Типовые нарушения иммунной реактивности организма
 Скачать 68.33 Kb.
|
|
НАРУШЕНИЯ ФАГОЦИТОЗА Классификация нарушений фагоцитоза Нарушения, связанные с особенностями объекта фагоцитоза. Нарушения, обусловленные сопряженными с фагоцитозом системами — нарушения опсонизации. Нарушения, связанные с количественными и качественными изменениями самих фагоцитов. Нарушения фагоцитоза, связанные с особенностями объекта фагоцитоза Возбудители некоторых инфекционных заболеваний — микобактерии туберкулеза, токсоплазмы, бруцеллы, листерии, возбудитель лепры, многие виды простейших, находясь в фагосоме, выделяют вещества, которые затрудняют или делают невозможным слияние фагосомы с лизосомой. Макрофаги при этом пребывают в состоянии постоянной активации, выделяют содержимое лизосом в окружающую ткань и этим самым поддерживают очаг хронического воспаления. Другой пример, когда фагоциты, поглощая кристаллы и пылевые частицы неорганических соединений (кварца, асбеста, цемента, каолина, каменного угля и др.), не могут их переварить. При этом происходит повреждение лизосом, кристаллы и пылевые частицы из погибших макрофагов вновь попадают в ткань, где их начинают поглощать новые макрофаги. И так все повторяется сначала. Постоянная гибель макрофагов и выделение ими в ткань содержимого лизосом вызывает хроническое воспаление и склероз, так развиваются пневмокониозы (силикоз, антракоз, асбестоз и др.). На рентгенограммах ниже картина пневомокониоза. Нарушение опсонизации Нарушение опсонизации являются следствием: иммунодефицитов, проявляющихся нарушением образования иммуноглобулинов, дефект системы комплемента, удаление селезенки, приводящее к дефициту тафтсина. Качественные изменения фагоцитов, приводящие к нарушению фагоцитоза Среди причин, приводящих к качественным нарушениям фагоцитоза можно выделить: а) Генетический дефект или блокада рецепторов к хемотаксинам и опсонинам. б) Генетический дефект или блокада гликопротеинов, обеспечивающих адгезивность мембраны фагоцитов. в) Нарушение структуры и функции микрофиламентов - синдром «ленивых лейкоци-тов» - неспособность актина к полимеризации, в результате нарушаются миграция лейкоцитов очаг, процесс поглощения лейкоцитами объекта фагоцитоза. г) Нарушение структуры и функционирования микротрубочек — синдром Шедиака-Хигаси, характеризуется появлением гигантских лизосом, проявляется наруше-ниями хемотаксиса, образования фаголизосом и секреторной дегрануляции (экзоцитоза). д) Нарушения бактерицидных систем лейкоцитов. Описаны следующие наследственно обусловленные расстройства: а) нарушения лизосомальных ферментов (результатом является незавершенный фагоцитоз); б) дефицит НАДФН-оксидазы (развивается болезнь под названием хроническая гранулематозная болезнь). Ниже хроническая гранулематозная болезнь описана несколько подробнее. Хроническая гранулематозная болезнь Преобладающий тип наследования - Х-сцепленное, однако существует также аутосомно-рецессивная форма заболевания. Основу патогенеза составляет ослабление бактерицидных свойств нейтрофилов из-за их неспособности вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород-зависимого киллинга фагоцитированных микроорганизмов. Тоже касается и макрофагов, которые активно стекаются к очагу в повышенных количествах, фагоцитируют, что убить не в состоянии. Так формируется скопление моноцитов и макрофагов – гранулема (фото ниже). Клинически болезнь проявляется в виде рецидивирующих инфекций, обусловленных микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Большое этиологическое значение имеют различные виды Aspergillus, вызывающие пневмонии или диссеминированные инфекции, и Candida, поражающая преимущественно слизистые оболочки. Болезнь обычно начинается в раннем детстве, но изредка ее проявление задерживается до подросткового возраста. Отмечаются также нарушения проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов из-за образования гранулем. Лабораторная диагностика основывается на тестах хемилюминесценции и тесты на активность и завершенность фагоцитоза. Показано проведение курсов антибиотикотерапии и интерферон - терапии, реже трансплантация красного костного мозга. