Главная страница
Навигация по странице:

  • А. Средства, стимулирующие адренергические синапсы 4.1. Адреномиметики

  • 4.1.1. а-Адреногииметики

  • Ксилометазолин

  • 4.1.2. β-Адреномиметики

  • 4.1.3. а, β -Адреномиметики Норадреналин

  • Учебник по фармакологии. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика


    Скачать 1.89 Mb.
    НазваниеУчебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика
    АнкорУчебник по фармакологии.doc
    Дата31.01.2017
    Размер1.89 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаУчебник по фармакологии.doc
    ТипУчебное пособие
    #1386
    КатегорияМедицина
    страница6 из 14
    1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14
    Глава 4. Вещества, действующие на адренергические синапсы
    В системе эфферентной иннервации адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических ) волокон и клетками эффекторных органов.

    На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (узловатых) утолщений, содержащих меди­атор норадреналин. В варикозных утолщениях основное количе­ство норадреналина находится в везикулах.

    Образование норадреналина происходит следующим образом. В варикозные утолщения проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Путем активного транспорта дофамин проникает через мембрану ве­зикул и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 15).

    При поступлении нервного импульса происходит деполяриза­ция пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависи­мые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель.

    Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки. Действие медиатора кратковремен­но, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват). В цитоплаз­ме варикозного утолщения часть норадреналина дезаминируется под влиянием моноаминоксидазы (МАО), но основное количество нор­адреналина захватывается везикулами (везикулярный захват).

    Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват).



    Рис. 15. Адренергический синапс.

    НА - норадреналин; ДА - дофамин; МАО - моноаминоксидаза.
    В эффектор ных клетках норадреналин инактивируется под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

    С помощью фармакологических средств можно влиять на раз­ные этапы норадренергической передачи. Метилтирозин ингиби-рует тирозингидроксилазу. Карбидопа и бенсеразид ингибируют ДОФА-декарбоксилазу. Резерпин депонируется в мембране вези­кул и препятствует входу дофамина в везикулы и везикулярному захвату норадреналина. Ниаламид, транилципромин ингибируют МАО. Тирамин, эфедрин, амфетамин стимулируют выделение но-радреналниа в синаптическую щель. Трициклические антидепрес­санты (имипрамин, амитриптилин), кокаин нарушают обратный нейрональный захват норадреналина. Известно большое количе­ство веществ, которые стимулируют адренорецепторы (адреноми-метики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы).

    Различают а1-, а2-, β 1 и β2 -адренорецепторы. а1-Адренорецепто­ры и β 1-адренорецепторы находятся на постсинаптической мембра­не, т.е. мембране эффекторной клетки в пределах синапса. В одних тканях на постсинаптической мембране преобладают а1-адренорецепторы (например, в кровеносных сосудах), в других — β 1-адренорецепторы (например, в сердце).

    а2-Адренорецепторы и β2-адренорецепторы расположены на мем­бранах эффекторных клеток вне синапсов (внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (а2-адрено­рецепторы могут возбуждаться также циркулирующим в крови но-радреналином; рис. 16).

    Кроме того, а22-адренорецепторы имеются на пресинаптичес-кой мембране (на окончаниях адренергических волокон). При воз­буждении пресинаптических а2-адренорецепторов выделение медиа­тора норадреналина уменьшается, а при возбуждении пресинаптических β2-адренорецепторов выделение норадреналина увеличивается.

    Пресинаптические а2-адренорецепторы стимулируются медиа­тором норадреналином при избыточном его выделении. Это ведет к уменьшению чрезмерного выделения норадреналина (обратная отрицательная связь). Пресинаптические β2-адренорецепторы мо­гут стимулироваться циркулирующим в крови адреналином. Это ведет к увеличению высвобождения норадреналина.

    Пресинаптические а2-адренорецепторы имеются и на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон. При их возбуждении снижается выделение ацетилхолина.

    Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов

    а1-Адренорецепторы:

    1. расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки);

    2. сужение кровеносных сосудов;

    3. сокращения миометрия;

    4. эякуляция.

    а2-Адренорецепторы (внесинаптические):

    1. сужение кровеносных сосудов.

