Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией
 Скачать 6.03 Mb.
|
|
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Все жидкие лекарственные формы готовят массо-объемным методом (приказ МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.), который обеспечивает необходимую массу лекарственного вещества в заданном объеме раствора. По массе обычно готовят растворы, в которых в качестве растворителя используются жидкости с большой плотностью, вязкие, летучие, а также эмульсии и некоторые лекарственные формы по авторским прописям. По объему готовят растворы спирта этилового различной крепости, растворы стандартных фармакопейных жидкостей. При массо-объемном способе растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора. Если растворитель в рецепте не указан, то готовят водные растворы. Под словом «вода», если нет особых указаний, подразумевают воду очищенную. Процесс приготовления жидких лекарственных форм состоит из следующих стадий: подготовительные работы (подбор соответствующей посуды и пробок к ней); отвешивание и отмеривание лекарственных средств и растворителей; смешивание или растворение, экстрагирование, диспергирование или эмульгирование составных компонентов лекарственного препарата; процеживание или фильтрование; оценка качества и оформление лекарственного препарата к отпуску. В зависимости от назначения лекарственной формы, растворимости лекарственных веществ и вида растворителя применяют те или иные технологические стадии. Подбор посуды (флаконов) и пробок. Флакон и пробку подбирают заранее с учетом объема приготовляемых жидких лекарственных форм и свойств их компонентов. Флакон должен быть чистым и высушенным. Крышка должна навинчиваться на горловину свободно до упора и не проворачиваться. Если жидкие лекарственные препараты содержат светочувствительные вещества, то их помещают во флакон из оранжевого стекла. Отвешивание и отмеривание. При отвешивании и отмеривании лекарственных веществ руководствуются основными правилами, изложенными в главе 9. Смешивание, растворение, экстрагирование, диспергирование, эмульгирование. Все эти технологические процессы для жидких лекарственных форм служат основанием образования дисперсной системы. Наличие или отсутствие дисперсной фазы при этих процессах зависит от растворимости лекарственных средств в воде или других растворителях. При приготовлении жидких лекарственных форм путем растворения сухих лекарственных веществ следует руководствоваться такими правилами: > первым всегда отмеривают в подставку (банку с широким горлом) рассчитанное количество воды очищенной, в которой растворяют сухие лекарственные вещества: сначала ядовитые и сильнодействующие, потом — общего списка с учетом их растворимости и других физико-химических свойств. Такая последовательность приготовления растворов необходима для предотвращения или устранения процессов взаимодействия лекарственных веществ, которые быстрее всего происходят в растворах с высокой концентрацией; > крупнокристаллические лекарственные вещества (меди сульфат, квасцы, калия перманганат и др.) для ускорения процесса растворения сначала измельчают в ступке с небольшим количеством растворителя; > термостойкие вещества, которые медленно растворяются (натрия тетраборат, кислота борная, ртути дихлорид, рибофлавин, этакридина лактат и др.), растворяют в горячем растворителе или при нагревании; > чтобы ускорить процесс растворения, взбалтывают или перемешивают раствор стеклянной палочкой. При приготовлении жидких лекарственных форм путем смешивания или прибавления жидких компонентов следует руководствоваться такими правилами: У смешивание жидкостей проводят в порядке увеличения их количества; > ароматные воды, настойки, жидкие экстракты, спиртовые растворы, вкусовые и сахарные сиропы и другие жидкости добавляют к водному раствору в последнюю очередь во флакон для отпуска в таком порядке: водные непахучие и нелетучие жидкости; спиртовые растворы в порядке увеличения концентрации спирта; пахучие и летучие жидкости; > жидкие лекарственные средства, содержащие эфирные масла (нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир, раствор цит-раля и др.), добавляют к микстуре путем смешивания с сахарным сиропом (при его наличии в прописи) или с равным количеством микстуры; > настойки, нашатырно-анисовые капли и другие летучие жидкости не следует добавлять к теплым растворам; > лекарственные средства с повышенной вязкостью (ихтиол, густые экстракты и др.) предварительно смешивают в ступке с частью растворителя и после прибавления остального его количества переносят во флакон для отпуска. Методы экстрагирования, диспергирования и эмульгирования подробно изложены в главах 18—20. Процеживание (colatio) и фильтрование (filtratio). Эти процессы используют в аптечной практике для отделения жидкой фазы от всех взвешенных частиц (механических примесей), которые попадают в жидкие лекарственные формы при загрязнении растворителей и растворяющихся веществ, из приборов и посуды в виде волокон, пыли и т. п. Процеживание и фильтрование проводят с помощью воронок, изготовленных из различных материалов, разных вмести-мостей и видов.  