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Большинство первичных дефектов одного или нескольких компонентов системы комплемента наследуются аутосомно-рецессивно и проявляются нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов. Сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Лица с дефектом С2 компонента являются восприимчивыми к заболеваниям, вызываемым инкапскулированными бактериями (например, S. pneumoniae). Лица с дефектом С3 компонента предрасположены к инфекциям, вызываемых пиогенными бактериями, активирующими систему комплемента через лектин-опосредованный и альтернативный пути (инкапсулированные бактерии, S. aureus и др.), а также вследствие дефекта опсонизации объекта фагоцитоза. Нарушается классический путь, развиваются иммунокомплексные заболевания. Лица с дефицитом конечных компонентов активации комплемента (С5 - С9) а также компонентов альтернативного пути - фактора D и пропердина являются восприимчивыми инфекциям, вызываемыми двумя видами Neisseria - N. gonorrhoeae и N. meningitidis . Лица с данной патологией очень восприимчивы к воспалению мозговых оболочек, вызываемых N. meningitidis. Подтверждением этого является факт 10 000-кратного возрастания частоты заболеваемости менингитом у лиц, имеющих генетические дефекты мембрано-атакующего комплекса. Следует отметить, что дефект ряда компонентов комплемента не приводит к клиническим проявлениям, так как перекрывается за счет других компонентов данной системы. Например, дефект компонентов С1 и С4 не приводит к повышению восприимчивости к бактериальным инфекциям, так как система комплемента может быть также активирована по альтернативному и лептин-опосредованному путям. Наиболее тяжелые клинические проявления имеет нарушение функций комплемента, связанных с недостаточностью ингибитора C1 , что приводит к наследственному ангионевротическому отеку; заболевание это передается как аутосомно-доминантный признак. Ингибитор C1 блокирует не только классический путь активации комплемента, но подавляет также активность связанных с ним элементов кининовой и плазминовой систем, а также системы свертывания крови. Развитие ангионевротического отека обусловлено накоплением пептидов С5а и СЗа, которые обладают сильным вазотропным действием и способствуют повышению проницаемости капилляров. Накопление крупных фрагментов, участвующих в каскаде реакций комплемента, нейтрализуется благодаря активной работе системы контроля комплемента. Таким образом, дефекты компонентов системы комплемента сопровождаются снижением устойчивости к некоторым инфекциям (в частности, нейссериальной) и иммунокомплексной патологией с волчаночным синдромом. Прослеживается определенная избирательность во взаимоотношениях поломок генов конкретных групп факторов и типов нарушений. Например: 1) снижение резистентности к инфекции нейссериями характерно для дефектов факторов альтернативного пути комплемента, а также поздних компонентов; 2) иммунокомплексное поражение свойственно дефектам ранних факторов классического пути; 3) при дефиците СЗ сочетаются все характерные типы поражений, что отражает ключевое положение этого фактора в системе комплемента. ВТОРИЧНАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ т о р и ч н о й называют приобретенную иммунологическую недостаточность. Причинам вторичной иммунологической недостаточности могут быть экзогенные и эндогенные факторы. Пример экзогенных факторов: физические (ионизирующее излучение), химические (вещества, обладающие цитостатическим действием, — иммунодепрессанты) и биологические (вирусы, микобактерии, протозоа и другие). Эндогенными факторами, способствующими развитию вторичных иммунодефицитов, являются старение и интоксикации (при уремии, ожоговой болезни, злокачественных опухолях). Вторичные иммунодефициты в результате расстройств гуморального звена Снижение уровня иммуноглобулинов различных классов может быть обусловлено их потерями через желудочно-кишечный и/или уро-генитальный тракты. Например, у лиц с тяжелым нефротическим синдромом вследствие повышенной фильтрации с мочой теряется значительное количество IgA и IgG. Содержание IgM в сыворотке не изменено, из-за его больших размеров, препятствующих прохождению IgM клубочковую мембрану. Вторичные иммунодефициты в результате расстройств клеточного звена Вторичные иммунодефициты клеточного звена могут возникать в результате воздействия следующих причин: 1.