НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ П. Учебнометодическое пособие для студентов педиатрических факультетов, интернов, ординаторов и врачей педиатров. Наследственные заболевания
 Скачать 72.87 Kb.
|
|
Идиопатический гемосидероз легких (ИГЛ) (синдром Целена-Геллерстедта) или бурая индурация легких - это заболевание, характеризующееся отложением гемосидерина в легочной ткани и гипохромной анемией. Первое патоморфологическое описание ИГЛ как “бурой индурации легких” принадлежит Р. Вирхову и относится к 1864 году. В новом издании “Энциклопедического словаря медицинских терминов ” за 2001 год указан ряд его синонимов - анемия псевдогеморрагическая гипохромная интермиттирующая, гемосидероз легких эссенциальный, индурация легких бурая идиопатическая, индурация легких бурая первичная, синдром Целена, синдром Целена-Геллерстедта. Эпонимное название заболевания связано с его описаниями, сделанными в 1931 г и 1939 г соответственно немецким патологом W. Celen и шведским специалистом N. Gellerstedt. Частота заболевания по данным разных авторов составляет от 0,24 до 1,23 на 1000 000 населения. Оно относится к числу редко встречающихся заболеваний легких. Этиология и патогенез. Несмотря на то, что с момента первого описания заболевания прошло почти полтора столетия, до настоящего времени не существует однозначного мнения о причинах его возникновения. Некоторые авторы указывают на роль наследственной предрасположенности в развитии болезни и приводят описание повторных случаев в отдельных семьях. Среди больных преобладают девочки. Рядом исследователей высказано мнение о роли в развитии идиопатического гемосидероза легких (ИГЛ) врожденных структурных нарушений стенки легочных капилляров, приводящих к их дилатации; существует предположение о значении повышенной проницаемости сосудистой стенки и выхода эритроцитов в ткань легкого. В качестве другого возможного механизма развития болезни рассматривается гипотеза о наличии аномальных анастомозов между бронхиальными артериями и легочными венами, которые могут привести к нарушениям местного кровотока и диапедезным кровоизлияниям в легочную паренхиму (1981, Морган). Однако наибольшее распространение получило суждение об иммуноаллергической основе заболевания. ИГЛ является составной частью синдрома Гудпасчера (гиперчувствительного ангиита), а последний является классическим примером аллергической реакции второго типа - антителозависимой цитотоксичности. Иммунный генез заболевания подтверждается также наличием у больных с ИГЛ и других аллергических проявлений: аллергических сыпей, артритов, бронхиальной астмы, а также эффективности при проведении иммуносупрессивной терапии и спленэктомии. Помимо того, у ряда пациентов с легочным гемосидерозом обнаруживают антитела к белку коровьего молока. Такой вариант ИГЛ, сочетающийся с непереносимостью коровьего молока, получил название “синдром Гейнера”. Полагают, что ИГЛ, синдром Гудпасчера и синдром Гейнера имеют общие патогенетические механизмы развития, и их следует рассматривать как различные клинические варианты первичного гемосидероза легких. A. Propst (1955) обнаружил в ткани легких накопление патологических мукополисахаридов, обладающих способностью связывать железо. Этот дефект P. Doering и H. Gothe (1957) считают врожденным и основным в патогенезе заболевания. Таким образом, на основании имеющихся в литературе сведений можно представить следующий патогенез ИГЛ: наследуется аномалия строения артериоло-венулярных анастомозов легких и патологическая структура мукополисахаридов соединительной ткани легких. У больных с ИГЛ анастомозы легких малоэластичны, постоянно зияют и легкие находятся в состоянии повышенного кровенаполнения. Это приводит к увеличению выхода эритроцитов в ткань легкого (per diapedesis) и к постепенной сенсибилизации организма к эритроцитам и продуктам их распада. Сенсибилизирующий агент вызывает образование противолегочных аутоантител. Синтезируемые антитела имеют общие антигенные детерминанты с почечной тканью (Похедзей И.