патологическая физиология. Учебное пособие для самоподготовки студентов медицинских факультетов к разделу курса патофизиологии Патофизиология обмена веществ пособие составлено
 Скачать 277 Kb.
|
|
Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Кафедра патологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии. Учебное пособие для самоподготовки студентов медицинских факультетов к разделу курса патофизиологии Патофизиология обмена веществ. пособие составлено: доц. Е.В. Гузовской, доц. Л.О. Гуцол, ст. преп. С.Ф. Непомнящих, асс. С.Н. Серебренниковой Иркутск, 2011 г. Вопросы для проверки исходного уровня знаний. Какие углеводы поступают в организм с пищей? Где происходит всасывание углеводов? Какие гормоны стимулируют гликогенолиз, а какие – гликогеногенез? Перечислите функции белков. Какая конформационная структура белка является наименее стабильной? Что входит в состав остаточного азота? Для чего необходимы желчные кислоты? В каком виде происходит всасывание липидов? Какие транспортные формы липидов Вы знаете? Эталоны ответов. Из полисахаридов это крахмал, гликоген и клетчатка, которая не переваривается, но стимулирует перистальтику кишечнику, является хорошим сорбентом и т.д., из дисахаридов – сахароза, мальтоза, лактоза, из моносахаридов – фруктоза, глюкоза, галактоза. В небольшом количестве в полости рта, но в основном в тонкой кишке. Гликогенолиз стимулируют глюкагон, СТГ, катехоламины, гормоны щитовидной железы, гликогеногенез – инсулин. Ферментативную, регуляторную, структурную, сократительную, иммунную, транспортную, опорную, энергетическую. Четвертичная структура. Мочевина, аммиак и его соли, аминокислоты, креатин, креатинин, мочевая кислота. Они эмульгируют капли жира до более мелких, что увеличивает поверхность взаимодействия фермента с субстратом. В виде жирных кислот и моноглицеридов. Хиломикроны, ЛПНП, ЛПОНП, ЛППП, ЛПВП, жирные кислоты транспортируются в комплексе с альбуминами. Вопросы для самоподготовки по теме занятия. Нарушение переваривания и всасывания углеводов. Гликогенозы. Обмен углеводов в тканях и его нарушения. Мукополисахаридозы. Основные показатели углеводного обмена и их нарушения. Гипер- и гипогликемия. Нарушение толерантности к углеводам. Функции белков. Понятие об азотистом балансе. Нарушение переваривания белков и всасывания аминокислот. Последствия. Нарушения синтеза и распада белков в тканях. Диспротеинемии. Нарушение обмена аминокислот в тканях. Гиперазотемия. Нарушение переваривания и всасывания липидов. Нарушение транспорта липидов. Гиперлипидемии. Нарушение межуточного обмена триацилглицеридов. Ожирение. Патофизиология обмена углеводов. Классификация и функции углеводов. Согласно принятой в настоящее время классификации, углеводы делят на три основные группы: моносахариды олигосахариды полисахариды Олигосахаршды - углеводы, молекулы которых содержат от 2 до 10 остатков моносахаридов, соединенных гликозндными связями. В соответствии с этим различают: а) Дисахариды - сложные углеводы, каждая молекула которых при гидролизе распадается на две молекулы моносахаридов. Среди дисахаридов особенно широко известны мальтоза, лактоза, сахароза. б) Полисахариды - углеводы, молекулы которых содержат больше 10 остатков моносахаридов, соединенных гликозидными связями. Важным структурным полисахаридом является целлюлоза, а главными резервными полисахаридами - гликоген и крахмал (животные и растения соответственно). Крахмал представляет собой смесь двух гомополисахаридов: линейного - амилозы (10 - 30%) и разветвленного - амилопектина (70-90%). Полисахариды крахмала построены из остатков глюкозы, соединенных в амилозе и в линейных цепях амилопектина -1, 4-связями, а в точках ветвления амилопектина - межцепочечными -1.6-связямн. Главный резервный полисахарид высших животных и человека - гликоген. Он содержится практически во всех органах и тканях животных и человека; в наибольшем количестве - в печени и мышцах. Его молекула построена из ветвящихся полиглюкозидных цепей, в которых остатки Д- глюкозы соединены -1,4-связями. В точках ветвления имеются -1,6-связи. Гликоген по строению близок к