пластинчатые и патронные. В пластинчатых держателях фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, в патронных -форму трубки. Перед фильтрованием стерилизуют фильтр в держателе и емкость для сбора фильтрата паром под давлением или воздушным методом. Метод фильтрования перспективен для аптечных условий. Стерилизация растворов должна производиться не позднее 3-х часов после изготовления раствора, под контролем провизора. Повторная стерилизация не допускается. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов и полный химический контроль, т.е. проверяют рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Стабилизаторы после стерилизации проверяют только в случаях, предусмотренных НД. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон от каждой серии. Стадия стандартизации. Стандартизация проводится после стерилизации по показателям: отсутствие механических включений, прозрачность, цветность, значение рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ. Инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций периодически проверяются органами Госсанэпиднадзора на стерильность и апирогенность. Растворы для инъекций считаются забракованными, если они не соответствуют нормам хотя бы по одному из показателей, а именно: физико-химические свойства, содержание видимых механических включений, стерильность, апирогенность, а также при нарушении герметичности укупорки и недостаточном объеме заполнения флакона. Оформление к отпуску. На флакон наклеивают этикетку белого цвета с синей полосой с обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, даты изготовления, условий и срока хранения. Сроки хранения инъекционных лекарственных форм регламентированы приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97. Направления совершенствования технологии растворов для инъекций, изготавливаемых в аптечных условиях
8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях Особенности заводского производства:
Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного раствора. Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в малом количестве. Затем их выпуск был перенесен в условия крупных фармацевтических производств. В Перми ампулированные препараты выпускает НПО «Биомед». Наряду с ампулами препараты для инъекции заводского производства выпускаются во флаконах, в прозрачных упаковках из полимерных материатов и шприц-тюбиках разового применения. Однако ампулы являются самой распространенной упаковкой для инъекционных растворов. Ампулы Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией. В РФ выпускают ампулы разных типов:
Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и номер стандарта. |