Учебник по фармакологии. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика
 Скачать 1.89 Mb.
|
|
Глава 4. Вещества, действующие на адренергические синапсы В системе эфферентной иннервации адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических ) волокон и клетками эффекторных органов. На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (узловатых) утолщений, содержащих медиатор норадреналин. В варикозных утолщениях основное количество норадреналина находится в везикулах. Образование норадреналина происходит следующим образом. В варикозные утолщения проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Путем активного транспорта дофамин проникает через мембрану везикул и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 15). При поступлении нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель. Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки. Действие медиатора кратковременно, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина дезаминируется под влиянием моноаминоксидазы (МАО), но основное количество норадреналина захватывается везикулами (везикулярный захват). Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват).  Рис. 15. Адренергический синапс. НА - норадреналин; ДА - дофамин; МАО - моноаминоксидаза. В эффектор ных клетках норадреналин инактивируется под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). С помощью фармакологических средств можно влиять на разные этапы норадренергической передачи. Метилтирозин ингиби-рует тирозингидроксилазу. Карбидопа и бенсеразид ингибируют ДОФА-декарбоксилазу. Резерпин депонируется в мембране везикул и препятствует входу дофамина в везикулы и везикулярному захвату норадреналина. Ниаламид, транилципромин ингибируют МАО. Тирамин, эфедрин, амфетамин стимулируют выделение но-радреналниа в синаптическую щель. Трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), кокаин нарушают обратный нейрональный захват норадреналина. Известно большое количество веществ, которые стимулируют адренорецепторы (адреноми-метики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Различают а1-, а2-, β 1 и β2 -адренорецепторы. а1-Адренорецепторы и β 1-адренорецепторы находятся на постсинаптической мембране, т.е. мембране эффекторной клетки в пределах синапса. В одних тканях на постсинаптической мембране преобладают а1-адренорецепторы (например, в кровеносных сосудах), в других — β 1-адренорецепторы (например, в сердце). а2-Адренорецепторы и β2-адренорецепторы расположены на мембранах эффекторных клеток вне синапсов (внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (а2-адренорецепторы могут возбуждаться также циркулирующим в крови но-радреналином; рис. 16). Кроме того, а2-β2-адренорецепторы имеются на пресинаптичес-кой мембране (на окончаниях адренергических волокон). При возбуждении пресинаптических а2-адренорецепторов выделение медиатора норадреналина уменьшается, а при возбуждении пресинаптических β2-адренорецепторов выделение норадреналина увеличивается. Пресинаптические а2-адренорецепторы стимулируются медиатором норадреналином при избыточном его выделении. Это ведет к уменьшению чрезмерного выделения норадреналина (обратная отрицательная связь). Пресинаптические β2-адренорецепторы могут стимулироваться циркулирующим в крови адреналином. Это ведет к увеличению высвобождения норадреналина. Пресинаптические а2-адренорецепторы имеются и на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон. При их возбуждении снижается выделение ацетилхолина. Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов а1-Адренорецепторы: 1. расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки); 2. сужение кровеносных сосудов; 3. сокращения миометрия; 4. эякуляция. а2-Адренорецепторы (внесинаптические): 1. сужение кровеносных сосудов. β 1-Адренорецепторы: 1. стимуляция деятельности сердца: а) усиление сокращений, б) учащение сокращений (повышение автоматизма синоатриального узла), в) облегчение атриовентрикулярной проводимости, г) повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье; 2. выделение ренина кжстагломерулярными клетками почек. β2-Адренорецепторы (внесинаптические): 1.стимуляция деятельности сердца; 2. расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелетных мышц); 3. расслабление гладких мышц бронхов; 4. снижение тонуса и сократительной активности миометрия; 5. сокращения скелетных мышц; 6. стимуляция гликогенолиза, уменьшение синтеза гликогена. Средства, действующие на адренергические синапсы делят на: 1. средства, стимулирующие адренергические синапсы: а) адреномиметики (стимулируют адренорецепторы), б) симпатомиметики (увеличивают выделение норадреналина); 2. средства, блокирующие адренергические синапсы: а) адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы), б) симпатолитики (уменьшают выделение норадреналина).  А. Средства, стимулирующие адренергические синапсы 4.1. Адреномиметики Адреномиметики делят на: 1) а-адреномиметики, 2) β-адреномиметики, 3) а, β -адреномиметики (возбуждают одновременно а- и β-адренорецепторы). 4.1.1. а-Адреногииметики а1-Адреномиметики. При возбуждении а1-адренорецепторов в гладких мышцах через Gq -белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата, который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са2+ с кальмодулином активируется киназа легких цепей миозина.Фосфорилирование легких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведет к сокращению гладких мышц (рис. 6). Основные фармакологические эффекты α1-адреномиметиков: 1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки), 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен). К α1-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон). При закапывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок зрачок расширяется без изменения аккомодации. Это можно использовать при исследовании глазного дна. Фенилэфрин применяют в качестве сосудосуживающего и прес-сорного средства. Сосудосуживающее действие фенилэфрина используют в оториноларингологии, в частности, при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фениэфрин назначают при геморрое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо адреналина. При внутривенном или подкожном введении (а также при приеме внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает рефлекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения 0,5-2 ч. Прессорный эффект фенилэфрина используют при артериальной гипотензии. Противопоказания к назначению фенилэфрина: гипертоническая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов. α2-Адреномиметики. При возбуждении внесинаптических α2-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через G1-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 17). Уменьшается угнетающее влияние проте-инкиназы А на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется фосфорилирование легких цепей миозина; фосфоламбан угнетает Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (Са2+-АТФаза транспортирует ионы Са2+ из цитоплазмы в саркоплаз-матический ретикулум), уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов. К а2-адреномиметикам относят нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин. Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом суживаются сосуды слизистой оболочки носа и уменьшается воспалительная реакция. Эмульсию нафазолина — санорин применяют 2 раза в день. Ксилометазолин (галазолин) и оксиметазолин (назол) по действию и применению сходны с нафазолином. К α2-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств. Клонидин (клофелин, гемитон), так же, как и нафазолин, ксилометазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией а2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в продолговатом мозге. Клонидин - эффективное гипотензивное средство. Оказывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этилового спирта, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам. Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены). В форме глазных капель клонидин применяют при глаукоме (снижает продукцию внутриглазной жидкости). Клонидин может быть эффективен длд профилактики мигрени, для уменьшения абстиненции при лекарственной зависимости к опиоидам. Клонидин обладает анальгетическими свойствами. Тизанидин (сирдалуд) — производное имидазолина. Стимулирует пресинаптические ос2-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения и снижает тонус скелетных мышц. Обладает анальгетическими свойствами. Применяют внутрь при спазмах скелетных мышц. Гуанфацин (эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клонидина большей продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только α2-адренорецепторы, не влияя на I1,-рецепторы. 4.1.2. β-Адреномиметики β 1-Адреномиметики. При возбуждении β 1-адренорецепторов сердца через Gs -белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны и увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов. В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается. В волокнах рабочего миокарда ионы Са2+ связываются с тропо-нином С (часть тормозного комплекса тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин-тропоми-озина на взаимодействие актина и миозина - сокращения сердца усиливаются (рис. 3). При возбуждении β 1 -адренорецепторов в клетках атриовентри-кулярного узла ускоряются фазы 0 и 4 потенциала действия - облегчается атриовентрикулярная проводимость и повышается автоматизм. При возбуждении β 1-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье. При возбуждении β 1,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина. К β 1-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности. β2-Адреномиметики. β2-Адренорецепторы локализованы: 1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, '/4 β-адренорецепторов желудочков сердца); 2) в цилиарном теле (при возбуждении β2-адренорецепторов увеличивается продукция внутриглазной жидкости); 3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий); при возбуждении β2-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются. При возбуждении β2-адренорецепторов через выбелки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А. В сердце возбуждение β2-адренорецепторов ведет к тем же эффектам, что и возбуждение β 1 -адренорецепторов (усиление, учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости). Иначе проявляется возбуждение β2-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов (рис. 17), бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. При стимуляции р2-адренорецепторов через Gs -белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А, которая оказывает угнетающее влияние на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и снижается уровень Са2+ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфо-ламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая активирует переход ионов Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум). Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия.  Рис. 17. Механизм влияния а2-адреномиметиков и β2-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов. АЦ - аденилатциклаза; ПК - протеинкиназа; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина; СР - саркоплазматический ретикулум; Са;2* - цитоплазматический Са2+. К β 2-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Умеренно расширяют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч. Показания к применению: 1) для купирования приступов бронхиальной астмы (применяют в основном ингаляционно); 2) для прекращения преждевременной родовой деятельности (вводят внутривенно, затем назначают внутрь); 3) при чрезмерно сильной родовой деятельности. В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преждевременных родов), помимо указанных выше препаратов, применяют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин. Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β 2-адреномиметики более длительного действия - кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч). Побочные эффекты β 2-адреномиметиков: тахикардия, беспокойство, снижение диастолического давления, головокружение, тремор. К β 1 β 2адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин) В связи со стимуляцией β 1-адренорецепторов изопреналин облегчает атриовентрикулярное проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык. В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов изопреналин устраняет бронхоспазм и может быть применен ингаляционно при бронхиальной астме. Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные аритмии, тремор, головная боль. 4.1.3. а, β -Адреномиметики Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответствует естественному медиатору норадреналину. Возбуждает а1,- и а2-адренорецепторы, а также β 1-адренорецепторы. Действие на β 2-адренорецепторы незначительно. В связи с возбуждением α1- и α1-адренорецепторов норадреналин суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление. Норадреналин стимулирует β 1-адренорецепторы и в экспериментах на изолированном сердце вызывает тахикардию. Однако в целом организме из-за повышения артериального давления рефлек-торно активируются тормозные влияния вагуса и обычно развивается брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норадреналин вызывает тахикардию (рис. 18). Вводят норадреналин внутривенно капельно (при приеме внутрь препарат разрушается; при введении под кожу или в мышцы вследствие резкого сужения сосудов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата продолжается несколько минут, так как норадреналин быстро захватывается адренергическими нервными окончаниями). Атропин  Рис. 18. Влияние атропина на действие норадреналина. АД - артериальное давление; НА - норадреналин. Основное показание к применению норадреналина - острое снижение артериального давления. При применении норадреналина в больших дозах возможны затруднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадреналин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии). |