ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ У НОВОРОЖДЁННЫХ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ.. ЭНДОКРИННЫЕ БОЛЕЗНИ У НОВОРОЖДЁННЫХ. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ. Учебнометодическое пособие для студентов педиатрических факультетов, интернов, ординаторов и врачей педиатров
 Скачать 0.74 Mb.
|
|
Диагностические и дифференциально-диагностические критерии посиндромной оценки нарушения половой дифференцировки у новорождённых. Несоответствие хромосомного пола и фенотипа новорождённого. Если при нормально сформированных по мужскому или женскому типу наружных половых органах (генитальный пол) их строение не совпадает с набором половых хромосом (генетический пол), то возможно несколько вариантов врождённых болезней и синдромов (табл. 1). Таблица 1. Болезни и синдромы, при которых генитальный пол не соответствует генетическому полу*
Примечание: АД – аутосомно-доминантный тип наследования; АР – аутосомно-рецессивный тип наследования; ВДКН – врождённая дисфункция коры надпочечников; SRY – ген, детерминирующий развитие тестикулярной ткани; ХСР – сцепленный с Х хромосомой рецессивный тип наследования; ХСР/АД – возможен как Х-сцепленный, так аутосомно-доминантный тип наследования. Гипоспадия и крипторхизм. Около 25% новорождённых «мальчиков» с неопустившимися яичками и гипоспадией имеют те или иные нарушения половой дифференцировки. Частота изолированной гипоспадии составляет 1:125 новорождённых мальчиков и не связана с какими-либо генетическими или эндокринными нарушениями. В случаях с выраженной гипоспадией, сочетающихся с крипторхизмом, необходимо исключать ВДКН и другие варианты гермафродитизма. Синдром микропениса. Изолированные варианты, обычно не связанные с нарушениями половой дифференцировки, тем не менее, требуют уточнения причин их развития. Этот синдром может отмечаться и при церебрально-гипофизарной недостаточности (см. ниже). Неправильное или гермафродитное строение наружных половых органов. При неправильном строении гениталий у новорождённых, даже незначительно выраженном, необходимо как можно быстрее уточнить причину и определить пол ребёнка, в котором он в дальнейшем будет адаптирован. При поздней диагностике и задержке с принятием этого решения возможны серьёзные психологические и социальные проблемы у родителей, а у ребёнка тяжёлая психологическая травма и нарушения психо-сексуальной ориентации в более старшем возрасте. Родители должны быть немедленно информированы о том, что пол ребёнка не определён и на это может потребоваться несколько дней, чтобы провести все необходимые цитогенетические исследования и принять вместе с ними наиболее правильное решение. При разговоре с родителями не стоит слишком детально обсуждать ожидаемые результаты, особенно при несовпадении генетического и гонадного пола. Кроме того, при ВДКН часто необходимо проведение неотложной заместительной терапии, т.к. на 2-3-й день после рождения возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности. Неправильное строение гениталий является одним из проявлений гетерогенной группы болезней и синдромов, перечисленных в табл. 2. Таблица 2. Болезни и синдромы, сопровождающиеся нарушениями формирования наружных половых органов плода.
Обследование начинают с тщательно собранного анамнеза и клинического осмотра, после чего проводят необходимые лабораторные исследования. При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие моменты во время беременности: использование лекарственных препаратов, особенно в 1-ом триместре беременности; признаки гиперандрогении (избыточное оволосение, огрубение голоса, акне, гипертрофии клитора); инфекционные болезни или воздействие неблагоприятных тератогенных факторов в 1-ом триместре беременности (могут вызвать парциальную дисгенезию гонад). Важными являются также данные о смерти сиблингов в первые 10 дней после рождения, наличие у них признаков андрогенизации или преждевременного полового созревания. При осмотре новорождённого обращают внимание на следующие симптомы: наличие или отсутствие гонад при пальпации, длину и диаметр полового члена, микропенис или его агенезия при кариотипе 46XY, место открытия уретры, наличие или отсутствие влагалища, степень сращения больших половых губ, степень нарушения формирования мочевыводящих путей и анального отверстия. На основании данных, полученных при сборе анамнеза и клиническом осмотре новорождённого, определяется необходимый объём лабораторных исследований, как неотложных, так и плановых (табл. 3). Таблица 3. Исследования, необходимые при выявлении отклонений в строении гениталий у новорождённых.*
*Для уточнения диагноза могут потребоваться дополнительные цитогенетические и гормональные исследования. Необходимо отметить, что метод исследования кариотипа в костном мозге, несмотря на меньшее время исследования, менее точен по сравнению со стандартным его определением (не выявляет мозаичные формы) и может служить дополнительным, а не основным критерием. Только набор половых хромосом позволяет определить причину нарушения формирования гениталий - уточнить генетический пол ребёнка и сделать заключение о том, что эти изменения произошли или вследствие андрогенизации плода женского пола, или вследствие недостаточной андрогенизации плода мужского пола. Тем не менее, кариотип не всегда является основным критерием для выбора наиболее оптимального пола для данного ребёнка. Он окончательно определяется исходя из строения наружных гениталий с точки зрения их соответствия выбранному полу (с учётом их возможной пластической коррекции), а также обеспечения в дальнейшем