Учебник по фармакологии. Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика

• Название: Учебное пособие iчасть Москва 2003 г. Оглавление введение I общая фармакология афармакокинетика
• Анкор: Учебник по фармакологии.doc
• Дата: 31.01.2017
• Размер: 1.89 Mb.
• Имя файла: Учебник по фармакологии.doc
• Тип: Учебное пособие; #1386
• Категория: Медицина
• страница: 7 из 14

Адреналин (эпинефрин) по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы ад-ренорецепторов (табл. 3). Вводят под кожу и в вену (при приеме внутрь неэффективен).

Адреналин:

1) расширяет зрачки глаз (стимулирует а₁,-адренорецепторы ра­диальной мышцы радужки);

2) усиливает и учащает сокращения сердца (стимулирует β ₁-адренорецепторы);

3) облегчает атриовентрикулярную проводимость (стимулирует β ₁-адренорецепторы);

4) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца (стимулирует β _1-адренорецепторы);

5) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внут­ренних органов (стимулирует а₁- и а₂-адренорецепторы);

6) расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулиру­ет β ₂-адренорецепторы);

7) расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует β ₂-адренорецепторы);

8) активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стиму­лирует β ₂-адренорецепторы).

В связи с возбуждением а₁- и а₂-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако адреналин возбуждает так­же и β ₂-адренорецепторы, поэтому при его действии возможно рас­ширение сосудов.

Таблица 3. Сравнительное влияние адреномиметиков на адренорецепторы

β ₂-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину и их возбуждение более продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами. При использовании обычных доз адреналина сначала преобладает его влияние на ос-адренорецепторы - сосуды суживают­ся. Но после того, как прекращается возбуждение ос-адренорецепто-ров, действие адреналина на β ₂-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение (рис. 19).

В условиях целого организма адреналин вызывает сужение од­них кровеносных сосудов (сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах — сосуды внутренних органов) и расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).

В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосужи­вающим действием адреналин повышает артериальное давление. )Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введе­нии адреналина. В этом случае сначала возможна кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым сниже­нием артериального давления, которое затем вновь повышается.

Прессорное действие адреналина при однократном внутривен­ном введении кратковременно (минуты), затем артериальное дав­ление быстро снижается, как правило, ниже исходного уровня. Эта

последняя фаза действия адреналина связана с его влиянием на β₂ -адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), кото­рое продолжается некоторое время после того, как действие на а-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление воз­вращается к исходному уровню (рис. 20). Действие адреналина мож­но анализировать с помощью а-адреноблокаторов и β-адренобло-каторов (рис. 21). На фоне действия а-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление; на фоне β-адреноблокаторов прессорный эффект адреналина увеличивается.

Тонус артериальных сосудов

α₁ α₂



Адреналин

Рис. 19. Влияние адреналина на тонус артериальных сосудов.

Сосудосуживающее действие адреналина связано с активацией а₁- и а₂-адренорецепторов. Сосудорасширяющее действие адреналина связано с активацией β₂ -адренорецепторов.



Рис. 20. Влияние адреналина на артериальное давление.

α₁ α₂ β ₁ β₂ - обозначения адренорецепторов, с возбуждением которых связаны

фазы влияния адреналина (Адр) на артериальное давление.



Применение адреналина. Адреналин — средство выбора при ана­филактическом шоке (проявляется падением артериального давления, спазмом бронхов). В этом случае используют способность адреналина суживать сосуды, повышать артериальное давление и расслаблять мышцы бронхов. Ампульный раствор адреналина (0,1%) вводят внут­римышечно; при неэффективности ампульный раствор разводят в 10 раз и 5 мл 0,01% раствора вводят внутривенно медленно.

Адреналин применяют при остановке сердца. В этом случае не­сколько мл 0,01% раствора адреналина вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого желудочка. Адреналин значительно повышает эффективность непрямого массажа сердца.

Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добав­лении его раствора к растворам местных анестетиков для уменьше­ния их всасывания и удлинения действия.

В виде глазных капель адреналин применяют при открытоуголь-ной форме глаукомы (снижает продукцию внутриглазной жидко­сти). В связи с тем, что адреналин вызывает мидриаз, препарат не применяют при закрытоугольной форме глаукомы.

При открытоугольной форме глаукомы более эффективен дипивефрин — пролекарство адреналина, которое значительно легче про­никает через роговицу и в тканях глаза высвобождает адреналин.