В. и др., 1980, Ошват,1983). Реакция антиген-антитело развертывается на легочных мембранах, вызывая повреждение легочных капилляров, выход из них эритроцитов, захват их клетками альвеолярного эпителия и макрофагами соединительной ткани, где образуется гемосидерин. Гемосидерин представляет собой соединение трехвалентного железа с липидно-белково-углеводным комплексом. Отложение гемосидерина в стенках альвеол приводит к диффузной микроваскулярной геморрагии. В ответ на отложение гемосидерина наблюдается пролиферация клеточных элементов, ретикулярных волокон, утолщение базальных мембран альвеол. Провоцирующими факторами чаще всего являются ОРВИ, бронхиты, пневмонии. Анемия при ИГЛ носит гемолитический характер, что подтверждается повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, ретикулоцитозом, появлением желтухи в период обострения болезни. Железо из гемолизированных эритроцитов вступает в прочную связь с патологическими мукополисахаридами соединительной ткани легкого и не включается вновь в обменные процессы и в синтез гемоглобина. Поэтому анемия, несмотря на гемолитический характер, является железодефицитной (уровень сывороточного железа снижен, гипохромия эритроцитов), а содержание железа в легких при тяжелом течении заболевания в 100-200 раз превышает норму. Характерно, что железо фиксируется только в ткани легкого и регионарных лимфоузлах, поэтому генерализованный гемохроматоз не развивается (в отличие от гемолитических анемий другого генеза). Гемолитическая анемия при ИГЛ является аутоиммунной, что подтверждается положительной реакцией Кумбса у многих больных. В результате отложения железа в ткани легкого, кровоизлияний, наслоения пневмонии постепенно развивается пневмосклероз, приводящий к легочной гипертензии и формированию легочного сердца. На фоне склероза при повторных обострениях ИГЛ могут быть разрывы более крупных сосудов и массивные легочные кровотечения. Клинический симптомокомплекс болезни характеризуется триадой признаков: кровохарканье, железодефицитная анемия и наличие инфильтратов на рентгенограммах легких. Начало заболевания приходится чаще всего на дошкольный возраст (3-6 лет): появляются слабость, утомляемость, головокружение, умеренная одышка при физической нагрузке. При исследовании крови - гипохромная анемия 1-2 степени. На фоне такого недомогания (или среди полного благополучия) характерно развитие гемолитических кризов, провоцирующихся каким-либо острым инфекционным заболеванием. Клиническая картина такого криза характеризуется внезапным ухудшением состояния, резкой слабостью, головокружением, головной болью, бледностью, цианозом губ, акроцианозом, подъемом температуры до 38-40°, одышкой, тахикардией. Появляются боли за грудиной, иногда - в животе. Кашель влажный, возможно кровохарканье. В легких определяются участки укорочения перкуторного звука, прослушивается множество разнокалиберных хрипов по всей поверхности легких. К концу 1 суток или на 2-3 сутки от начала криза может появиться иктеричность склер и кожи. В анализе крови - гипохромная анемия, повышение СОЭ. При повторных кризах кровохарканье увеличивается, но его интенсивность может быть различной у разных детей: от прожилок свежей крови в мокроте до 50-80мл/сут, описаны и массивные кровотечения. На 3-5 день от начала криза может отделяться “ржавая” мокрота. В период криза у всех больных выражена острая дыхательная недостаточность. Инструментальная диагностика базируется в основном на рентгенологическом исследовании. А.Н. Протопопова и Л.И. Иванова различают 4 фазы рентгенологических изменений при ИГЛ: 1 фаза развивается при первом кризе на фоне неизмененного легкого. Во время криза появляется вуалеподобное сплошное понижение прозрачности обоих легких, что иногда создает впечатление технически неудовлетворительной рентгенограммы. 2 фаза - на 2 сутки криза появляются мелкие, размером 1-2мм очаги, густо и равномерно рассеянные по всем легочным полям, но ближе к корням легких. Вначале они едва различимы на фоне диффузного понижения прозрачности, затем становятся ярче, так как сами уплотняются, а ткань вокруг них просветляется (уменьшается отек). Постепенно очажки (участки кровоизлияний) рассасываются и могут полностью исчезнуть за 2-3 недели. 3 фаза развивается при повторных кризах. При этом возникают обширные плотные затемнения, напоминающие пневмонические инфильтраты. Такая рентгенологическая картина является отражением крупного кровоизлияния и отека вокруг него. Характерная черта этих теней - быстрая обратная динамика. 