Вирусные инфекции (вирусы кори, герпеса, иммунодефицита человека, цитомегаловирус и др.). Дефицит клеточного звена иммунной системы обусловлен как цитопатогенным эффектом вирусов, так и гиперактивацией клеток, приводящей к их гибели по механизму апоптоза (характерно для ВИЧ-инфекции). Микобактериальные и протозойные инфекции приводят к иммунодефициту клеточного звена в результате поражения клеток иммунной системы микробами и токсинами, что обуславливает анергию и гибель Т-клеток, а также активацию супрессорных факторов макрофагов. Супрессия клеточного звена иммунной системы при уремии обусловлена присутствием токсических метаболитов и развивающимся ацидозом, что вызывает лимфопению, посредством активации супрессорных эффекты по отношению к созреванию и дифференцировки различных популяций лимфоцитов. Супрессия клеточного звена иммунной системы при ожоговой болезни обусловлена токсическими факторами и образованием аутоантител, что способствует подавлению фагоцитоза, дефициту и подавлению функций CD4+ T-лимфоцитов и гиперактивацией В-лимфоцитов. Опухоли вызывают иммунодефицит клеточного звена также посредством токсических и иммуносупрессорных факторов, приводящих к гипофункции Т-лимфоцитов, развития блокирующих эффектов антител и активации супрессорного звена иммунной системы. Вторичные иммунодефициты в результате расстройств клеточного и гуморального звеньев 1. Хронические неспецифические болезни легких способны вызвать комбинированный иммунодефицит (главным образом гуморальный) вследствие поликлональной активации иммунокомпетентных клеток и усиления супрессорных факторов в результате продолжительного действия факторов воспаления и токсинов. Дефицит микроэлементов вызывает комбинированный иммунодефицит (главным образом, клеточный) вследствие нарушения сигнальных путей, участвующих в реаранжировке генов, активации белков и способствующих формированию различных популяций лимфоцитов. Например, дефицит цинка может привести к дефектам развития Т-клеток, снижению активности Т и NK-клеток, нейтрофилов. Дефицит меди к гипофункции Т-клеток, дефектам фагоцитоза. 3. Голодание приводит к тотальному (главным образом, клеточному) иммунодефициту из-за лимфопении и гипофункции иммунокомпетентных клеток в результате дефицита белков и расстройств энергообеспечения клеток. Химиотерапия и облучение приводят к комбинированному иммунодефициту вследствие цитотоксического действия на иммунокомпетентные клетки, индукции их апоптоза или некроза, и подавления лимфо- и миелопоэза. Один из ярких примеров вторичных иммунодефицитов – ВИЧ/СПИД-инфекция будет рассмотрен ниже несколько подробнее. Читай учебник Литвицкого (том 1) страницы 547-553 + смотрим анимацию, которая выставлена в группе мед.факультета! ВИЧ/СПИД инфекция П И Д — это инфекционное заболевание, возникающее в результате поражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) иммунной и других систем, вследствие чего организм становится высоко восприимчивым ко вторичным инфекциям и злокачественным опухолям. Причиной СПИДа является лимфотропный ретровирус—вирус иммунодефицитачеловека (ВИЧ), который поражает клетки, имеющие на поверхности плазматической мембраны особенный белок CD4+. Этот белок выполняет роль рецептора к белку-гликопротеину вирусной оболочки gp-120. Наиболее уязвимыми по отношению к ВИЧ являются CD4+Т-лимфоциты(хелперы), нейроны, в меньшей степени макрофаги и др. клетки. Следовательно, иммунологическая недостаточность в условиях СПИДа характеризуется, прежде всего, недостаточностью Т-хелперов. В основе ее развития лежат следующие механизмы: разрушение Т-хелперов вирусными частицами, покидающими клетки после репродукции; образование многослойного нежизнеспособного синцития, состоящего из пораженных вирусом Т-хелперов; уничтожение зараженных Т-хелперов цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами); уничтожение Т-киллерами незараженных Т-хелперов, к поверхности которых присоединились вирусные белки. Следствием недостатка Т-хелперов являются: а) уменьшение образования антител В-лимфоцитами в ответ на действие тимусзависимых антигенов; б) полное блокирование клеточного иммунитета; в) нарушение регуляции иммунного ответа в связи с уменьшением образования интерлейкинов. стадию СПИД ВИЧ инфекция проявляется рядом болезней называемыми (СПИД-индикаторными, ассоциированными): у лиц младше 60 лет саркома Капоши, лимфома головного мозга, токсоплазмоз ЦНС у лиц старше 1 месяца, герпетический или кандидозный эзофагит, бронхит, продолжающееся более 1 месяца поражение герпесом кожи