Фарм. Фармакология. Майский В.В. Часть 1. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение i общая фармакология афармакокинетика
 Скачать 1.89 Mb.
|
|
В.В. Майский Фармакология Учебное пособие I-часть Москва 2003 г. Оглавление ВВЕДЕНИЕ I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АФАРМАКОКИНЕТИКА.. 1. Всасывание (абсорбция) 2. Распределение 3. Депонирование. 4. Биотрансформация 5. Выведение (экскреция) Б ФАРМАКОДИНАМИКА В ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ 1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы) 2. Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние) 3. Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное применение, комбинированное применение) Г. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ. II. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ А. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ Глава 1. Средства, угнетающие чувствительные нервные окончания или препятствующие действию на них раздражающих веществ 1.1. Местные анестетики 1.2. Вяжущие средства 1.3. Адсорбирующие средства Глава 2. Вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания 2.1. Раздражающие средства Б. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы 3.1. Холиномиметики 3.2. Антихолинэстеразные вещества Б. Средства, блокирующие холинергические синапсы 3.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина 3.4. М-холиноблокаторы 3-5. Ганглиоблокаторы 3.6. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы Глава 4. Вещества, действующие на адренергические синапсы А. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ 4.1. Адреномиметики 4.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия Б. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ 4.3. Адреноблокаторы 4.4. Симпатолитики СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ Глава 5. Средства для наркоза 5.1. Средства для ингаляционного наркоза 5.2. Средства для неингаляционного наркоза Глава 6. Этиловый спирт Глава 7. Снотворные средства 7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия 7.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия Глава 8. Противоэпилептические средства Глава 9. Противопаркинсонические средства........................................ Глава 10. Вещества с анальгетической активностью............................. 10.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики.................................. 10.2. Неопиоидные средства центрального действия......................... 10.3. Препараты смешанного действия................................................ 10.4. Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики 10.5. Средства, применяемые при мигрени......................................... Глава 11. Аналептики...................................: .......................................... Глава 12. Психотропные средства....................................................... 12.1Нейролептики (антипсихотические средства) ........................... 12.2. Антидепрессанты........................................................................... 12.3. Соли лития..................................................................................... 12.4. Анксиолитики (транквилизаторы)............................................... 12.5. Седативные средства..................................................................... 12.6. Психостимуляторы........................................................................ 12.7. Ноотропные средства (нейрометаболические стимуляторы)... Глава 13. Средства, влияющие на функции органов дыхания............. 13.1. Стимуляторы дыхания.................................................................. 13.2. Противокашлевые средства.......................................................... 13.3. Отхаркивающие средства.............................................................. 13.4. Средства, применяемые при бронхиальной астме.................... СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ Глава 14. Средства, применяемые при сердечной недостаточности ... 14.1. Средства, уменьшающие нагрузку на сердце............................. 14.2. Кардиотонические средства......................................................... Глава 15. Противоаритмические средства.............................................. 15.1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии..... 15.2. Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца .... Глава 16. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения 16.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства) 16.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда..................... ВВЕДЕНИЕ Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств. Действие лекарственных средств на организм обозначают термином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологические эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия. Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма. Фармакодинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных, используя фармакологические, физиологические, биохимические и патофизиологические экспериментальные методы. Кроме того, о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относятся к области клинической фармакологии. В фармакологических лабораториях ведется также работа по изысканию новых лекарственных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают из растительного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. В последние годы появились рекомбинантные препараты (препараты эндогенных веществ, полученные методами генной инженерии), препараты моноклональных антител. К новым лекарственным средствам предъявляют высокие требования (особенно к их безопасности). Каждый новый лекарственный препарат исследуют очень подробно; такие исследования доступны только крупным фармакологическим лабораториям. Если при лабораторных исследованиях нового средства получают хорошие результаты, материалы исследования передают в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, по заключению которого Минздрав РФ дает разрешение для клинических испытаний вещества. Только после успешных клинических испытаний принимают решение о промышленном производстве нового лекарственного препарата. В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие лекарственные препараты производятся одновременно рядом фирм, и каждая фирма дает препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в аптеки под разными названиями. В то же время для большинства лекарств существуют международные названия, которые обычно указываются на упаковке препарата после его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препаратов невозможно, надо ориентироваться прежде всего на их международные названия. В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию», в которой рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, а также «Частную фармакологию», содержащую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и отдельных лекарственных препаратах. В качестве прикладного раздела приводится «Общая рецептура (правила выписывания в рецептах основных лекарственных форм). I. Общая фармакология А. Фармакокинетика Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ. Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз. Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из ли-пидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают. Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами — слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть — в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации. Ионизация оснований происходит путем их протонирования.  Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неиони-зированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации. В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рКа — отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рКа равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения. Значения рКа для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться. Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3,5, и результат получается неожиданным. Для определения степени ионизации используют формулу Henderson-Hasselbalch:  Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислота почти полностью диссоциирована. Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные каналы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если размеры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией. Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов считают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентрации (пассивная диффузия в водной фазе). Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4 нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят. Фильтрацией называют также прохождение воды и растворенных в ней веществ через межклеточные промежутки. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков. В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, — гематоэнцефалический барьер. В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолговатого мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра. Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (например, леводопа). Липофильные неполярные вещества легко проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии. В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных лекарственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму. В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные полярные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется доза 0,015 г. Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном тракте хорошо всасываются путем пассивной диффузии. Активный транспорт — транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит кон-формация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны. Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации. Облегченная диффузия— перенос вещества через мембраны специальными транспортными системами по градиенту концентрации без затрат энергии. Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки. 1. Всасывание (абсорбция) При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания. Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ. Энтеральные пути введения — введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения. При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие наступает через 1—2 мин. При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике. Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пассаже) через печень. Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин — «пресистемная элиминация». Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином «биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь. Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества — 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую концентрация-время (рис. 1). Измеряют площади под кривыми - AUC (Area Under the Curve). Биодоступность — F (Fraction) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах  При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармакологического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта. Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.  Время, ч Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества Биодоступность (F - Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми концентрация - время (AUC) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно. |