4 фаза - интерстициальная - результат повторных кризов - сохраняется и в период ремиссии, так как отражает необратимые изменения в соединительной ткани от незначительного уплотнения стромы до фиброза, которые неравномерно выражены в разных участках легких. Рентгенологические и клинические изменения в легких в виде кровоизлияний нередко сочетаются с пневмонией, на фоне которой и возникает криз. При исследовании функции внешнего дыхания в период обострения и ремиссии выявляются обструктивные и рестриктивные изменения. Обструктивные изменения (снижение ФЖЕЛ, индекса Тиффно, максимальнной объемной скорости воздушного потока) более выражены в период обострения, обусловлены эндобронхитом, накоплением в бронхах мокроты и крови. Рестриктивные изменения (ЖЕЛ, резервный объем вдоха, резервный объем выдоха, остаточный объем) развиваются постепенно и нарастают после повторных кризов, сохраняются в период ремиссии, обусловлены развитием пневмосклероза и свидетельствуют об уменьшении резервных возможностей дыхания. При ИГЛ с каждым кризом нарастают изменения в легких, что приводит усугублению нарушений функции внешнего дыхания, снижению диффузии кислорода, развитию гипоксии и развитию хронической дыхательной недостаточности. С нарастанием длительности заболевания и развитием склеротических процессов развивается легочная гипертензия в малом круге кровообращения и появляются симптомы хронического легочного сердца. У больных ИГЛ через 1-2 года после первых признаков болезни обнаруживаются аллергические проявления со стороны других органов: могут отмечаться аллергические сыпи, “географический” язык, аллергический полиартрит, фотодерматозы, поллиноз, пищевая и лекарственная аллергия. Аллергические проявления максимально выражены в период обострения основного заболевания и нарастают с каждым кризом. У многих больных выявляется положительная проба Кумбса, обнаруживаются противолегочные аутоантитела, антитела к белку коровьего молока. Диагностика ИГЛ трудна из-за редкости заболевания и полиморфности симптомов. Надо отметить, что часто у больных с ИГЛ имеют место стигмы дизэмбриогенеза: син- и полидактилия, прогнатизм, деформация ушных раковин. Поскольку первые симптомы заболевания малохарактерны, то диагноз ставится, как правило, через месяцы и годы. Основными клиническими критериями для диагностики ИГЛявляются сочетание поражения легких с гипохромной анемией, кровохарканье, боли в груди, двустороннее поражение легких, гемолитический характер анемии, волнообразное течение заболевания, при повторных кризах - увеличение печени и селезенки, присоединение аллергических проявлений. Из лабораторных исследований наиболее достоверными для диагностики является обнаружение в мокроте и/или в промывных водах желудка сидерофагов, т.е. макрофагов, наполненных железом (гемосидерином). Можно определить повышение общего количества железа в мокроте. В биоптате легкого определяется высокое содержание железа и сидерофаги, однако биопсия склерозированного легкого может привести к тяжелому кровотечению, поэтому данным методом пользуются редко. Течение заболевания может быть острым и подострым. Острое течение характеризуется острым началом, тяжестью криза, отсутствием стойких ремиссий или небольшой их продолжительностью, быстрым прогрессированием процесса. При подостром течении начало заболевания постепенное, кризы могут быть различной тяжести, непродолжительные, ремиссия - длительная. После первого криза наступает полная клинико-рентгенологическая ремиссия. После повторных кризов медленно прогрессирует пневмосклероз, легочная гипертензия, явления легочного сердца. Каждый последующий криз протекает тяжелее предыдущего. Патоморфологические изменения при ИГЛ подробно описаны Абрикосовым (1945 г) и И.К. Есиповой и (1975 г): легкие тяжелые (тонут в воде), коричневато-бурого цвета, с поверхности разреза стекает жидкость ржавого цвета, видны участки свежих кровоизлияний в паренхиме легкого и под плеврой, могут обнаруживаться пневмонические очаги. Микроскопически в межуточной ткани выявляются отложения железа, импрегнирующего эластические волокна, которые подвергаются фрагментации и истощению. Выражен диффузный пневмосклероз, утолщены межальвеолярные перегородки. В альвеолах, межуточной ткани, в бронхопневмональных лимфоузлах обнаруживаются макрофаги (сидерофаги), наполненные гемосидерином. Глыбки гемосидерина могут располагаться и внеклеточно. Капилляры межальвеолярных перегородок извиты, расширены. В мелких и средних артериях и венах выражена гиалиновая дегенерация коллагена и мышечных волокон, отмечается фиброз мелких и средних легочных артерий. Дифференциальный диагноз ИГЛ необходимо проводить с пневмонией, гемолитической анемией другой этиологии, гематогенным