амилопектину. Целлюлоза (клетчатка) состоит из глюкопиранозных мономеров, соединенных между собой β-1-4-связями. Клетчатка не переваривается ферментами ЖКТ, так как набор ферментов у человека не содержит -глюкозидазу. Вместе с тем известно, что присутствие оптимальных количеств клетчатки в пище способствует ускорению наступления чувства насыщения, усилению перистальтики, увеличению экскреции желчных кислот, снижению холестерина в плазме крови, формированию кала. В организме животных и человека углеводы выполняют следующие основные функции: энергетическую (являются основным субстратом аэробного окисления в клетках головного мозга и анаэробного распада в эритроцитах). пластическую (используются для синтеза нуклеотидов, гликопротеидов, гликолипидов) структурную (являются обязательным компонентом большинства внутриклеточных структур). рецепторную (входят в состав гликопротеидов и участвуют в узнавании клетками молекул, других клеток и взаимодействия между ними). В организме человека и животных углеводы составляют не более 1 % от сухой массы тела. Суточная потребность в углеводах: в возрасте до года - 10-15 г/сутки у взрослого - 450 - 500 г/сутки Основные этапы обмена углеводов: Расщепление поступающих с пищей полисахаридов и дисахаридов до моносахаридов. Всасывание моносахаридов из кишечника в кровь. Синтез и распад гликогена в тканях, прежде всего в печени. Обмен моносахаридов в тканях. Нарушения могут наблюдаться на любом из перечисленных этапов. I. Нарушение расщепления и всасывания углеводов в кишечнике Расщепление крахмала (и гликогена) начинается в ротовой полости под действием -амилазыслюны. Под влиянием этого фермента в основном происходят первые фазы распада крахмала (гликогена) с образованием декстринов (в небольшом количестве образуется и мальтоза). Затем пища, более или менее смешанная со слюной, проглатывается и попадает в желудок. Желудочный сок сам по себе не содержит ферментов, расщепляющих сложные углеводы. В желудке действие -амилазыслюны прекращается, т.к. желудочное содержимое имеет резко кислую реакцию (рН = 1,5 - 2,5). Однако, в более глубоких слоях пищевого комка, куда не сразу проникает желудочный сок, действие амилазы некоторое время продолжается и происходит расщепление полисахаридов с образованием декстринов и мальтозы. Наиболее важная фаза распада крахмала (и гликогена) протекает в двенадцатиперстной кишке под действием -амилазыподжелудочного сока. Здесь рН возрастает приблизительно до нейтральных значений, и при этих условиях -амилазапанкреатического сока обладает почти максимальной активностью. Этот фермент завершает превращение крахмала (и гликогена) в мальтозу, начатое амилазой слюны. Связь - 1,6 разрушается гликогенпротивоветвящим ферментом. Образующаяся мальтоза оказывается только промежуточным продуктом, она также подвергается гидролизу, как и лактоза, и сахароза, под влиянием ферментов (мальтаза, лактаза, сахараза соответственно), образуемых энтероцитами и локализуемых на их же поверхности. Такое переваривание получило название пристеночного пищеварения. В конце концов, углеводы пищи распадаются на составляющие их моносахариды (преимущественно глюкоза, фруктоза, галактоза), которые всасываются кишечной стенкой и затем попадают в кровь. Скорость всасывания отдельных моносахаридов различна. Глюкоза и галактоза всасываются быстрее, чем другие моносахариды. Установлено, что для всасывания простых углеводов необходимо присутствие ионов Na+ и молекул АТФ. Свыше 60% всосавшихся моносахаридов (главным образом глюкозы) через капилляры кишечных ворсинок попадают в кровеносную систему и с током крови через v.portae доставляются, прежде всего, в печень, где большая часть глюкозы превращается в гликоген, который откладывается в печеночных клетках в форме своеобразных, видимых под микроскопом блестящих гранул. Этиопатогенез нарушения переваривания и всасывания углеводов. Различают наследственные и приобретенные формы нарушений переваривания и всасывания углеводов. Наследственные формы обусловлены генетическими дефектами или дефицитом ферментов. Приобретенные могут быть связаны с: заболеваниями поджелудочной железы (опухоли, воспалительные процессы, травмы и т.