    β 1-Адренорецепторы:

    1. стимуляция деятельности сердца: а) усиление сокращений,

    б) учащение сокращений (повышение автоматизма синоатриального узла),

    в) облегчение атриовентрикулярной проводимости,

    г) повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и во­локон Пуркинье;

    2. выделение ренина кжстагломерулярными клетками почек.

    β2-Адренорецепторы (внесинаптические):

    1.стимуляция деятельности сердца;

    2. расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелет­ных мышц);

    3. расслабление гладких мышц бронхов;

    4. снижение тонуса и сократительной активности миометрия;

    5. сокращения скелетных мышц;

    6. стимуляция гликогенолиза, уменьшение синтеза гликогена.

    Средства, действующие на адренергические синапсы делят на:

    1. средства, стимулирующие адренергические синапсы:

    а) адреномиметики (стимулируют адренорецепторы),

    б) симпатомиметики (увеличивают выделение норадреналина);

    2. средства, блокирующие адренергические синапсы:

    а) адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы),

    б) симпатолитики (уменьшают выделение норадреналина).


    А. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

    4.1. Адреномиметики

    Адреномиметики делят на:

    1) а-адреномиметики, 2) β-адреномиметики, 3) а, β -адреноми­метики (возбуждают одновременно а- и β-адренорецепторы).

    4.1.1. а-Адреногииметики

    а1-Адреномиметики. При возбуждении а1-адренорецепторов в гладких мышцах через Gq -белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата, который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са2+ с кальмодулином активируется киназа легких цепей миозина.Фосфорилирование легких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведет к сокращению гладких мышц (рис. 6).

    Основные фармакологические эффекты α1-адреномиметиков: 1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радуж­ки), 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).

    К α1-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон). При за­капывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок зрачок расширяется без изменения аккомодации. Это можно ис­пользовать при исследовании глазного дна.

    Фенилэфрин применяют в качестве сосудосуживающего и прес-сорного средства. Сосудосуживающее действие фенилэфрина ис­пользуют в оториноларингологии, в частности, при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фениэфрин назначают при ге­моррое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам мес­тных анестетиков вместо адреналина.

    При внутривенном или подкожном введении (а также при при­еме внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает реф­лекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения 0,5-2 ч. Прессорный эффект фенил­эфрина используют при артериальной гипотензии.

    Противопоказания к назначению фенилэфрина: гипертоничес­кая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов.

    α2-Адреномиметики. При возбуждении внесинаптических α2-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через G1-белки уг­нетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 17). Уменьшается угнетающее влияние проте-инкиназы А на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В ре­зультате активируется фосфорилирование легких цепей миозина; фос­фоламбан угнетает Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (Са2+-АТФаза транспортирует ионы Са2+ из цитоплазмы в саркоплаз-матический ретикулум), уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.

    К а2-адреномиметикам относят нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.

    Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом суживаются сосуды слизистой оболочки носа и уменьшается воспали­тельная реакция. Эмульсию нафазолина — санорин применяют 2 раза в день.

    Ксилометазолин (галазолин) и оксиметазолин (назол) по действию и применению сходны с нафазолином.

    К α2-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств.

    Клонидин (клофелин, гемитон), так же, как и нафазолин, ксило­метазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнару­жена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией а2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в продолговатом мозге.

    Клонидин - эффективное гипотензивное средство. Ока­зывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этилового спирта, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам.

    Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).

    В форме глазных капель клонидин применяют при глаукоме (сни­жает продукцию внутриглазной жидкости). Клонидин может быть эффективен длд профилактики мигрени, для уменьшения абсти­ненции при лекарственной зависимости к опиоидам. Клонидин обладает анальгетическими свойствами.

    Тизанидин (сирдалуд) — производное имидазолина. Стимулирует пресинаптические ос2-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение возбуждающих амино­кислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения и сни­жает тонус скелетных мышц. Обладает анальгетическими свойства­ми. Применяют внутрь при спазмах скелетных мышц.

    Гуанфацин (эстулик) в качестве гипотензивного средства отлича­ется от клонидина большей продолжительностью действия. В отли­чие от клонидина стимулирует только α2-адренорецепторы, не влияя на I1,-рецепторы.
    4.1.2. β-Адреномиметики

    β 1-Адреномиметики. При возбуждении β 1-адренорецепторов сер­дца через Gs -белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образу­ется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны и увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов.