диссеминированным туберкулезом (при первых кризах), очаговым фиброзно-кавернозным туберкулезом (при повторных кризах). При подостром течении ИГЛ с умеренным кровохарканьем и анемией 1 степени необходимо проводить дифференциальный диагноз с пороками развития сосудов бронхов и с бронхоэктазами (“сухие” кровоточащие бронхоэктазы). Дифференцировать ИГЛ необходимо также с заболеваниями, способными приводить к развитию вторичного гемосидероза легких, таких как митральный стеноз или другая форма левожелудочковой недостаточности, распространенные васкулиты и тромбоцитопенические пурпуры. В отличие от этих вторичных форм, сравнительно редко встречающихся в детском возрасте, ИГЛ развивается как первичное заболевание. Боли в животе, рвота с кровью вызывают необходимость дифференциальной диагностики с язвенной болезнью. В период развернутых аллергических симптомов - с другими заболеваниями аллергического характера. Лечение, патогенетически обоснованное, в настоящее время заключается в гормональной терапии - в виде назначения преднизолона. В первые 3-4 дня и при тяжелом течении криза доза преднизолона может составлять 3-4 мг/кг в сутки. По достижении улучшения состояния и прекращения гемолиза дозу преднизолона постепенно уменьшают до физиологической (0,3 мг/кг/сут) и продолжают лечение ещё 3-4 недели после достижения стойкой ремиссии. Гормональную терапию следует сочетать с назначением витаминов, мембраностабилизаторов, антигистаминных препаратов и другой симптоматической терапией. Есть сообщения об успешном применении иммунодепрессантов (азатиоприн). При отсутствии должного эффекта от гормональной терапии, когда в период между кризами сохраняется умеренный гемолиз эритроцитов (анемия 1-2 ст, билирубинемия, иктеричность склер, гепатоспленомегалия), рекомендуется спленэктомия с дальнейшим продолжением гормональной терапии (физиологические дозы в течение нескольких месяцев). Прогноз до эпохи введения в практику гормональной терапии был неблагоприятным. При остром течении заболевания прогрессирование пневмосклероза было быстрым, развивалась дыхательная недостаточность, перегрузка правых отделов сердца. Дети погибали от сердечно-легочной недостаточности или легочного кровотечения уже через несколько месяцев после появления первых признаков болезни. При подостром течении болезни прогрессирование заболевания более медленное, летальный исход у многих больных наступал через 2-3 года. После введения гормональной терапии прогноз при ИГЛ значительно улучшился: быстрее останавливается гемолиз эритроцитов, быстрее выход в ремиссию и её продолжительность, восстановление гемоглобина и числа эритроцитов, значительно снизилась летальность. Своеобразной клинической формой ИГЛ является синдром Гудпасчера, наблюдаемый у подростков, чаще у мальчиков, протекающий с одновременным поражением сосудов легких и почек. Первично иммунопатологическая реакция возникает в легких под влиянием инфекционных или токсико-аллергических факторов. Легочная ткань приобретает черты антигенности. Синтезирующиеся антитела откладываются в альвеолярной перегородке легких и базальной мембране почечных клубочков. Реакция антиген-антитело с одной стороны вызывает легочное кровотечение, с другой может быть причиной развития гломерулонефрита (гематурия, протеинурия). Диагноз синдрома Гудпасчера необходимо подтверждать выявлением циркулирующих антител к базальной мембране почек и легких, характерной гистологической картиной в почках. Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Больные умирают либо от легочного кровотечения, либо от почечной недостаточности. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) (синдром Хаммена-Рича) является первично-хроническим заболеванием неизвестной этиологии с локализацией патологического процесса в альвеолярном интерстиции, который, прогрессируя, приводит к его диффузному фиброзу. ИФА встречается у людей всех возрастов. Распространенность заболевания изучена недостаточно. По литературным данным составляет 1: 40 000. Этиология ИФА остается неизвестной. Поиски конкретного бактериального или вирусного возбудителя оказались безуспешными. Выявлен ряд семейных случаев, что свидетельствует о генетической предрасположенности. Некоторые авторы относят ИФА к группе коллагеновых заболеваний с избирательным поражением легких. Определенное распространение получила гипотеза об аутоиммунном генезе, так как у многих больных обнаружено увеличение