д.), приводящими к дефициту ферментов заболеваниями кишечника с синдромом диареи (при энтеритах и т.д.), вызывающими снижение времени действия фермента на субстрат вследствие усиления перистальтики резекциями, опухолями, дистрофическими процессами в слизистой кишечника, ведущими к снижению всасывательной поверхности кишечника. Проявления. У взрослых основным последствием нарушений переваривания и всасывания углеводов является гипогликемия. У детей встречаются следующие синдромы. Непереносимость лактозы.Различают две формы: врожденную (семейная форма); приобретенную (непереносимость с поздним началом) При данном заболевании не происходит расщепления лактозы на глюкозу и галактозу (блок по ферменту лактаза), лактоза сбраживается кишечной микрофлорой, поэтому при употреблении молока появляются диспепсические явления (тошнота, рвота, вздутие живота, понос), уменьшение массы тела, известны случаи развития желтухи, возникают кровотечения, судороги, гипогликемия. Лечение: диетотерапия (исключение из рациона питания молока). Дефицит мальтазы и сахаразы. Как правило, недостаточность этих ферментов наследственно обусловленная. При данном заболевании после приема продуктов, содержащих сахар и крахмал, отмечаются тошнота, рвота, вздутие живота, понос, боль в эпигастральной области. Лечение: диетотерапия (исключение из рациона питания продуктов, содержащих сахар и крахмал). Глюкозо - галактозная мальабсорбцияЭто наследственное заболевание, обусловленное нарушением активности ферментов, обеспечивающих всасывание глюкозы и галактозы. Симптомы проявляются сразу, при первом же кормлении ребенка едой, содержащей глюкозу и галактозу: тошнота, рвота, диарея, боли и вздутие живота. Лечение: диетотерапия (исключение из рациона питания продуктов, содержащих глюкозу и галактозу, и добавление фруктозы к суточному рациону питания). II. Нарушение синтеза и распада гликогена в тканях. Гликогенозы. В последние 2-3 месяца беременности синтез гликогена идет очень активно, данный гликоген используется организмом ребенка в первые дни его жизни. Самостоятельно же синтез гликогена начинается лишь на 2 - 3 месяце жизни. Синтез и распад гликогена регулируется в организме нервной, эндокринной системами и концентрацией глюкозы в крови. При повышении тонуса симпатической нервной системы происходит усиление распада гликогена и снижение его синтеза. Инсулин (гормон покоя) усиливает синтез гликогена и снижает его распад, а такие гормоны, как глюкагон (гормон голода), катехоламины, тироксин усиливают распад гликогена и снижают его синтез. Увеличение уровня глюкозы приводит к усилению синтеза гликогена, а снижение уровня глюкозы стимулирует его распад. Нарушение синтеза и распада гликогена, главным образом, проявляются в виде гликогенозов и агликогенозов или болезней накопления гликогена. Гликогенозы. Гликогенозы - ряд наследственных болезней, связанных преимущественно с нарушением распада гликогена (см. схему на с.10). Гликогеноз I типа или гепаторенальный тип (болезнь Гирке). Среди всех гликогенозов данный встречается чаще всего, наследуется аутосомно-рецессивно. Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы вызывает накопление гликогена в гепатоцитах и нефроцитах. Неспособность организма больного превратить глюкозо-6-фосфат в глюкозу ведет к недостатку глюкозы в крови. Это обусловливает относительно низкие уровни инсулина. Результатом является усиление липолиза, гиперлипопротеинемия, ацетонемия, метаболический ацидоз и ацетонурия. Для больных характерны низкие уровни глюкозы натощак и редуцированный подъем уровня сахара крови после инъекции глюкагона или адреналина. Обычны повышенные уровни лактата, пирувата, триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. В молодом возрасте формируются подагра и уролитиаз. Даже относительно непродолжительное голодание ведет к гипогликемии. В тяжелых случаях такая гипогликемия может привести к судорогам и замедлению роста из-за хронически низкого уровня инсулина, что снижает интенсивность анаболических процессов. Больные дети имеют короткое туловище, большой живот и увеличенную печень. Гепатомегалия обусловлена как накоплением гликогена (не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток), так и накоплением липидов (стеатоз печени). Почки также увеличены и содержат депозиты гликогена в канальцевом эпителии, но селезенка нормальна. Дети отстают в физическом развитии. В постпубертатный период на первый план выступает гиперурикемия с ее клиническими осложнениями. Гликогеноз II типа или гликогенная кардиомегалия (болезнь Помпе). Заболевание составляет 10% от всех гликогенозов. Это лизосомальный тезаурисмоз, т.