Рис. 106. Стеклянные воронки: о — с шаровидным утолщением; б — аптечная с углом 45°; в — ребристая или фасонная; г — химическая с углом 60° Стеклянные воронки (рис. 106) бывают разной формы: под углом 45°, так называемые аптечные, очень удобные для отделения жидкой части лекарственного препарата от незначительных твердых примесей с помощью складчатого фильтра; с шаровидным утолщением возле перехода в узкую часть, куда помещается ватный тампон, удобные для процеживания, а также для фильтрования с процеживанием. Скорость процеживания зависит от плотности укладки ваты в шаровидную часть воронки; под углом 60° — химические, удобные для использования гладких фильтров, предназначенных для сбора осадков, а также при приготовлении инъекционных растворов. Воронку подбирают таким образом, чтобы в ней помещалось 25— 30 % жидкости, которую следует процеживать или фильтровать. Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Растворы для внутреннего и наружного применения процеживают, глазные капли, концентрированные и инъекционные растворы — фильтруют. Процеживание применяют для отделения крупных частиц, для чего жидкость пропускают через комочек ваты или несколько слоев марли, реже — полотно, шелк, капрон и другие ткани. Гигроскопическая вата должна быть длинноволокнистой и довольно чистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающих веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодна для процеживания медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта, ГОСТ 5556—75). Марля бытовая хлопчатобумажная (ГОСТ 11109—74) может применяться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений. Процеживание растворов проводят через ватный тампон, предварительно промытый водой очищенной для удаления мелких волокон. Чистота лекарств в этом случае будет зависеть от плотности комочка ваты, вложенного в устье воронки. Излишняя твердость ватного тампона нежелательна, так как замедляется скорость процеживания. Слизи, эмульсии, настои и отвары процеживают через двойной слой марли или полотно. Фильтрование применяют для отделения всех взвешенных частиц (включая и мельчайшие) с помощью фильтрующего материала, который имеет поры или капиллярные ходы. Слово «фильтр» происходит от лат. filtrum— войлок. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубинном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, то есть механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спекшегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Мембранные фильтры представляют собой сита со средними размерами пор в узком диапазоне (см. главу 25). Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют комбинированные фильтры с применением ваты медицинской гигроскопической, бумаги фильтровальной лабораторной и марли бытовой хлопчатобумажной. Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полностью удовлетворять требованиям, приведенным в соответствующей нормативно-технической документации. Они должны обладать определенной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффективное задержание частиц при высокой проницаемости, не выделять в раствор волокна или частицы, не взаимодействовать с лекарственными веществами, выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. В аптечной практике для фильтрации растворов можно использовать фильтровальную бумагу, которая представляет собой непро-клеенную бумагу, получаемую из хлопкового волокна. Согласно принятым стандартам существуют такие виды фильтровальной бумаги: быстрофильтрующая (марка В), среднефильтрующая (С) и медлен-нофильтрующая (М). Соотношения скорости фильтрации между этими фильтровальными бумагами таковы: В:С:М = 4:2:1. Зольность не должна превышать 0,8 %. Для отдельных видов работ фильтровальную бумагу обеззолива-ют, обрабатывая хлористоводородной или фтористоводородной кислотой. Согласно требованиям ГФ XI фильтровальная бумага должна состоять из чистой клетчатки без темных мест и примесей древесины, хлоридов, солей железа (ГОСТ 120-26—76). Если фильтровальная бумага содержит хотя бы незначительные следы солей железа, то при фильтровании раствора натрия салицилата или другого салицилового препарата фильтрат приобретает фиолетовое или розовое окрашивание. Раствор адреналина гидрохлорида теряет свое физиологическое действие. Для фильтрования жидких лекарственных форм (самотеком) применяют складчатые и гладкие фильтры. Складчатый фильтр (рис. 107) имеет большую фильтрующую поверхность и благодаря значительному количеству складок плотно не пристает к стенкам воронки, поэтому фильтрование проходит быстро. Делают складчатый фильтр из квадратного куска фильтровальной бумаги, который складывают сначала пополам, а потом несколько раз по диагонали. При складывании фильтра не следует доводить складки к вершине, чтобы узкий конец его получился острым, иначе кончик фильтра размягчается и при фильтровании бумага в этом месте может разорваться. Высота фильтра должна быть ниже от верхнего края воронки на 0,5—1 см, чтобы предотвратить переливание фильтрующей жидкости через край воронки. Конец фильтра должен входить в узкую часть воронки, не «висеть» и не приставать к стенкам ее,а складки фильтра должны прикасаться своими выступающими частями к воронке.  Рис. 107. Складчатый фильтр Гладкий фильтр делают из квадратного куска фильтровальной бумаги, вчетверо сложенного и перегнутого по диагонали, наружный конец которого обрезают по кругу. Оттянув один слой, получают конус. Для фильтрования с помощью гладких фильтров применяют стеклянные воронки под углом 60°. Для задержания волокон, которые отрываются от наружной поверхности фильтра, и чтобы уберечь его от возможного разрыва, в воронку подкладывают комочек ваты. При фильтровании жидкость наливают понемногу на стенки фильтра, а воронку ставят так, чтобы ее конец был немного ниже шейки флакона (рис. 108). Фильтровать и процеживать можно с помощью металлического или деревянного штатива (рис. 109).  