ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ У НОВОРОЖДЁННЫХ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ.. ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ У НОВОРОЖДЁННЫХ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ. Учебнометодическое пособие для студентов педиатрических факультетов, интернов, ординаторов и врачей педиатров
 Скачать 0.74 Mb.
|
|
Врождённая дисфункция коры надпочечников (врождённая гиперплазия надпочечников) – ВДКН. Этиология. Это наследственно обусловленное заболевание, в основе развития которого лежит дефект ферментов, участвующих в биосинтезе гормонов в коре надпочечников. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Как видно из представленной схемы (рис. 4) основными биохимическими реакциями при биосинтезе из холестерина гормонов коры надпочечников являются процессы гидроксилирования, незаменимым коферментом которых является цитохром Р450. Для запуска процессов стероидогенеза необходимо, чтобы стероидогенный активный регуляторный протеин (СТАР) сформировал контактные участки между наружной и внутренней мембранами митохондрий, обеспечивая транспорт в них холестерина. При этом расщепление боковой цепочки холестерина опосредуется Р450sсс. Гидроксилирование как прогестерона, так и 17-ОН-прогестерона обеспечивается одним ферментом 21-гидроксилазой с участием Р450с (Р450с21). Также один и тот же кофермент, Р450с11, стимулирует активность 11β-гидроксилазы, 18-гидроксилазы и альдегидсинтетазы. Р450с17 является коферментом 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Некоторые варианты (изоферменты) 3β-гидроксистероиддегидрогеназы не требуют присутствия кофермента Р450. Ген, кодирующий один из таких ферментов, локализован на хромосоме 1, клонирован и доказано его участие в развитии ВДКН, обусловленном недостаточностью 3β-гидроксистероиддегидрогеназы.  Рис. 4 . Схема биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников. Обозначения: А – 20,22-десмолаза (Р450scc); В - 3β-гидроксистероиддегидрогеназа; С- 17α-гидроксилаза (Р450с17); D – 21-гидроксилаза (Р450с21);Е –11-гидроксилаза (Р450с11) F – 17,20-лиаза (Р450с17); G – 17-кеторедуктаза; Н – 18-гидроксилаза + 18-оксидаза (Р450с11). Патогенез. В надпочечниках синтезируется 3 группы стероидных гормонов – минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны, в основном андрогены. Основным регулятором их биосинтеза является АКТГ, который оказывает также трофическое действие на железистую ткань надпочечников. При недостаточной продукции кортизола вследствие различных ферментативных дефектов по принципу обратной связи резко возрастает биосинтез гипофизом АКТГ. Оставаясь постоянно повышенным, АКТГ вызывает компенсаторную двустороннюю гиперплазию надпочечников, которая может частично компенсировать недостаточную продукцию гормонов. Вместе с тем, АКТГ резко увеличивает биосинтез и повышенную продукцию надпочечниками стероидов-предшественников основных гормонов. Различные варианты ВДКН представлены в табл. 7. Таблица 7. Клинико-лабораторные особенности различных форм ВДКН.
Вирильный синдром при ВДКН. Вирилизация наружных половых органов у плода женского пола при ВДКН происходит вследствие повышенной продукции надпочечниками андрогенов при недостаточности ферментов, которые принимают участие только в биосинтезе глюко- и минералокортикоидов. При постоянно повышенном уровне АКТГ и гиперстимуляции надпочечников в них происходит накопление промежуточных соединений, в частности 17-ОН-прогестерона, а активация вторичных путей их метаболизма (основные блокированы) усиливает образование андростендиона и тестостерона. Этому способствует и гиперплазия надпочечников. Как указывалось выше, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система начинает функционировать на 10-12 неделе беременности. С 10-й недели происходит также формирование наружных половых органов плода, а повышенное образование андрогенов в надпочечниках нарушает этот процесс. Происходит вирилизация или андрогенизация наружных половых органов плода. Классическими формами ВДКН с вирильным синдромом являются 21- и 11-гидроксилазная недостаточность. Синдром потери соли при ВДКН. Он развивается в результате недостаточной продукции альдостерона при дефекте ферментов 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и полном блоке 21-гидроксилазы. При этом развивается гипонатриемия, гиперкалиемия и обезвоживание. Описан и вариант недостаточного биосинтеза альдостерона при дефекте 18-дегидрогеназы, последнего фермента по пути биосинтеза этого гормона, при этом другие проявления ВДКН, характерные для остальных его вариантов, отсутствуют. Синдром артериальной гипертензии. Он характерен для 11-гидроксилазной недостаточности, которая развивается вследствие дефекта кофермента Р450с11, в результате чего в надпочечниках происходит накопление дезоксикортикостерона, который хоть и является промежуточным соединением на пути биосинтеза альдостерона, уже обладает высокой минералокортикоидной активностью. Артериальная гипертензия отмечается и при недостаточности Р450с17 и дефекте фермента 17α-гидроксилазы и блокирования 