инъекционные лф. Стерильные и асептически изготавливаемые лекарственные формы. Современные требования к организации производства стерильных лекарственных средств в свете требований gmp.
 Скачать 310 Kb.
|
|
Ампульное стекло Стекло для ампул используют разных марок: НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов); НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида); СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ; АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры). Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния. Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами. К стеклу для ампул предъявляются следующие требования: • прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в растворе;
Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства: • первая стадия: изготовление ампул операции:
• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению операции:
• третья стадия: стадия ампулирование
Стадии и операции параллельного потока производства: • первая стадия: подготовка растворителей операции: подготовка растворителей (например, для масляных растворов); получение воды для инъекций; • вторая стадия: подготовка раствора к наполнению операции: изготовление раствора; фильтрование раствора; контроль качества (до стерилизации). Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP). Стадии и операции основного потока: Калибровка дрота Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки. Мойка и сушка дрота После калибровки дрот поступает на мойку. В основном, дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука. Положительные стороны камерного способа мойки:
• невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды. Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания турбулентных потоков и струйной подачи воды. Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ. В жидкости при прохождении ультразвука (УЗ) образуются чередующиеся зоны сжатия и разряжения. В момент разряжения возникают разрывы, которые называются кавитационными полостями. При сжатии полости захлопываются, в них возникает давление, около нескольких тысяч атмосфер. Поскольку частицы загрязнений являются зародышами кавитационных полостей, то при их сжатии загрязнения отрываются от поверхности трубок и удаляются. Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ - способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляются еще механическая вибрация. В установках контактно-УЗ способа мойки трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнитно-стрикционных излучателей, расположенных на дне ванны с водой. При этом колебания поверхности излучателей передаются стеклянным трубкам, что способствует отделению загрязнений от их внутренних поверхностей. Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот передается на изготовление ампул. Изготовление ампул Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах. Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам. За один поворот ротора трубки проходят 6 позиций:
У такого способа изготовления ампул есть два основных недостатка: - Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому остаточные напряжения убирают путем отжига. - Получение «вакуумных» ампул. Ампулы на 5-ой позиции запаиваются в момент, когда внутри них находится горячий воздух. При охлаждении образуется вакуум. Он нежелателен, так как при вскрытии капилляра такой ампулы стеклянная пыль засасывается внутрь и впоследствии трудно удаляется. Пути устранения вакуума в ампулах:
Резка капилляров ампул Как отдельная операция присутствует, если автомат формует безвакуумные ампулы. Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были ровные и гладкие (для удобства запайки). Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся дисковому ножу. На подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в бункер для набора в лотки и затем на отжиг. Отжиг ампул Остаточные напряжения в ампулах возникают из-за того, что в процессе изготовления ампулы выдерживают значительные перепады температур. Например, стенки ампул нагреваются до температуры 250 °С, а дно и капилляры, которые находятся непосредственно в зоне пламени горелки, до 800 °С. Готовая ампула подается в зону резкого охлаждения до комнатной температуры (25 °С). Таким образом, перепад температур составляет несколько сотен градусов. Кроме того, наружные слои, особенно крупноемких ампул, охлаждаются быстрее внутренних слоев, сокращаясь в объеме, авнутренние, еще не успевшие охладиться, препятствуют этому сокращению. В результате, между наружными и внутренними слоями создаются и сохраняются остаточные напряжения, которые могут служить причинами трещин в ампулах. Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:
Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями. Печь состоит из корпуса, трех камер (нагрева, выдержки и охлаждения), стола загрузки и стола выгрузки, цепного конвейера и газовых горелок. Ампулы помещают в лотки и подают на стол загрузки. Далее с помощью конвейера они продвигаются через туннель и охлажденными выходят к столу выгрузки. Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим методом. Используют прибор-полярископ, на экране которого места в стекле, которые имеют внутренние напряжения, окрашиваются в оранжево-желтый цвет. По интенсивности окрашивания можно судить о величине напряжений. После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку. Мойка ампул Мойка ампул - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах. Механические загрязнения, которые удаляются в процессе мойки, состоят, в основном (до 80%), из частиц стекла и стеклянной пыли. В процессе мойки удаляются только те частицы, которые удерживаются механически, за счет сил адгезии и адсорбции. Частицы, которые вплавились в стекло или образовали с ним спайки, не удаляются. Мойка делится на наружную и внутреннюю. Наружная мойка - это душирование ампул горячей профильтрованной или водопроводной обессоленной водой. Аппарат для наружной мойки ампул состоит из корпуса, в котором находится промежуточная емкость для моющей жидкости, рабочая емкость, душирующее устройство и система клапанов. Кассета с ампулами во время мойки находится в рабочей емкости, где под давлением струи воды вращается, что способствует лучшему промыванию наружной поверхности ампул. Внутренняя мойка осуществляется несколькими способами: вакуумным, ультразвуковым, шприцевым и др. Вакуумный способ имеет разные варианты:
Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с помощью вакуума. Ампулы в кассете помещают в аппарат капиллярами вниз Капилляры погружают в воду. Создают вакуум в аппарате. Затем подают в аппарат профильтрованный воздух. За счет перепада давления вода входит внутрь ампул и промывает их внутреннюю поверхность. При последующем: создании вакуума вода удаляется из ампул. Так повторяется несколько раз. Этот способ неэффективен, так как невысока производительность мойки. Имеет место низкое качество мойки, поскольку вакуум создается и гасится недостаточно резко и не образуются турбулентные потоки воды. Турбовакуумный способ гораздо эффективнее по сравнению с вакуумным за счет резкого мгновенного перепада давления и за счет ступенчатого вакуумирования. Мойка осуществляется в турбовакууммоечном аппарате с программой управления по заданным параметрам (величине давления и уровню воды). Производительность мойки этим способом высокая, но имеет место большой расход воды и наблюдается большой брак мойки. Количество непромытых ампул составляет до 20% от общего количества ампул. Это следствие общего недостатка вакуумного способа мойки - слабого вихревого турбулентного движения воды на входе и особенно на выходе из ампул. Поэтому даже 15-20 кратная вакуумная мойка не обеспечивает полного удаления основного вида загрязнений - стеклянной пыли. Для отрыва частиц стеклянной пыли от стенок ампул необходимо достичь скорости движения воды до 100 м/с. В аппаратах данной конструкции это невозможно. В связи с этим процесс мойки совершенствовался в следующих направлениях:
Мойка ампул Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три основные позиции пароконденсационного способа мойки можно изобразить так: I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в аппарате. II позиция: подача воды в ампулу. Капилляр опущен в воду. Корпус ампулы охлаждается, а пар конденсируется. За счет конденсации пара в ампуле создается вакуум, и она заполняется горячей)водой (t =80-90 °С). III позиция: удаление воды из ампул. Горючая вода при создании вакуума в ампуле закипает, и образующийся пар вместе с кипящей водой с большой скоростью выбрасывается из ампулы. В ампуле остается пар, и цикл мойки повторяется. При выходе воды из ампулы иногда создается интенсивное турбулентное движение, это значительно повышает качество мойки. В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП-30 в автоматическом режиме по заданной программе. Особенностью процесса пароконденсаштонной мойки ампул является вскипание моющей жидкости в ампуле за счет создающегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. Достоинства способа: - высокое качество мойки; - стерилизация ампул паром; -горячие ампулы не нуждаются в сушке перед наполнением растворами; -не требуется использование в производстве вакуумных насосов, которые являются весьма энергоемкими и дорогими. | |||||||