к. первичный дефект при гликогенозе II типа - отсутствие лизосомной -1,4-глюкозидазы. Среди болезней накопления гликогена эта форма наиболее злокачественна и не имеет эффективного лечения, а больные умирают в грудном возрасте. Ведущий признак заболевания - увеличение сердца, вслед за чем развивается тяжелая сердечная недостаточность. До некоторой степени поражается и печень, но главные события развиваются в мышечной ткани: нарастает слабость скелетных мышц (как следствие значительного накопления неутилизируемого гликогена в скелетной мускулатуре), формируется расширение сердца и наступает смерть в раннем возрасте, в результате сердечной недостаточности. Одним из необычных внешних проявлений является увеличение языка. Сниженная активность фермента обнаруживается и в лейкоцитах, что обусловливает умеренный иммунодефицит. Гликогеноз III типа или ограниченный декстриноз (болезнь Форбса-Кори). Это аутосомно-рецессивный дефект фермента, катализирующего гидролиз α-1,6-связей в молекуле гликогена. В клинической картине наиболее характерна гепатомегалия, как следствие накопления гликогена. Может развиться фиброз печени, умеренная задержка физического развития и полового созревания. У некоторых больных в подростковом и зрелом возрасте отмечается умеренная миопатия. Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена). Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся дефектом ветвящего фермента гликогена. Проявляется в раннем детстве в виде печеночной недостаточности (могут быть желтуха, асцит). Развитие болезни сопровождается ранним циррозом печени и приводит к смерти больного очень быстро. Данный тип гликогеноза практически не поддается лечению. Дефицит ветвящего фермента можно обнаружить в лейкоцитах, мышцах и фибробластах, равно как и в ткани печени. В связи с малым возрастом больных, мышечные симптомы - гипотония, слабость - затушеваны печеночными. Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля). Это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором отсутствует мышечная фосфорилаза. При этой патологии поражаются только скелетные мышцы. При тяжелой физической нагрузке могут возникнуть судороги, миоглобинурия, повышение уровня сывороточной креатинфосфатазы. Гликогеноз VI типа (болезнь Херса). В результате недостаточного количества или отсутствия гепатоцитарной фосфорилазы, имеет место накопление гликогена в гепатоцитах. Больные подвержены гипогликемии, умеренному ацидозу. Клиника сходна с течением гликогеноза I типа, но симптоматика выражена в меньшей степени. Снижение активности фермента отмечается и в гепатоцитах, и в лейкоцитах. глюкоза гексокиназа глюкозо-6-фосфат фосфоглюкомутаза глюкозо-1-фосфат + УДФ Г-1-Ф-уридилтрансфераза УДФ-глюкоза гликогенсинтетаза неразветвленный гликоген (амилопектин) α(1,4→1,6)-трансглюкозидаза разветвленный гликоген Фосфорилаза (действует на α-1,4-связи) Б-нь Помпе Глюкозо-6-фосфат глюкоза Г-6-фосфатаза Б-нь Кори Б-нь Гирке Глюкоза глюкозо-6-фосфат Механизмы развития гликогенозов I –V типов. III Обмен углеводов в тканях и его нарушение. В виде гликогена в печени депонируется только 3-5% глюкозы, около 30% переходит в жир, а оставшаяся идет в: анаэробный и аэробный гликолиз пентозофосфатный путь. Гликолиз - катаболический путь огромной важности, т. к обеспечивает энергией клеточные реакции. К преимуществам анаэробного гликолиза относятся: во-первых - быстрая активация при необходимости, во-вторых - работа в отсутствие кислорода. К тому же, анаэробный гликолиз - единственный источник энергии для