Главная страница
Навигация по странице:

  • 7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

  • 7.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия

  • Пентобарбитал

  • Глава 8. Противоэпилептические средства

  • Примидон

  • Вальпроевая кислота

  • Габапентин

  • Топирамат

  • Глава 9. Противопаркинсонические средства

  • Классификация противопаркинсонических средств

  • Бромокриптин

  • Фарм. Фармакология. Майский В.В. Часть 1. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение i общая фармакология афармакокинетика


    Скачать 1.89 Mb.
    НазваниеУчебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение i общая фармакология афармакокинетика
    Дата01.02.2021
    Размер1.89 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаФармакология. Майский В.В. Часть 1.doc
    ТипУчебное пособие
    #172958
    страница9 из 14
    1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   14

    Глава 7. Снотворные средства
    Снотворными средствами называют лекарственные вещества, ко­торые вызывают у человека состояние, близкое к естественному (фи­зиологическому) сну. При бессоннице с их помощью можно уско­рить наступление сна, увеличить его продолжительность и глубину. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаи­вающее) действие.

    Различают 1) снотворные средства с ненаркотическим типом дей­ствия (бензодиазепины и др.), 2) снотворные средства с наркоти­ческим типом действия (барбитураты, хлоралгидрат).
    7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

    К этой группе веществ относятся препараты из группы бензоди-азепинов, небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов, блокаторы Н1-рецепторов, мелатонин.

    Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.

    Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецеп­торов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов от­крываются С1-каналы; ионы С1

    входят в нервные клетки, это ве­дет к гиперполяризации клеточной мембраны (рис. 27). При дей­ствии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.



    Рис. 27. Механизм действия бензодиазепинов.

    Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва­ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона.
    Фармакологические эффекты бензодиазепинов:

    1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на­пряжения);

    2) седативный;

    3) снотворный;

    4) миорелаксирующий;

    5) противосудорожный;

    6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь­зовано для премедикации перед хирургическими операциями).

    ,При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20—25 мин, кото­рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно­видениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid Eye Movements).

    Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень­шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю­щие раздражители.

    Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30—40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6—8 ч.

    При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за­медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь.

    Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флу-нитразепам (рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум), эстазолам, флуразепам, темазепам, триазолам.

    При систематическом применении бензодиазепинов к ним раз­вивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мы-шечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.

    Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепино-вых рецепторов флумазенил.

    Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецеп­торов золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на струк­туру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и проти-восудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными.

    Блокаторы H1-рецепторов. Снотворными свойствами обладают блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, проникающие в ЦНС. Вы­раженное снотворное действие оказывает, например, дифенгидра-мин (димедрол), который, однако, чаще применяют как противоал­лергическое средство.

    Из блокаторов H1-рецепторов только в качестве снотворного сред­ства используют доксиламин (донормил) — препарат, практически не влияющий на структуру сна.

    Мелатонин - синтетический аналог гормона эпифиза, участву­ющего в обеспечении циркадианных ритмов смены бодрствования и сна. Лекарственный препарат применяют в качестве снотворного средства, особенно при расстройствах циркадианных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс.
    7.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия

    К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты — пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид­рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркоти­ческое действие.

    Барбитураты — высокоэффективные снотворные средства; спо­собствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепто-ров и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперпо­ляризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказыва­ют непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

    Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачива­ют периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

    Постоянное применение барбитуратов может привести к нару­шениям высшей нервной деятельности. Резкое прекращение сис­тематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кош­марами. При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

    Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6—8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

    Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при на­рушениях засыпания.

    Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжи­тельно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонли­вость). В настоящее время в качестве снотворного средства приме­няется редко. Препарат используют для лечения эпилепсии. Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным со­стоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов бар­битуратов не существует. Аналептики при тяжелых отравлениях бар­битуратами не восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде - кислородная недостаточность усугубляется.

    Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами счи­тают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диа-лизирующимися веществами применяют гемодиализ, при отравле­нии препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.

    К снотворным средствам с наркотическим типом действия от­носится также алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нару­шает структуру сна, но в качестве снотворного средства применя­ется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекраще­ния психомоторного возбуждения.

    Глава 8. Противоэпилептические средства
    Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявля­ется периодически возникающими приступами (припадками) с на­рушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.

    Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и ге­нерализованные судороги.

    Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных оча­гов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные судороги могут проявляться кратковременны­ми (30—60 с) мышечными сокращениями ограниченной локализа­ции без потери сознания (простые парциальные судороги) или с нарушениями сознания (сложные парциальные судороги).

    При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоампли­тудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов или миоклоничес-ких судорог.

    Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный при­падок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватываю­щими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери созна­ния. Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с падением) и клоническую фазу (подергивание конечностей). Припадок про­должается обычно несколько минут, может сопровождаться оста­новкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием и заканчива­ется переходом в глубокий сон.

    Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются кратковремен­ной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение.

    Миоклонические судороги проявляются внезапными кратковремен­ными симметричными подергиваниями конечностей, вздрагивани­ями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.

    Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический ста­тус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.

    Противоэпилептические средства назначают внутрь системати­чески в течение длительного времени для предупреждения присту­пов эпилепсии (только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог). В связи с длительным применением противоэпилептических средств осо­бое значение приобретают их побочные эффекты.

    Действие противоэпилептических средств направлено на пре­дупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препара­ты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.

    Для подавления возбудительных процессов применяют лекар­ственные вещества, которые блокируют №+-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобож­дение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

    Для активации тормозных процессов применяют вещества, ко­торые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

    Для предупреждения парциальных судорог используют фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин, ламотриджин, кло­назепам, топирамат.

    Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фе­нитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат, примидон, а так­же ламотриджин.

    Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроат.

    При миоклонических судорогах применяют вальпроат, клоназе­пам, а также ламотриджин.

    Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внут­ривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.

    Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилепти­ческих препаратов. При постоянном применении в умеренных до­зах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобар­битала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чув­ствительность ГАМКА-рецепторов) и с прямым угнетающим дей­ствием на проницаемость клеточных мембран.

    Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сон­ливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.

    Примидон (гексамидин) по химической структуре незначитель­но отличается от фенобарбитала. В меньшей степени оказывает се­дативное действие.

    Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-кло­нических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назна­чают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпи­лептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

    Механизм действия фенитоина связывают с его способностью бло­кировать Na+-каналы (фенитоин замедляет восстановление Na+-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяриза­ции, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.

    В связи с блокадой Na +-каналов кардиомиоцитов фенитоин ока­зывает противоаритмическое действие.

    Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

    Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na+-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обез­боливающих препаратов при невралгии тройничного нерва.

    Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, дип­лопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.

    Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разряда­ми нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.

    Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.

    Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируют Na+-каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа; in vitro ак­тивируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков.

    Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тош­нота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.

    Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.

    Габапентин по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен при парциаль­ных судорогах.

    Ламотриджин блокирует Na+-каналы пресинаптической мембра­ны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глу­таминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.

    Топирамат (топамакс) блокирует Na+-каналы, усиливает действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных судорогах.

    Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.

    Глава 9. Противопаркинсонические средства
    Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризу­ются такими симптомами, как 1) тремор (дрожание) головы, рук;

    2) мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);

    3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Харак­терны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.

    Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергичес-кой передачи в базальных ядрах головного мозга - в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.

    Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции окан­чиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 28). При бо­лезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ве­дет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

    Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсо­низма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.


    Рис. 28. Возможная локализация действия противопаркинсонических средств. Противопаркинсонические средства могут:

    1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин); 2) стимулировать дофаминовые D2-рецепторы (бромокриптин); З) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин), 4) блокировать М1 -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).
    Классификация противопаркинсонических средств

    1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

    Леводопа Селегилин Амантадин Бромокриптин

    2. Холиноблокаторы

    Тригексифенидил

    Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем актив­ного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в до­фамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффекти­вен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).

    Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

    Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (про­должается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).

    Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергичес­ких нейронов депонировать дофамин после приема леводопы со­стояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно по­являются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикине­зию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные дви­жения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют приме­нять препараты леводопы пролонгированного действия или ком­бинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.

    Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные арит­мии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимули­рует β 1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D1-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де­карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до­фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.

    Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори­ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.

    Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, ко­торый ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

    Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончани­ях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в резуль­тате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.

    Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).

    Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D2-рецепторы.

    Из других агонистов D2-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.

    Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсониз­ме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стиму­лирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют боль­ным с преобладанием тремора.


    1   ...   6   7   8   9   10   11   12   13   14


    написать администратору сайта