и слизистых, пневомцистная пневмония, внелегочной криптокоокоз и др. РЕАКЦИЯ «ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА» Связана с тем, что донор был плохо подобран реципиенту по молекулам MHC I класса, в результате иммунная система реципиента воспринимает MHC молекулы I класса донора, как антиген и начинается активация прежде всего клеточного иммунитета и разрушение донорского органа. Время отторжения первичного трансплантата - около 14 дней. Вторичный трансплантат отторгается быстрее: приблизительно за 5-7 дней. Собственно реакция отторжения включает два компонента: специфический, связанный в основном с активностью цитотоксических T-клеток (CD8 T-клеток) , и неспецифический, имеющий характер воспаления. Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов: распознавание чужеродных антигенов трансплантата; созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции: первостепенное значение имеют CD8+T-лимфоцитов (Т-киллеров, они же цитотоксические лимфоциты) и в меньшей степени имеют значение плазматических клеток, синтезирующих антитела; разрушение трансплантата. 1 этап: см. запуск и механизм клеточного иммунитета (1-3 пункты), только в качестве антигенов выступают антигены трансплантированного органа или ткани, в качестве главного антигены выступает поверхностные антигены МНС I класса (они же ГКГС I класса или HLA система); 2 этап созревание и накопление, имеет, прежде всего, отношение к клеточному иммунитету, однако, поступая в регионарные лимфоидные образования антигены трансплантированного органа или ткани приводят к запуску гуморального иммунитета (как тимус-зависимого так и тимуснезависимого). В процессе развития реакции на трансплантат происходит всё большая активация макрофагов, также других клеток уже неспецифического иммунитета: натуральных киллеров (NK-клетки), нейтрофилов. Таким образом, в реакцию отторжения трансплантата включаются как специфические участники: CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (ТН1), плазматические клетки, синтезирующие специфические иммуноглобулины, так и неспецифические: активированные макрофаги и натуральные киллеры. 3 этап: разрушение. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют перечисленные выше клеточные формы и специфические иммуноглобулины. Зрелые CD8+-лимфоциты – цитотоксичесикие клетки выделяют гранзимы и перфорины, которые формируют несовместимые с жизнью поры, а также другие цитотоксические вещества и запускают апоптоз. Антитела фиксируются на поверхности клеток трансплантированного органа или ткани, выступая в роли опсонинов для макрофагов и NK-клеток, также фиксированные антитела запускают классический путь активации комплемента. Т-клетки после взаимодействия с антигенами трансплантата начинают активную секрецию хемотаксических факторов, привлекающего в зону отторжения новые порции макрофагов, нейтрофилов способные к неспецифическому лизису трансплантата (по своей форме это - типичная реакция воспаления). РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» (ГОМОЛОГИЧЕСКАЯ БО-ЛЕЗНЬ) Реакция «трансплантат против хозяина» (гомологическая болезнь) —это иммуннаяагрессия пересаженных клеток донора, направленная против антигенных структур реципиента. Суть заключается в том, что донорские цитотоксические Т-лимфоциты атакуют чужеродные для них клетки и ткани нового «хозяина». В целом по механизмам мало отличается от реакции отторжения транслантата, с одной большой разницей, что в данном случае агрессию проявляет донорский орган (гости, а не хозяева). В той или иной степени тяжести наблюдается после 30-50% трансплантаций от родственного донора и приблизительно после 80% трансплантаций от неродственного донора. Ее возникновение требует ряда условий, в частности: состояния иммунологической недостаточности у реципиента (иммунологическая незрелость у плода и новорожденных, первичные и вторичные иммунодефициты); трансплантации органа содержащего иммунокомпетентные клетки; антигенных различий между донором и реципиентом. Если создаются такие условия, то иммунокомпетентные клетки (лимфоциты) донора ничем не ограничиваются в своем развитии и начинают реагировать на ткани хозяина комплексом клеточных и гуморальных иммунных реакций. Чаще всего мишенями атаки являются кожа, слизистые оболочки, печень и кишечник реципиента. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения. |