эритроцитов. Энергетический выход анаэробного гликолиза - 2 молекулы АТФ из одной молекулы глюкозы. Образующийся пируват может пойти в цикл Кребса (аэробный гликолиз), энергетический выход которого – 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы. Активатором цикла Кребса является инсулин. Помимо энергетического, гликолиз имеет и пластическое значение – из промежуточных продуктов могут быть синтезированы жиры, некоторые аминокислоты. Пентозный путь - цитоплазматический путь обмена глюкозы, дополняющий гликолиз. Пентозный цикл обеспечивает: энергетические эквиваленты для биосинтетических реакций, при синтезе жирных кислот и стероидов, требующих участия НАДФН2 – окислительный путь потребности клетки в пентозах при синтезе нуклеотидов и нуклеиновых кислот – неокислительный путь. В ходе пентозного цикла происходит прямое превращение 1 молекулы глюкозы в 6 молекул СО2 с образованием 12 молекул НАДФН2 В зависимости от того, какие процессы преобладают в ткани, определяются и потребности их в тех или иных веществах, а также преобладание того или иного варианта пентозофосфатного пути. Активность окислительного пути повышена постоянно у эмбриона, в клетках эпителия и крови. Активируется пентозофосфатный путь в соединительной ткани, мышечной, костной в случае перелома, в язве. В печени, железах, которые осуществляют синтез белка, повышена активность неокислительного пути, поскольку для выполнения их функции необходимы пентозы. Этиопатогенез нарушения обмена углеводов в тканях: воспаление, нарушение кровообращения - снижение активности ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования эндогенные интоксикации – например, аммиак связывает кетокислоты гипоксия – блокада цикла Кребса дефицит инсулина – снижение активности цикла Кребса динитрофенол – разобщение окисления и фосфорилирования Последствия: дефицит АТФ из-за перехода на анаэробное окисление, дефицит свободного энергообразования, снижение процессов анаболизма, нарушение процессов, связанных с затратой энергии (всасывание, транспорт), компенсаторный гликогенолиз, как следствие возникает гипергликемия и глюкозурия. накопление лактата, в результате - ацидоз и гиперацидемия. Наследственные нарушения обмена углеводов в тканях. В кишечнике всасывается глюкоза, галактоза, фруктоза, но использует организм только глюкозу, а галактоза и фруктоза подвергаются унификации, превращению в глюкозу, что происходит в печени. Галактоземия Галактоземия связанна с нарушением унификации галактозы в глюкозу. В норме процесс унификации происходит следующим образом: АТФ галактоза галактокиназа АДФ галактозо-1 -фосфат + УТФ галактозо-1-Ф-уридилтрансфераза УДФ-галактоза эпимераза УДФ-глюкоза Образующаяся молекула УДФ-глюкозы может использоваться для синтеза гликогена или пойти на образование глюкозы (см. выше). Патогенез: При наличии генетического дефекта фермента галактозо-1-Ф-уридилтрансферазы происходит накопление в организме галактозо-1-Ф, который оказывает токсический эффект на печень, хрусталик, головной мозг, поражая их, и, как следствие, развиваются гепатомегалия, катаракта, умственная отсталость. Более того, галактозо-1-Ф способствует образованию плохо метаболизируемых соединений (галактитол, дульцитол). Лечение: устранение из рациона питания молочных продуктов. Фруктозурия. Фруктозурия связана с нарушением унификации фруктозы в глюкозу. В норме процесс унификации в организме происходит следующим образом: АТФ фруктоза фруктокиназа АДФ фруктозо-1-фосфат Фруктозо-1-фосфат-альдолаза Глицериновый альдегид диоксиацетонфосфат АТФ глицеральдегидкиназа АДФ Фосфоглицериновый альдегид Далее фосфоглицериновый альдегид включается в реакции глюконеогенеза и превращается в глюкозу. Патогенез. Если блок по ферменту фруктокиназа, то фруктоза не усваивается и выводится с мочой - фруктозурия. Клинические проявления при данном нарушении отсутствуют. Если блок по ферменту альдолаза, то происходит накопление фруктозо-1-Ф, который является ингибитором глюконеогенеза. У больных развивается гипогликемия, ощущение слабости, повышенная раздражимость, судороги, также развивается гепатомегалия, желтуха, рвота. |