17-гидроксилирования прогестерона. Синдром неполной маскулинизации. Развивается у мальчиков с вариантами ВДКН, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в биосинтезе тестостерона. Формирование наружных половых органов у плода мужского пола происходит нормально только при условии достаточной продукции андрогенов тестикулами, что предполагает сочетанный ферментативный дефект и в них. Была продемонстрирована недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы одновременно в надпочечниках и тестикулах, что предполагает общий генетический контроль биосинтеза тестостерона в этих железах внутренней секреции. Синдром липоидной гиперплазии. Этот синдром обусловлен двойным дефектом: 1) нарушением стероидогенеза вследствие генетической мутации СТАР-протеина; 2) повреждением клеток за счёт накопления в митохондриях эфиров холестерина. Вследствие полного блока биосинтеза андрогенов (по-видимому, как в надпочечниках, так и в ткани тестикул) наружные половые органы плода обоего пола под влиянием автономной тенденции к феминизации формируются по женскому типу. Классификация и клиническая картина. В настоящее время выделяют три основные формы ВДКН, которые составляют более 90% всех случаев болезни: Простая, вирильная или компенсированная форма. Она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Единственным клиническим признаком болезни при рождении является неправильное строение наружных половых органов. У мальчиков наружные половые органы сформированы в целом правильно, по мужскому типу, но с различной степенью выраженности макрогенитосомии (увеличения размеров) и пигментации. При незначительной выраженности этих изменений в периоде новорождённости их могут не заметить. У девочек наружные половые органы сформированы неправильно, с различной степенью выраженности вирилизацией. При лёгкой степени вирилизации отмечается только гипертрофия клитора, его форма не изменена и в ряде случаев эти изменения у новорождённых девочек не замечают. При более выраженной средней степени вирилизации (наблюдается наиболее часто) выявляется гермафродитное строение гениталий: клитор не только гипертрофирован, но и становится пенисообразным, формируется головка и крайняя плоть; уретра открывается одним отверстием с влагалищем, формируя sinus urogenitalis с узким воронкообразным входом во влагалище; малые половые губы гипоплазированы, большие половые губы становятся складчатыми и пигментированными. В более редких случаях при значительной вирилизации большие половые губы могут срастаться, напоминая расщеплённую мошонку; клитор с пенильной уретрой; может отмечаться атрезия наружных двух третей влагалища. Тяжёлая, сольтеряющая форма. Эта форма обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы. Изменения наружных половых органов идентичны простой вирильной форме. Если диагноз при рождении не был поставлен, то самое раннее на 2-3 сутки, иногда в течение первых 2-х недель после рождения появляется рвота фонтаном, жидкий стул, признаки дегидратации с последующим развитием коллапса или шока – развивается острая надпочечниковая недостаточность. Необходима неотложная посиндромная терапия. Гипертоническая или гипертензивная форма. В основе её развития лежит недостаточность 11α-гидроксилазы. Клинически эта форма полностью идентична простой или вирильной, но сопровождается и артериальной гипертензией. Редкие формы ВДКН. В случае несоответствия строения наружных половых органов генотипу новорождённого (при генотипе 46XY строение гениталий женского типа) помимо других вариантов нарушения половой дифференцировки необходимо исключить и такие формы ВДКН, как врождённая липоидная гиперплазия и недостаточность 17-гидроксилазы. Пренатальная диагностика стала возможной благодаря развитию техники молекулярно-генетических исследований, но ещё не вошла в широкую медицинскую практику и пока носит экспериментальный характер. При этом путём амниоцентеза в клетках амниотической жидкости или в пробах ворсинок хориона определяют возможность мутации Р450с21, в самой амниотической жидкости определяют уровень не только 17-ОН-прогестерона, но и других метаболитов. Родителей пробанда обследуют с нагрузкой препаратами АКТГ для исключения гетерозиготных носителей. Диагноз надпочечниковой недостаточности. Диагноз острой надпочечниковой недостаточности, в том числе и в периоде новорождённости нередко ставится на основании анамнеза и клинических данных, т.к. необходимо, как правило, неотложное проведение посиндромной терапии по витальным показаниям не дожидаясь лабораторных данных. Развитие надпочечниковой недостаточности вероятно у любого остро заболевшего ребёнка с явлениями шока, периферического коллапса с частым пульсом слабого наполнения, у детей с признаками недостаточного питания, отстающих в развитии, с гипертермией, гипогликемией и судорогами. Характерна также гиперпигментация в области разгибательных и крупных складок, наружных половых органов, по белой линии живота, ареол. Гипонатриемия и гиперкалиемия по данным экспресс-анализа электролитов характерны для минералокортикоидной недостаточности, изолированная гипонатриемия может быть одним из проявлений глюкокортикоидной недостаточности. Неправильное, а тем более гермафродитное строение гениталий всегда должно являться поводом для исключения различных вариантов ВДКН. При проведении исследования гормонального профиля необходимо помнить о том, что и у здоровых новорождённых уровень кортизола низкий и не имеет ещё характерных для более старшего возраста суточных колебаний, поэтому его лучше определять с использованием нагрузочных проб. Для этого используют 1-часовой нагрузочный тест с АКТГ с последующим капельным введением глюкокортикоидов, солевых растворов. При первичной надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, нагрузочные тесты не требуются, т.