Методичка по анемиям. Учебное пособие по гематологии для студентов 5 6 курсов лечебного факультета. Москва, 2002
 Скачать 217 Kb.
|
Клиническая картина.В клинической картине заболевания присутствуют проявления двух синдромов: анемического и сидеропенического. Анемический синдром включает:
-) вегетативная дисфункция с преобладанием дистонии по гипотоническому типу, -) анемическая дисметаболическая миокардиодистрофия с некоронарогенной ишемией и без нее, -) анемическая дисметаболическая кардиомиопатия. Клиническими проявлениями при ЖДА являются: снижение толерантности к физической нагрузке, астеновегетативный синдром, эпизоды пониженного артериального давления, слабость, тахикардия, головокружение, приглушенность тонов, систолический шум, одышка при физической нагрузке, обморочные состояния. Сидеропенический синдром включает:
Лабораторные критерии диагностики ЖДА. 1. Клинический анализ крови. На ранней стадии сидеропении повышается показатель анизоцитоза (RDW). По мере прогрессирования анемии возникают морфологические изменения эритроцитов. К ним относятся: микроцитоз, гипохромия, снижение среднего объема эритроцита, изменение статистической ширины распределения объема эритроцитов, уменьшение средней концентрации гемоглобина в эритроците. Микроцитоз, определяемый по МСV (средний объем эритроцита; измеряется в фемтолитрах) – характерный показатель дефицита железа, но темы его развития медленнее по сравнению со скоростью сокращения МСН (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), что приводит к специфическому для ЖДА снижению МСНС. Количество эритроцитов в начале заболевания повышено, при прогрессировании дефицита железа и снижении эффективности эритропоэза количество эритроцитов и ретикулоцитов снижается. Анемия констатируется при снижении концентрации гемоглобина ниже 130 г/л у взрослых мужчин, ниже 120 г/л у менструирующих женщин и 110 г/л у беременных женщин. Отмечается снижение цветового показателя. Количество лейкоцитов в норме или снижено, количество тромбоцитов чаще не изменено, однако при значительной кровопотере может быть умеренный тромбоцитоз. Осмотическая резистентность эритроцитов в норме или повышена на 0,2-0,3% NaCl. 2. Биохимический анализ крови. Отмечается снижение сывороточного ферритина (СФ<30 нг/мл), повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС>60 мкмоль/л). Снижение содержания сывороточного железа (СЖ<12,5 мкмоль/л) и низкое насыщение трансферрина железом (НТЖ) являются важными, но не патогномоничными признаками. Показатель сывороточного железа меняется в зависимости от диеты, а также подчиняется суточным биологическим ритмам. НТЖ отражает степень заполнения железотранспортных вакансий. При падении его ниже 16% эффективный эритропоэз невозможен, что сопровождается эритроцито- и ретикулоцитопенией. НТЖ определяется в процентах как отношение уровня сывороточного железа к ОЖСС умноженное на 100. 3. Стернальный пунктат. Как правило, костномозговая пункция при ЖДА не проводится в связи с достаточной информативностью морфологических и биохимических показателей. В стернальном пунктате выявляется нормобластная гиперплазия эритроидного ростка с преобладанием оксифильных и полихроматофильных клеток с уменьшенным объемом цитоплазмы, со снижением процента сидеробластов, снижением гемосидерина в клетках.