Рис. 108. Фильтрование Рис. 109. Фильтрование с помощью без штатива штатива Чтобы не загрязнять готовый лекарственный препарат волокнами ваты или бумаги, которые пристают к стенкам флакона и очень трудно отмываются, фильтруют и процеживают сначала часть этого лекарственного препарата, собирают фильтрат в отдельную посуду и затем выливают его снова на фильтр, после чего фильтруют во флакон для отпуска. Нужно при этом иметь в виду адсорбционную способность бумаги и ваты, связанную с некоторой потерей жидких лекарственных препаратов, причем, эта потеря зависит от размеров фильтра и количества взятой ваты. Отсюда размеры фильтра и количество ваты должны быть минимальными. Если жидкие лекарственные препараты готовят в количестве 100 мл и более, то такая незначительная потеря не имеет существенного значения, так как она укладывается в установленные нормы. В тех случаях, когда фильтруют небольшие количества растворов (10—30 мл), происходит значительная потеря раствора и уменьшается концентрация растворенного лекарственного средства. Чтобы этого не случилось, применяют особые технологические приемы, о которых будет сказано при приготовлении капель (см. главу 15). При фильтровании водных растворов следует иметь в виду, что бумага электризуется отрицательно в результате диссоциации молекул целлюлозы и поэтому при фильтровании (меньше при процеживании) имеют место адсорбционные явления, ведущие к некоторому уменьшению концентрации действующих веществ. Катионы щелочных и щелочно-земельных металлов адсорбируются мало, катионы тяжелых металлов — значительнее. По адсорбционной способности их можно расположить в определенном порядке (ряд Кольтгоффа): Pb2+ > Hg2+ > Са2+ > Ag+ > Zn2+ Значительная адсорбция имеет место при фильтровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакриди-на лактата), ферментов (пепсина). Следует иметь в виду, что растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат), восстанавливаются клетчаткой. Влияние фильтровальной бумаги и ваты на растворы окислителей зависит от ряда факторов: качества фильтровальной бумаги, времени контакта этих растворов с бумагой и ватой, концентрации фильтруемых растворов. Метод фильтрования через бумагу (самотеком) мало производительный и трудоемкий вследствие недостаточной скорости фильтрования (2—3 л/ч) и частого отслаивания волокон от фильтруемого материала. С целью совершенствования процесса фильтрования жидких лекарственных форм в аптеках предложено использовать стеклянные фильтры (рис. 110).  Рис. 110. Стеклянные фильтры. Они представляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндрической формы. Они используются в тех случаях, когда фильтруемый раствор или разлагается, соприкасаясь с бумагой, или бумага адсорбирует растворенные лекарственные препараты. При их применении значительно сни жается адсорбция растворенных веществ. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, окислителей, защищенных коллоидов и некоторых других. Эти фильтры выпускаются с разным диаметром пор (табл. 14). № 1 — 90... 150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону), № 2 — 40...90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге), № 3 — 20...40 мкм и № 4 — 10...20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге). Наиболее крупнопористые фильтры № 1 и № 2, через которые жидкость проходит самопроизвольно без вакуума, обычно используются для процеживания растворов для внутреннего и наружного применения. Фильтры № 3 и № 4 требуют создания вакуума. Их используют для фильтрования глазных капель и инъекционных растворов. Таблица 14 Стеклянные фильтры  Перед фильтрованием стеклянные фильтры, не бывшие в употреблении, промывают теплой (50—60 °С) водой очищенной. При содержании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной серной кислотой в течение 15—20 часов, после чего многократно промывают теплой водой очищенной до отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют теплой водой (со стороны трубчатого отростка воронки), сильно загрязненные обрабатывают кислотой серной концентрированной с добавлением 1 % -ного раствора натрия нитрата или перхлората с соблюдением техники безопасности. Важное преимущество стеклянных фильтров — возможность их стерилизации. Недостаток стеклянных фильтров — их хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И ОФОРМЛЕНИЕ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ К ОТПУСКУ Жидкие лекарственные препараты проверяют на чистоту, а посуду, в которой они находятся, — на герметичность. Если флакон с жидким лекарственным препаратом перевернуть пробкой вниз, то при легком постукивании о ладонь жидкость не должна просачиваться через пробку. Схема 6 СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ  Укупоренный флакон с жидким лекарственным препаратом (раствором) слегка встряхивают, переворачивают и просматривают в прямом и отраженном свете. В жидкости не должно быть заметно каких-либо посторонних частиц. На флакон наклеивают оформленную и заполненную соответствующую этикетку «Внутреннее» или «Наружное». Растворы, содержащие ядовитые вещества, опечатывают, оформляют сигнатурой и дополнительной этикеткой «Обращаться с осторожностью». Если лекарственный препарат требует особых условий хранения, то наклеивают дополнительные этикетки, например, «Сохранять в прохладном месте», «Перед употреблением взбалтывать» и т. д. Оценку качества жидких лекарственных форм проводят в соответствии с требованиями нормативно-технической документации. Структурно-логическая схема технологии и контроля качества жидких лекарственных форм представлена на схеме 6. |