Главная страница
Навигация по странице:

  • А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

  • 3.1. Холиномиметики

  • 3.1.1. М-холиномиметики

  • Ацеклидин

  • 3.1.2. N-холиномиметики

  • Учебник по фармакологии. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика


    Скачать 1.89 Mb.
    НазваниеУчебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика
    АнкорУчебник по фармакологии.doc
    Дата31.01.2017
    Размер1.89 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаУчебник по фармакологии.doc
    ТипУчебное пособие
    #1386
    КатегорияМедицина
    страница4 из 14
    1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14
    Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы
    На рисунке 10 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; путем активного транспорта проникает в везику­лы и депонируется в везикулах.

    При поступлении нервных импульсов происходит деполяриза­ция мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зави­симые кальциевые каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму нерв­ного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате вези­кулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.



    Рис. 10. Холинергический синапс.

    ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;

    АХЭ - ацетилхолинэстераза.

    Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мемб­раны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обрат­ному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.

    Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.

    Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.

    Ионы Mg2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са2+ в не­рвное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).

    Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (бе­лок мембраны везикул, который взаимодействует с белками преси­наптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию ве­зикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При бо­тулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случа­ях возможен паралич дыхательных мышц.

    4-Аминопиридин блокирует К+-каналы пресинаптической мем­браны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу.

    Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холи-нергическая передача активируется.

    Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).

    Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют хо-линоблокаторами.

    Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.
    А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы

    Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в меди­цинской практике применяют вещества, которые стимулируют хо­линорецепторы — холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).

    3.1. Холиномиметики

    Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецеп­торы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпати­ческих нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухомо­ров). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).

    Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявля­ют высокую чувствительность к стимулирующему действию никоти­на (Nicotine; алкалоид табака), поэтому их называют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов : NN-холинорецепторы и Nм-холиноре-цепторы (рис. 11).



    Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.

    Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; NN - N-холинорецеп-

    торы нейронального типа; NM - N-холинорецепторы скелетных мышц.
    К NN -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа­тических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют ад­реналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каро-тидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхатель­ный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

    К NM -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.

    Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.

    В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холино­рецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-хо­линорецепторы).
    3.1.1. М-холиномиметики

    Различают подтипы М-холинорецепторов — М1-, М2- и М3-холинорецепторы.

    В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали­зованы M1-холинорецепторы; в сердце — М2-холинорецепторы, в глад­ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов — М3-холинорецепторы (табл. 1).

    При возбуждении М,-холинорецепторов и М3-холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са2+
    Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов




    М1,

    M2

    М3

    цнс

    +







    Кардиомиоциты




    +




    Эндотелий кровеносных сосудов1







    +

    Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ







    +

    Слюнные, бронхиальные, потовые железы







    +

    Энтерохромаффиноподобные клетки желудка

    +







    1 При стимуляции М3-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.
    из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По­вышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудитель­ные эффекты.

    При стимуляции М2-холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через Gо-белки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.

    М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.

    Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.

    Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.

    В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кис­лоты париетальными клетками.

    В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.

    В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:

    1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы ра­дужки);

    2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш­цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде­ния);

    3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;

    4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;

    5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб­ляет гладкие мышцы сосудов).

    В медицинской практике мускарин не применяется. Фармаколо­гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му­хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья ( усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артери­ального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.

    В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.

    При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же­лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускари­на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).

    Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.

    Пилокарпин — алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной прак­тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).

    Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар­пин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).

    Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличе­нием кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая спо­собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело­век хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).

    В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме — заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и мо­жет вести к нарушениям зрения.

    При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внут­риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут­риглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Че­рез крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы про­странства ) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижа­ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4—8 ч. Пило­карпин в виде глазных капель применяют 1—3 раза в день.

    При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гре­бешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.

    Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (су­хость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.

    Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

    Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который приме­няют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.


    Рис. 12. Строение глаза.
    3.1.2. N-холиномиметики

    N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

    N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа+-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

    NN -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, NN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин­ного мозга.

    Nм -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

    Никотин — алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко­торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Боль­шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэли­минации (tl/2) 1—1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

    Никотин стимулирует в основном NN-холинорецепторы и в мень­шей степени Мм-холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

    Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

    В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

    Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие (большинство сосудов получает только симпатичес­кую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

    При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди­тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя NN-xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

    N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре­цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

    У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при­ятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа выс­шей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

    Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап­петита - с выделением серотонина и норадреналина.

    Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

    Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око­ло 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздра­жающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщи­ков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует разви­тию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

    Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

    К никотину развивается психическая зависимость; при прекраще­нии курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудше­ние настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражи­тельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются при­мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

    Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра­щении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде­ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

    Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

    Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.
    1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14


    написать администратору сайта