Дифференциальный диагноз. Железодефицитную анемию необходимо дифференцировать с другими гипохромными анемиями: при хронических болезнях (АХБ), сидеробластными анемиями, гетерозиготной талассемией, анемией при гипотиреозе, а также с анемией при ХПН. Гипотрансферринемия – состояние, при котором почти не вырабатывается плазменный трансферрин. Это редкое нарушение приводит к тяжелой ЖДА, сопровождающейся накоплением железа в паренхиматозных органах. Анемия при хронических болезнях (АХБ) имеет некоторые черты, общие с ЖДА. Важным патогенетическим звеном при АХБ является нарушенная мобилизация запасов железа из депо. Для АХБ характерно гипоферремия, пониженное насыщение трансферрина железом и ОЖСС, высокие или нормальные уровни СФ. Однако при АХБ нет повышенных уровней ТФ-Р, характерных для ЖДА. Поэтому для диагностики анемии при хронических болезнях, кроме определения уровней сывороточного железа и ферритина, важным параметром является содержание ТФ-Р в сыворотке. Сидеробластные анемии связаны с нарушением использования железа для синтеза гема в связи с нарушением образования порфирина. Эти анемии характеризуются высоким содержанием железа в плазме крови, выраженным тканевым гемосидерозом в сочетании с гипохромией эритроцитов. При гетерозиготной талассемии (малой талассемии) отмечается нарушение синтеза гемоглобина в результате уменьшения или отсутствия одной или нескольких глобиновых цепей. Малая талассемия характеризуется легким течением на протяжении всей жизни больного и не имеет характерных клинических признаков. Для этой анемии характерно повышение уровня сывороточного железа, ферритина, а также повышение количества ретикулоцитов в клиническом анализе крови и осмотической резистентности эритроцитов. Анемия при хронической почечной недостаточности характеризуется дефицитом эритропоэтина и неэффективным эритропоэзом. Анемия носит нормохромный, нормоцитарный характер, сопровождается низким количеством ретикулоцитов. Уровень сывороточного ферритина и коэффициент насыщения трансферрина железом соответствуют анемии при хронических болезнях. Лечение. Лечение ЖДА необходимо начинать с устранения причины, ведущей к постоянному дефициту железа. Больному показана диета, богатая железом. Железо содержится в продуктах животного и растительного происхождения: в мясе, печени, рыбе, яйцах, бобах сои, петрушке, горохе, черносливе, кураге, изюме, меде, шоколаде, кукурузе, шиповнике, яблоках. В продуктах животного происхождения железо содержится в виде двухвалентного железа гема (мясо), гемосидерина и ферритина (печень). Растительные продукты содержат негемовое железо преимущественно в виде трехвалентных ионов. Лучше всасывается железо из телятины – 22%, из рыбы –11%, из яиц, фасоли, фруктов – 3%, из риса, кукурузы –1%. Поступление железа с пищей может восполнить лишь суточную его потерю, поэтому устранить анемию без применения препаратов железа невозможно. Известно, что с каждой потерей единицы крови величина гематокрита уменьшается приблизительно на 3 пункта, а концентрация гемоглобина снижается на 1 г/дл, следовательно, для восстановления нормальным величин гематокрита и гемоглобина потребуется около 250 мг железа. В настоящее время применяют препараты, содержащие двухвалентное железо, так как оно лучше всасывается в кишечнике (таблица 4 приложения). Препараты железа обычно применяются внутрь и лишь в исключительных случаях парентерально. Суточная доза двухвалентного железа составляет от 100 до 300 мг. На 7-10 день лечения в клиническом анализе крови отмечается увеличение количества ретикулоцитов (ретикулоцитарный криз). В первые 7-10 дней темпы прироста гемоглобина должны составлять 2,5-4 г/л в сутки, а гематокрита 1% в день. Далее гемоглобин повышается на 1 г/л/сутки до уровня 110 г/л в течение 3-4 недель. Об излечении ЖДА свидетельствует не столько нормализация гемоглобина, сколько коррекция сидеропении, в том числе восполнение запасов железа. Поэтому единственным критерием отмены препаратов железа является нормализация ферритина сыворотки. При обильных менструациях показан прием препаратов железа короткими курсами по 7-10 дней ежемесячно. При рецидиве анемии показано проведение повторного курса препаратами железа в течение 1-2 месяцев. Парентеральное введение препаратов показано при непереносимости пероральных препаратов железа, при патологии ЖКТ в сочетании с нарушением всасывания, в том числе после обширной резекции тонкой кишки и гастрэктомии, при непрерывной кровопотере, не возмещаемой пероральным приемом, в качестве предоперационной подготовки (для быстрейшего насыщения организма железом). Gailani в 1992 году предложил