нормальной психо-сексуальной адаптации данного индивидуума. Ультразвуковое исследование строения внутренних половых органов новорождённого должно проводиться опытным специалистом для уточнения наличия или отсутствия матки и гонад. Обнаружение матки говорит о том, что функционирующая тестикулярная ткань отсутствует и, независимо от генетического пола, новорождённого лучше адаптировать в женском поле. Наоборот, отсутствие матки и других мюллеровых структур подтверждает наличие тестикулярной ткани, по крайней мере, на 7-9-й неделях беременности, и присутствия SRY гена или XY кариотипа. Но, как указывалось выше, это не может быть основанием для установления у новорождённого мужского пола, так как критериями для этого являются размеры полового члена и степень гипоспадии, а также уровень в крови тестостерона. Ультразвуковым методом могут быть также обнаружены не выявленные при пальпации гонады и определена их возможная половая принадлежность. Диагностические алгоритмы, основанные на исходных данных УЗИ о строении внутренних половых органов, представлены на рис. 2 и 3 и описывают этапы проведения всех необходимых исследований. В алгоритмы не включены пациенты с несоответствием генотипа и фенотипа. При этом диагноз не всегда является решающим фактором, определяющим решение о половой адаптации данного новорождённого. Рис. 2. Алгоритм диагностики заболеваний и синдромов, вызывающих неправильное строение наружных половых органов у новорождённых со строением внутренних половых органов женского типа.  Рис. 3. Алгоритм диагностики заболеваний и синдромов, вызывающих неправильное строение наружных половых органов у новорождённых со строением внутренних половых органов мужского типа.  Важное значение для диагностики и решения вопроса о половой адаптации имеют определение в крови новорождённого различных стероидов (табл. 3), а также МИФ, гена SRY, кариотипа. На основании полученных данных принимается окончательное решение об адаптации ребёнка в том или ином паспортном поле с участием эндокринолога, уролога, гинеколога, иногда и психолога. После достижения согласованного решения проводится беседа с родителями ребёнка с полным и детальным его разъяснением, включающим прогноз дальнейшего полового развития и созревания, психо-сексуальной ориентации, фертильности, необходимости той или иной пластики наружных половых органов и заместительной гормональной терапии. В случаях синдрома неполной резистентности к андрогенам, смешанного гонадального дисгенеза и истинного гермафродитизма выбранный специалистами пол может не соответствовать истинному генетическому или гонадному полу новорожденного, т.к. он выбирается во многом исходя из особенностей строения наружных половых органов. Если у новорождённого половой член менее 4 см, имеет грубые аномалии развития, то вряд ли он сможет нормально адаптироваться в мужском паспортном поле. ЗАБОЛЕВАНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ У НОВОРОЖДЁННЫХ Анатомо-физиологические особенности гипоталамо-гипофизарной системы. В эмбриогенезе гипофиз формируется из 2-х независимых тканевых структур. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) происходит из углубления эктодермы ротовой полости, получившего название кармана Ратке. Это углубление или дивертикул возникает на 3-й неделе беременности и к 5-й неделе мигрирует в место окончательного расположения будущего гипофиза и полностью отделяется от ротовой полости. Приблизительно в те же сроки происходит и формирование задней доли гипофиза, нейрогипофиза, из углубления дна промежуточного мозга. Это углубление, увеличиваясь в нисходящем направлении, соединяется с карманом Ратке, формируя заднюю часть гипофиза. Одновременно происходит миграция нервных волокон из гипоталамуса вниз к задней доли гипофиза и формирование нейрогипофизарного тракта. Сам гипоталамус образуется за счёт пролиферации нейробластов в промежуточной зоне диэнцефальной перегородки, в нём формируются перивентрикулярное и супраоптическое ядра гипоталамуса. К 10-12 неделям внутриутробного развития гипоталамо-гипофизарная система плода уже полностью сформирована и начинает регулировать функцию всей эндокринной системы по принципу обратной связи. В гипоталамусе синтезируются как стимулирующие переднюю долю гипофиза гормоны (рилизинг-гормоны), так и ингибирующие её гормоны (статины). На сегодня идентифицированы следующие рилизинг-гормоны: соматотропин-рилизинг-гормон (СТГ-РГ) - стимулирует секрецию СТГ, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТТГ-РГ) – секрецию ТТГ, кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ-РГ) - секрецию АКТГ, гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТГ-РГ) – секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ). К статинам относят соматостатин (подавляет секрецию СТГ) и пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ, подавляет секрецию пролактина). Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) секретирует в кровь синтезирующиеся в ядрах гипоталамуса вазопрессин и окситоцин. В большинстве случаев те или иные нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, развивающиеся в периоде новорождённости, сопровождаются недостаточной продукцией образующихся в этой системе гормонов. Исключением является синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ). Наиболее частыми причинами повреждения гипоталамо-гипофизарной системы у новорождённых являются пороки развития, внутричерепная родовая травма, инфекции, а также генетические синдромы, врождённые опухоли мозга (табл. 4). Таблица 4. Этиология церебрально-гипофизарной недостаточности у новорождённых.