При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит к прекращению приступа (действие адрена­лина при подкожном введении продолжается около 1 часа). Арте­риальное давление при этом мало изменяется.

В связи со способностью адреналина повышать содержание глю­козы в крови его можно использовать при гипогликемии, вызван­ной большой дозой инсулина.

При передозировке адреналин может вызывать страх, беспокой­ство, тремор, тахикардию, нарушения сердечного ритма, тошноту, рвоту, потливость, гипергликемию, головную боль. Возможны отек легких, кровоизлияние в мозг вследствие резкого повышения арте­риального давления.

Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, ко­ронарной недостаточности (резко повышает потребность сердца в кислороде), выраженном атеросклерозе, беременности, галотано-вом наркозе (вызывает сердечные аритмии)
4.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямогодействия)

Симпатомиметики — это вещества, которые увеличивают выде­ление норадреналина из окончаний адренергических волокон.

К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.

Эфедрин — алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адре­налином, но по механизму действия существенно отличается от него.

Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний ад­ренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфед­рина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. В экспериментах с денервацией кровеносных сосудов дей­ствие эфедрина на сосуды значительно ослабляется (рис. 22).

Действие эфедрина ослабляется при истощении запасов медиа­тора в случае частых введений эфедрина или назначения симпато-литиков.

В качестве средства, стимулирующего адренергические синапсы, эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при приеме внутрь) и более продолжитель­ным действием.

Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия — 1-1,5 ч.

При очень частом введении (через 20-30 мин) эффект эфедрина быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахи-филаксия» (быстрое привыкание).

Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при мест­ном применении — при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение крове­носных сосудов ведет к уменьшению явлений воспаления.

Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.

Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности, жизненно важные цен­тры — дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.

Показания к применению эфедрина:

1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);

2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);

3) риниты (в виде капель в нос);

4) снижение артериального давления;

5) для предупреждения артериальной гипотензии при субарах-ноидальной анестезии.

При применении эфедрина возможны побочные эффекты: нерв­ное возбуждение, тремор (дрожание) рук, бессонница, сердцебие­ние, повышение артериального давления, задержка мочеиспуска­ния, потеря аппетита и др.

Эфедрин противопоказан при артериальной гипертензии, ате­росклерозе, тяжелых органических поражениях сердца, при нару­шениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.

Амфетамин (фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимули­рующее действие. При применении фенамина в качестве психостиму­лятора симпатомиметическое действие препарата проявляется тахикардией, повышением артериального давления.


Рис. 22. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э - эфедрин; Адр. - адреналин.

При сохраненной иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одина­ковое повышение тонуса сосудов. При денервации сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.
Тирамин содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО-А и МАО-В в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия неселективных ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина -возможно значительное повышение артериального давления.

Б. Средства, блокирующие адренергические синапсы
4.3. Адреноблокаторы

Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на а-адреноблокаторы, β -адреноблокаторы и а, β -адреноблокаторы.

4.3.1 а-Адреноблокаторы

К α₁-адреноблокаторам относятся празозин (минипресс, польпрес-син), теразозин (корнам), доксазозин (тонокардин). Расширяют ар­териальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Препараты назначают внутрь. Пра­зозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин — 18—24 ч.

При применении препаратов возможны умеренная рефлектор­ная тахикардия, ортостатическая гипотензия, заложенность носа, периферические отеки, учащенное мочеиспускание.

α₁-Адреноблокаторы применяют при артериальной гипертензии.

Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной же­лезы. В этом случае более целесообразно применять тамсулозин (ом-ник). Препарат блокирует в основном а_1А-адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется.

α₂-Адреноблокатор йохимбин - алкалоид коры растения, произ­растающего в Западной Африке (Corinanthe yohimbe). В связи с бло­кадой пресинаптических а₂-адренорецепторов в ЦНС оказывает цен­тральное стимулирующее действие, в частности, способствует повышению полового влечения. В результате блокады периферичес­ких а₂-адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличи­вает кровенаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.

Применяют при импотенции внутрь 1-3 раза в день.

Побочные эффекты йохимбина: повышенная возбудимость, тре­мор, некоторое снижение артериального давления, тахикардия, го­ловокружение, головная боль, диарея.

α₁ α₂ -Адреноблокатор фентоламин блокирует постсинаптические α₁ -адренорецепторы и внесинаптические α₂ -адренорецепторы. Фен­толамин снижает стимулирующее влияние симпатической иннер­вации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды.