к. уже исходный уровень АКТГ в крови резко повышен. Для уточнения характера ферментативного дефекта и уточнения диагноза проводят исследование различных промежуточных метаболитов биосинтеза стероидов корой надпочечников. Скринингом (и диагностическим маркёром одновременно) наиболее часто встречающихся форм ВДКН является определение в крови новорождённого повышенного уровня 17-ОН-прогестерона, что характерно для недостаточности 21-гидроксилазы, независимо от степени её выраженности. С учётом особенностей клинических проявлений и строения наружных половых органов необходимо помнить, что повышенный уровень 17-ОН-прогестерона может также отмечаться при недостаточности 11-гидроксилазы, а его значительное повышение выявляется также и при дефиците 3β-гидрокси-стероиддегидрогеназы. Лечение надпочечниковой недостаточности. У новорождённых в критическом состоянии необходимо проведение неотложной посиндромной терапии, но, при возможности, до введения гормональных препаратов желательно взять пробу крови для уточнения диагноза. В случае гиповолемии и дегидратации начинают внутривенное введение физиологического раствора в 5% глюкозе 100-120 мл/кг в течение первых 24 часов. При шоке показано введение плазмы или 5% альбумина 10-20 мл/кг. Одновременно начинают заместительную гормональную терапию и препаратом выбора является гидрокортизон гемисукцинат или фосфонат, 1.5-2 мг/кг вводят немедленно внутривенно, а затем налаживают постоянное внутривенное введение препарата 30 мг/м2/сутки. При невозможности внутривенного введения, гидрокортизон гемисукцинат вводится в/м по 2 мг/кг по мере необходимости. Для последующей долговременной заместительной терапии используют гидрокортизон или кортизон ацетат 10-12 мг/м2/сутки. Кортизон ацетат можно также вводить внутримышечно каждые 3 дня, но этот режим используется редко. В случае какой-либо стрессовой ситуации кортизон ацетат вводится в дозе 30 мг/м2 ежедневно, парентерально. Нередко для постоянной заместительной терапии необходимо сочетанное введение и минералокортикоидов. Для этого используют препарат минералокортикоидов для перорального применения, 9α-флудрокортизон (Кортинеф, Флоринеф) в дозе 0.5-1 мг/сутки в большинстве случаев. При необходимости, например в случае тяжёлой, сольтеряющей формы ВДКН, эту дозу увеличивают. При этом даже при простой, вирильной или компенсированной (без потери солей) форме ВДКН введение небольших количеств препарата может улучшить эффективность компенсации. Ятрогенная надпочечниковая недостаточность. В последние десятилетия применение глюкокортикоидов при лечении самых различных болезней и патологических состояний в периоде новорождённости вошло в широкую медицинскую практику. К сожалению, именно у новорождённых описано немало случаев развития надпочечниковой недостаточности из-за применения слишком больших доз глюкокортикоидов или их слишком длительного применения. Использование больших доз глюкокортикоидов, но непродолжительное время (менее 7 дней) не опасно, но при длительном их применении (более 30 дней) развивается как минимум транзиторная надпочечниковая недостаточность. Большое значение имеет и режим отмены препарата, т.к. при быстрой их отмене можно ухудшить состояние ребёнка. После длительной глюкокортикоидной терапии дозу препаратов необходимо снижать постепенно на 50% каждые несколько дней, пока не будет достигнута поддерживающая доза (по гидрокортизону – 10 мг/м2 в сутки per os). После этого дальнейшее снижение проводят более осторожно, по 20% каждые 4-5 дней. При этом даже при отсутствии тех или иных клинических признаков надпочечниковой недостаточности после отмены препаратов ещё какое-то время, по-видимому, надпочечники остаются в состоянии подавления и не всегда смогут отреагировать адекватно на стрессовую ситуацию. Целенаправленных исследований по изучению корреляции дозы и продолжительности глюкокортикоидной терапии со временем, необходимым для полного восстановления функции надпочечников после прекращения не проводилось, но описаны случаи развития надпочечниковой недостаточности на фоне стрессовой ситуации через 6 месяцев и более после их отмены. По-видимому, после длительной, с высокими дозами глюкокортикоидной терапии в течение как минимум 1 года на время возникновения стрессовой ситуации показано профилактическое назначение гидрокортизона в дозе 30 мг/м2/сутки, перорально. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||