    В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.

    В волокнах рабочего миокарда ионы Са2+ связываются с тропо-нином С (часть тормозного комплекса тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин-тропоми-озина на взаимодействие актина и миозина - сокращения сердца усиливаются (рис. 3).

    При возбуждении β 1 -адренорецепторов в клетках атриовентри-кулярного узла ускоряются фазы 0 и 4 потенциала действия - об­легчается атриовентрикулярная проводимость и повышается авто­матизм.

    При возбуждении β 1-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.

    При возбуждении β 1,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина.

    К β 1-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.

    β2-Адреномиметики. β2-Адренорецепторы локализованы:

    1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, '/4 β-адренорецепторов желудочков сердца);

    2) в цилиарном теле (при возбуждении β2-адренорецепторов уве­личивается продукция внутриглазной жидкости);

    3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий); при возбуждении β2-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.

    При возбуждении β2-адренорецепторов через выбелки активи­руется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А.

    В сердце возбуждение β2-адренорецепторов ведет к тем же эффек­там, что и возбуждение β 1 -адренорецепторов (усиление, учащение со­кращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости).

    Иначе проявляется возбуждение β2-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов (рис. 17), бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. При стимуляции р2-адренорецепторов через Gs -белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, акти­вируется протеинкиназа А, которая оказывает угнетающее влияние на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате на­рушается фосфорилирование легких цепей миозина и снижается уровень Са2+ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфо-ламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, кото­рая активирует переход ионов Са2+ из цитоплазмы в саркоплазма­тический ретикулум). Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия.


    Рис. 17. Механизм влияния а2-адреномиметиков и β2-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов.

    АЦ - аденилатциклаза; ПК - протеинкиназа; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина; СР - саркоплазматический ретикулум; Са;2* - цитоплазматический Са2+.
    К β 2-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Умеренно расши­ряют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч.

    Показания к применению:

    1) для купирования приступов бронхиальной астмы (применяют в основном ингаляционно);

    2) для прекращения преждевременной родовой деятельности (вво­дят внутривенно, затем назначают внутрь);

    3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.

    В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преж­девременных родов), помимо указанных выше препаратов, приме­няют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин.

    Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β 2-адреномиметики более длительного дей­ствия - кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч).

    Побочные эффекты β 2-адреномиметиков: тахикардия, беспокой­ство, снижение диастолического давления, головокружение, тремор.

    К β 1 β 2адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин)

    В связи со стимуляцией β 1-адренорецепторов изопреналин об­легчает атриовентрикулярное проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык.

    В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов изопреналин уст­раняет бронхоспазм и может быть применен ингаляционно при бронхиальной астме.

    Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные арит­мии, тремор, головная боль.

    4.1.3. а, β -Адреномиметики

    Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответ­ствует естественному медиатору норадреналину. Возбуждает а1,- и а2-адренорецепторы, а также β 1-адренорецепторы. Действие на β 2-адренорецепторы незначительно.

    В связи с возбуждением α1- и α1-адренорецепторов норадрена­лин суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное дав­ление.

    Норадреналин стимулирует β 1-адренорецепторы и в эксперимен­тах на изолированном сердце вызывает тахикардию. Однако в це­лом организме из-за повышения артериального давления рефлек-торно активируются тормозные влияния вагуса и обычно развивается брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норад­реналин вызывает тахикардию (рис. 18).

    Вводят норадреналин внутривенно капельно (при приеме внутрь препарат разрушается; при введении под кожу или в мышцы вслед­ствие резкого сужения сосудов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата про­должается несколько минут, так как норадреналин быстро захваты­вается адренергическими нервными окончаниями).

    Атропин


    Рис. 18. Влияние атропина на действие норадреналина. АД - артериальное давление; НА - норадреналин.

    Основное показание к применению норадреналина - острое снижение артериального давления.

    При применении норадреналина в больших дозах возможны зат­руднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадрена­лин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атероск­лерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).
    1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   14


    написать администратору сайта