В то же время фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы адренергических окончаний и увеличивает высво­бождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 23).


Рис. 23. Влияние фентопамина на адренергическую иннервацию кровеносных

сосудов.

Фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы и увеличивает

высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические

а₁-адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.
Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, сни­жает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного выс­вобождения медиатора норадреналина в сердце (связано с блока­дой пресинаптических α₂ -адренорецепторов; рис. 24).

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромощтоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выде­ляющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне бло­кады α₁ α₂ -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β₂ -адренорецепторы сосудов (рис. 25).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путем. Фентола­мин используют перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна. Для уменьшения тахикардии после вве­дения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β -адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β -адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления (устраняют сосудорасширяющий компонент действия адреналина).

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферичес­ких сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит).

Побочные эффекты фентоламина: выраженная тахикардия, го­ловокружение, заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов), повышение секреции слюн­ных желез и желез желудка, диарея (фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы окончаний холинергических во­локон и увеличивает выделение ацетилхолина), ортостатическая гипотензия, нарушение эякуляции.




Рис. 24. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β ₁-адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.



Рис. 25. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме.

При феохромоцитоме адреналин на фоне блокады а₁- и а₂- адренорецепторов стимулирует β ₂-адренорецепторы и еще больше снижает артериальное давление.
14.3.2. β -Адреноблокаторы

if Д-Адреноблокаторы - средства 1-го ряда при лечении тахиарит-! мий и экстрасистолии, стенокардии, артериальной гипертензии. В то
94 о- ФАРМАКОЛОГИЯ

же время они противопоказаны при хронических обструктивных за­болеваниях легких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовен-трикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию (снижают уровень ЛПВП).

β -Адреноблокаторы делят на:

1) β ₁ β₂-адреноблокаторы,

2) β _{1 -}адреноблокаторы,

3) β -адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической ак­тивностью.

К β ₁ β₂-адреноблокаторам (неселективные β -адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, тимолол и др.

Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β ₁ -адренорецепторов:

1) угнетает деятельность сердца:

- ослабляет сокращения сердца,

- урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного

узла),

- снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон

Пуркинье (в желудочках сердца),

- затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β ₂-адренорецепторов:

1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные),

2) повышает тонус гладких мышц бронхов,

3) повышает сократительную активность миометрия,

4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина. Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность

действия пропранолола — около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард — 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола

1. Стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кис­лорода.

2. Инфаркт миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предуп­реждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (меха­низм неясен; по-видимому имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда, антиаритмическое действие).

3. Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синус­ного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применен при желу­дочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

4. Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолирован­ной систолической гипертензии может снизить артериальное давле­ние при первом же применении. Однако обычно при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незна­чительно, так как, блокируя β ₂-адренорецепторы кровеносных сосу­дов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 нед сужение сосудов сменяется их расширением и артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью),

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды,

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β _{1 -}адренорецепторов),

4) блокадой пресинаптических β ₂-адренорецепторов (уменьша­ется выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также при:

- гипертрофической кардиомиопатии,

- тиреотоксикозе (симптоматическая терапия),

- эссенциальном (семейном) треморе (блок β ₂-адренорецепто-ров скелетных мышц),

- для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пуль­сацию сосудов головного мозга),

- для ослабления абстиненции после приема алкоголя.

При лечении феохромоцитомы а-адреноблокаторами пропрано­лол применяют после снижения артериального давления для устра­нения тахикардии, которую вызывают а-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до а-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (бло­кируя β ₂ -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

• слабость при физическом напряжении, чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность),

• брадикардия,

• затруднение атриовентрикулярной проводимости,

• сухость глаз,

• ощущение похолодания конечностей (сужение периферичес­ких сосудов),

• повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм),

• повышение тонуса миометрия,

• гипогликемия (устранение гипергликемического действия ад­реналина, связанного с активацией β ₂-адренорецепторов); пропра-нолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, сонливость, депрессия, приступы дезориентации, галлю­цинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропрано-лол снижает в плазме крови уровень ЛПВП.

Пропранололу свойствен выраженный синдром отмены: при рез­ком прекращении приема препарата возможно обострение коро­нарной недостаточности, артериальной гипертензии.

Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, нарушении атриовентрикулярной проводимости, спазмах перифе­рических сосудов, бронхиальной астме, беременности. Пропрано­лол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (коргард) отличается от пропранолола длительным дей­ствием — до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематичес­кого лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

Тимолол можно применять при артериальной гипертензии, сте­нокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат на­значают внутрь 2 раза в сутки.

Однако чаще всего тимолол применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель (тимолол в отличие от пропраноло­ла не оказывает местноанестезирующего действия).

Снижение внутриглазного давления при действии тимолола свя­зывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внут­риглазная жидкость образуется за счет секреции клетками эпите­лия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол 1) блокирует β ₂ -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внут­риглазной жидкости; 2) в связи с блокадой β ₂-адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтра­цию (табл. 4).



β ₁ -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) блокируют преимущественно β ₁ -адренорецепторы и в меньшей сте­пени β ₂-адренорецепторы. В связи с блокадой

β ₁ -адренорецепторов эти вещества угнетают деятельность сердца, снижают секрецию ренина.

β ₁ -Адреноблокаторы применяют при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.

Для кратковременного лечения можно использовать метопролол (беталок), талинолол (корданум), которые действуют 6-8 ч и назна­чаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедлен­ным высвобождением препарата — таблетки-ретард, которые назна­чают 1 раз в сутки).

Для систематического длительного лечения рекомендуют при­менять атенолол, бисопролол (действуют 24 ч), бетаксолол (дей­ствует около 36 ч). Эти препараты назначают 1 раз в сутки.

Атенолол (тенормин), в отличие от пропранолола, — гидрофиль­ное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический ба­рьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Атенолол применя­ют при артериальной гипертензии, в остром периоде инфаркта миокарда, при стабильной стенокардии (стенокардии на­пряжения), тахиаритмиях, а также для профилактики мигрени.

Атенолол противопоказан при бронхиальной астме, стенокардии

Принцметала, выраженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке

II—III степени, спастических заболеваниях периферических сосудов.
Бетаксолол (локрен) применяют при артериальной гипертензии, а также в виде глазных капель (бетоптик) при открытоугольной глаукоме.

Эсмолол (бревиблок) - β ₁-адреноблокатор кратковременного действия (t_1/2 — 9 мин). Кратковременность действия связана с бы­стрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Ра­створ эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно во вре­мя или после хирургических операций при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков).

Так как β ₁-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфич­ностью в отношении

β _1-адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β -адреноблока-торами препараты этой группы:

1) в меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиаль­ной астме они все же противопоказаны),

2) меньше повышают тонус периферических сосудов,

3) в меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.

β -Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической актив­ностью — пиндолол (вискен), окспренолол (тразикор) и др. не от­носятся по сути к β -адреноблокаторам. Эти вещества слабо сти­мулируют β ₁ и β₂ -адренорецепторы, т.е. являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты пре­пятствуют действию полных агонистов, эти вещества ос­лабляют действие норадреналина и адреналина на β -адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных р-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатичес­кой иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннер­вации эти вещества мало эффективны. Практическое значение имеет то, что β -адреноблокаторы с внутренней симпатомимети­ческой активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в мень­шей степени, чем неселективные β -адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и действие гипогликемических средств.
4.3.3 а, β -Адреноблокаторы

К веществам этой группы относятся лабеталол и карведилол, которые блокируют β ₁ β₂ -адренорецепторы и в меньшей степени α₁-адренорецепторы.

В связи с блокадой α₁-адренорецепторов эти препараты быстро снижают артериальное давление, а в связи с блокадой β ₁-адренорецепторов не вызывают тахикардии.

Лабеталол (трандат) применяют при артериальной гипертензии как для быстрого снижения артериального давления при гипертен-зивных кризах (вводят внутривенно медленно), так и для систе­матического лечения (назначают внутрь).

Побочные эффекты лабеталола: ортостатическая гипотензия, го­ловокружение, повышение тонуса бронхов, тошнота, диарея, импо­тенция.

Карведилол (дилатренд) по свойствам и применению сходен с : лабеталолом. Обладает антиоксидантными свойствами.

Препарат назначают внутрь 2 раза в день при артериальной ги­пертензии, а также при умеренной хронической сердечной недо­статочности.

Побочные эффекты карведилола: брадикардия, ортостатическая гипотензия, диарея.
4.4. Симпатолитики

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпа­тическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. Механизмы блокады окончаний адренерги-ческих волокон у разных симпатолитиков различны, но, конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина адренергическими нервными оконча­ниями. В связи с этим симпатолитики ослабляют действие симпатомиметиков.