Недостаточность передней доли гипофиза. Дефекты передней доли гипофиза в периоде новорождённости, как правило, клинически диагностировать трудно, но в ряде случаев можно выявить характерные признаки в виде синдрома микропениса, нефизиологической гипогликемии, холестатической желтухи. Микропенис (длина полового члена менее 2.5 см), как правило, обусловлен недостаточностью гонадотропных гормонов (ГТГ). Гипогликемический синдром может протекать тяжело и клинически не отличим от гиперинсулинизма, к тому же отмечается явный положительный эффект при введении глюкагона. Холестатическая желтуха начинается как не- конъюгированная, а затем становится преимущественно конъюгированной и проходит только после назначения соответствующей заместительной гормональной терапии. Недостаточность передней доли гипофиза может быть изолированной (дефицит одного гормона) или мультигормональной. Причиной мультигормональной недостаточности могут быть различные генетические дефекты так называемых транскрипционных факторов – Pit-1, Prop-1 и P-Lim, что вначале было доказано на различных линиях мышей с генетически детерминированными дефектами гипоталамо-гипофизарной системы. У человека дефект Pit-1 вызывает гипоплазию гипофиза и недостаточность СТГ, ТТГ и пролактина, при этом Prop-1 необходим для экспрессии Pit-1 и его дефект имеет сходные клинические проявления. P-Lim ассоциируется с недостаточной продукцией всех тропных гормонов передней доли гипофиза, за исключением АКТГ, сочетающейся с колобомой сетчатки. Идентифицированы ещё два транскрипционных фактора, регулирующих развитие гипофиза, но ни у животных, ни у человека не описано синдромов, обусловленных их недостаточностью. СТГ-недостаточность. Недостаточность СТГ (гормона роста), как правило, не сопровождается внутриутробной задержкой роста, т.к. рост плода определяется в основном материнскими факторами – питанием, состоянием здоровья, функцией плаценты, перенесёнными во время беременности болезнями и приемом препаратов. Предполагают, что и в раннем постнатальном периоде рост новорождённого и ребёнка грудного возраста в основном регулируется тиреоидными гормонами, инсулином и состоянием питания, поэтому клинические проявления СТГ-недостаточности в виде отставания в росте не выявляются в первые 6-9 месяцев после рождения. При аутосомно-доминантном варианте семейной СТГ-недостаточности характерна выраженная низкорослость у родственников. ТТГ-недостаточность. Дефицит ТТГ приводит к развитию вторичного гипотиреоза, который, как правило, не имеет явной клинической симптоматики, но при значительном снижении его секреции выявляются классические клинические признаки, как и при тяжёлом первичном гипотиреозе, обусловленном патологией самой щитовидной железы. ГТГ-недостаточность. Недостаточность ГТГ (гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ) у мальчиков нередко проявляется синдромом микропениса. У новорождённых девочек каких-либо клинических признаков ГТГ-недостаточности нет. АКТГ-недостаточность. Сниженная продукция АКТГ редко сопровождается развивающимися на 2-3 сутки после рождения признаками надпочечникового криза, только в случае тяжелого дефицита этого гормона. Чаще выявляется гипогликемический синдром в виде низких показателей глюкозы крови натощак при отсутствии явных клинических признаков гипогликемии или характерна гипонатриемия без гиперкалиемии. Иногда возможно развитие холестатической (конъюгированной) желтухи, поэтому все новорождённые с затянувшейся желтухой должны быть обследованы для исключения АКТГ-недостаточности. Описаны случаи изолированной АКТГ-недостаточности, но чаще она сочетается с дефицитом и других тропных гормонов. В случае сочетанной недостаточности АКТГ и СТГ гипогликемический синдром протекает особенно тяжело и клинически не отличим от гиперинсулинизма. |