отдельных классов иммуноглобуллинов, выявляются антиядерные антитела и ревматоидный фактор. Имеются сообщения об отложениях иммунных комплексов в альвеолярных капиллярах, а также о присутствии органоспецифических антител. В патогенезе ИФА главную роль играет нарушение равновесия между образованием и разрушением коллагена. В легких и бронхах человека различают 5 типов коллагена. При ИФА изменяется соотношение отдельных его типов и нарушается структура формирующихся волокон. Механизм упомянутых изменений коллагена до сих пор остается нераскрытым. Морфологические изменения. При макроскопическом исследовании легкие умерших от ИФА уменьшены, резиновой плотности, маловоздушны, серо-красного цвета, имеют многочисленные кисты диаметром 0,3 -1,3см и гиперплазию лимфатических узлов. Для гистологической картины характерно воспалительное утолщение межальвеолярных перегородок с выраженным фиброзированием при незначительной десквамации альвеолярных клеток. Фиброз изменяет архитектонику альвеол. В процесс вовлекаются бронхиолы, в которых происходит метаплазия эпителия. Часть бронхиол облитерируется, часть расширяется. Просветы необлитерированных альвеол также расширяются, развивается картина сотового легкого. Происходит выраженная редукция легочного кровотока. Крупные бронхи вовлекаются в процесс вторично. В них наблюдается гипертрофия гладкомышечных пучков и желез, число которых значительно увеличивается. Основными клиническими симптомами ИФА у детей являются одышка и кашель, сухой или с небольшим количеством светлой, слизистой мокроты. Заболевание обычно развивается постепенно. Дети начинают жаловаться на повышенную утомляемость, кашель, одышку при физической нагрузке. Затем одышка появляется и в покое. Кашель сильно беспокоит больного. При объективном обследовании отмечается снижение массы тела, отставание в росте, уменьшение окружности грудной клетки и её уплощение, а также снижение амплитуды дыхательных движений. Вместе с тем окружность шеи увеличивается, что объясняется участием вспомогательных мышц шеи в акте дыхания. В далеко зашедших случаях отмечается утолщение концевых фаланг, цианоз губ и акроцианоз, особенно при физической нагрузке. Мелкие влажные, иногда крепитирующие хрипы могут держаться с большим постоянством, затем самопроизвольно исчезать и появляться вновь. Наличие или отсутствие хрипов не коррелирует с рентгенологическими данными. Нередко обнаруживается ослабленное дыхание. Повышенное давление в системе легочной артерии постепенно приводит к развитию легочного сердца. ИФА может осложняться артритическим синдромом, для которого характерны сначала летучие арталгии, затем развитие классического артрита коленных, голеностопных и лучезапястных суставов. Течение артритов может быть волнообразным. Диагностика. На ранней стадии болезни рентгенограммы могут быть нормальными. Преобладание десквамативной формы с заполнением альвеол экссудатом может рентгенологически проявляться в виде диффузного понижения прозрачности легочной ткани (симтом матового стекла) и/или появления мелкоузелковых изменений. При преобладании поражения межальвеолярных перегородок возможны сетчатые или сетчато-тяжистые изменения. Уменьшение объёма легких, неизбежное при ИФА, обуславливает высокое стояние диафрагмы. Резко выраженный интерстициальный фиброз, меняющий архитектонику легких, отражается на рентгенограммах в виде тяжистых уплотнений, ячеистых просветлений, смещения междолевых щелей и/или средостения при неравномерном сморщивании легочной ткани и формировании картины сотового легкого. При бронхоскопии изменений слизистой не выявляют. При проведении бронхографии отмечается сужение и деформация бронхов. Для ИФА характерна вентиляционная недостаточность рестриктивного типа, степень которой зависит от длительности болезни. Нарушение функции альвеолярно-капиллярной мембраны выражается в снижении диффузионной способности легких; обычна гипоксемия, связанная с нарушением диффузии газов и вентиляционно-перфузионных отношений. Радионуклидное исследование легких выявляет диффузную неравномерность распределения радионуклида в легочной ткани. Снижение объема вентилируемых альвеол наибольшее в базальных отделах. Гематологические сдвиги при ИФА неспецифичны - повышение СОЭ, полицитемия при легочном сердце. Признаки легочного сердца могут быть выявлены при ЭХО-КГ, также имеются ЭКГ признаки, которые присоединяются позже. Прогноз при ИФА очень серьёзен. |