В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на «адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне действия симпатолитиков адреномиметики дей­ствуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшения выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя адренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на - сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов — артериальное давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преоб­ладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочнокишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.

Гуанетидин (октадин, исмелин) - эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в день. Гипотензивное действие развивается постепенно, достигает •максимума через несколько дней лечения и после отмены препара­та сохраняется до 2 нед.

Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями адренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадре-налин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы небратимо. Та­ким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в адренергических нервных окончаниях, что ведет к ослаблению влияний симпатической иннервации.

Действие гуанетидина при систематическом применении разви­вается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадре-нергической передачи необходимо снижение запасов норадренали­на в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приема препарата эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул).

Гуанетидин не влияет на уровень катехоламинов в надпочечни­ках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его примене­ние ограничено, так как препарат вызывает выраженную ортостати-ческую гипотензию, брадикардию, заложенность носа, увеличение секреции НС1, диарею, нарушение эякуляции. При феохромоцито-ме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление. Три-циклические антидепрессанты препятствуют действию гуа­нетидина, так как нарушают захват гуанетидина адренергическими окончаниями. Используют гуанетидин только при тяжелых формах артериальной гипертензии.

К симпатолитикам относится также резерпин — алкалоид рау-вольфии (растение, произрастающее в Индии).

Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях адренергических волокон. При этом наруша­ется поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижает­ся синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. В результате содержание норадренали­на в окончаниях адренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синап­сах — влияние симпатической иннервации уменьшается.

Действие резерпина на везикулы необратимо и после отмены пре­парата его эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул). Резерпин снижает содержание кате­холаминов в надпочечниках.

В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функ­ционально преобладают влияния парасимпатической иннервации. , Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика желудочно­кишечного тракта.

В отличие от гуанетидина резерпин легко проникает через гема­тоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина.

В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин доказывает седативное действие. Снижение уровня дофамина прояв­ляется слабым антипсихотическим эффектом, симптомами паркин-сонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов. Снижение уровня серотонина может вести к развитию депрессии.

По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, но по длительности действия соответствует ему. Препарат применяют при легких формах артериальной гипертензии, обыч­но вместе с тиазидными диуретиками 1 раз в день.


Рис. 26. Механизм действия резерпина.

Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и

обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина резерпин практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается). Однако при сис­тематическом приеме резерпина у части пациентов могут быть по­бочные эффекты: субъективно неприятное седативное действие (рас­сеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), сонливость, головокружение, депрессия, явления паркинсонизма, брадикардия, заложенность носа, сухость во рту, усиленная секреция желез же­лудка (противопоказан при язвенной болезни), диарея, гинекомас­тия, импотенция, нарушения менструального цикла.

При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ин­гибиторы МАО. В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме адренергических окончаний, выделяется из окончаний и стимулирует постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне действия ингибиторов МАО ре­зерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериаль­ное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.

Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни, феохромоцитоме.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
К данной группе лекарственных средств относятся вещества, которые изменяют функции ЦНС, оказывая прямое влияние на различные ее отделы - головной, продолговатый или спинной мозг.

Передача нервных импульсов в синапсах ЦНС, как и в синапсах периферической нервной системы, осуществляется с помощью ме­диаторов. Роль медиаторов в синапсах ЦНС выполняют ацетилхо-лин, норадреналин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кис­лота (ГАМК), возбуждающие аминокислоты (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота).

Лекарственные вещества, влияющие на ЦНС, стимулируют или угнетают передачу нервных импульсов в синапсах. Механизмы дей­ствия веществ на синапсы ЦНС различны. Вещества могут влиять на синтез, выделение медиаторов или их инактивацию, возбуждать или блокировать рецепторы, на которые действуют медиаторы.

Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, представлены следующими группами:

1) средства для наркоза,

2) этиловый спирт,

3) снотворные средства,

4) противоэпилептические средства,

5) противопаркинсонические средства,

6) анальгетики,

7) аналептики,

8) психотропные средства ( нейролептики, антидепрессанты, соли лития, анксиолитики, седативные средства, психостимуляторы, ноотропные средства).

Одни из этих средств оказывают угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, снотворные средства, противоэпилептичес­кие средства), другие - стимулирующее (аналептики, психостиму­ляторы). Некоторые вещества могут вызывать как возбуждающие, так и угнетающие эффекты (например, антидепрессант имипра-мин).