формулу расчета количества железа, необходимого на курс парентерального лечения: Железо (мг) = (Hb нормальный – Hb больного)х масса (кг)х 0,221+1000 Чтобы узнать количество ампул препарата, необходимых для лечения, нужно полученное число разделить на 100 (так как в 1 ампуле содержится 100 мг железа). Грозным осложнением терапии является передозировка препаратов железа: в первые 6-8 часов возникают боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, сонливость, бледность кожных покровов с акроцианозом. В течение 12-24 часов могут возникнуть: метаболический ацидоз, лейкоцитоз, шок, кома, а через 2-4 дня возникают почечные и печеночные некрозы. Для купирования начальных симптомов передозировки применяют рвотные средства, промывание желудка, дают в пищу вещества, связывающие железо – молоко с яичным белком. В дальнейшем применяется специфическая терапия десфералом. В12 - И ФОЛИЕВО-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ. Анемия вследствие дефицита витамина В12 и фолиево-дефицитная анемия относятся к группе макроцитарных гиперхромных гипорегенераторных анемий. Сходство этих заболеваний обусловлено участием этих витаминов в синтезе ДНК, что необходимо для клеточного деления. Вследствие неполноценности этого процесса (в том числе, в костном мозге) развивается панцитопенический синдром с увеличением объема и размеров эритроцитов, а также с увеличением размеров и гиперсегментацией ядер гранулоцитов. Метаболизм В12 и фолиевой кислоты. Участие витамина В12 и фолиевой кислоты в синтезе ДНК заключается в том, что они выступают в качестве коферментов в реакции превращения уридина в тимидин, обеспечивая перенос метильной группы. (схема 1 приложения). Эта реакция происходит с участием тетрагидрофолиевой кислоты, фолат-редуктазы, метилкобаламина, гомоцистеина и метионина. Нарушение превращения уридина в тимидин может быть вызвано как недостаточным содержанием фолиевой кислоты или кобаламина в эритроидных элементах, так и повреждением фермента редуктазы химиотерапевтическими агентами (например, метотрексатом). Молекула фолиевой кислоты может содержать один или несколько концевых остатка глютаминовой кислоты (соответственно, моно- и полиглютамат). В тканях фолиевая кислота содержится в виде полиглютамата, что, очевидно, необходимо для депонирования ее внутри клеток. Метионин считается главным источником формата для образования формилфолата, одного из веществ, необходимых для превращения моноглютамата фолиевой кислоты в полиглютамат. Так как синтез метионина осуществляется при участии метилкобаламина, при дефиците витамина В12 нарушается попадание фолиевой кислоты в клетки. Кофермент витамина В12 дезоксиаденозилкобаламин участвует в образовании янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты, образующейся в ходе превращения пропионовой кислоты, являющейся продуктом распада некоторых жирных кислот. Клинические проявления дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты связаны:
Абсорбция витамина В12 и фолиевой кислоты. Фолиевая кислота в виде полиглютамата содержится в зеленых овощах, многих фруктах, бобах, грибах, орехах, печени. В тонкой кишке происходит его деконьюгация до моноглютамата, который и всасывается в подвздошной кишке. Содержание фолиевой кислоты в тканях в норме около 5-10 мг. Суточная потребность составляет от 50 до 100 мкг, поэтому для развития дефицита фолиевой кислоты потребуется около 3 месяцев. Кобаламин поступает с животными белками, он содержится в мясе, печени, почках, молочных продуктах, яйцах. Суточная потребность в витамине В12 - 3 мкг, в тканях депонировано от 2 до 5 мг, поэтому у нормального человека для развития клинических проявлений дефицита требуется несколько лет. Желудочные пептидазы высвобождают витамин из животных белков. Затем происходит связывание В12 с транскобаламинами I и III (или R-белками), содержащимися в желудочном соке. Эти белки есть во всех секретах и плазме. Предполагают, что они участвуют в депонировании кобаламина. В двенадцатиперстной кишке R-белок разрушается ферментами поджелудочной железы, и происходит связывание В12 с гастромукопротеином (так называемым «внутренним фактором Кастла»), вырабатываемым париетальными клетками желудка. В отличие от фолиевой кислоты, кобаламин всасывается только после соединения с этим фактором, в терминальном отделе подвздошной кишки. В энтероците внутренний фактор расщепляется, а В12 транспортируется в плазму. Кроме того, при потреблении большой дозы витамина он может всасываться без участия гастромукопротеина. К тканям кобаламин поступает в соединении с транскобаламином II, специфическим белковым веществом, синтезируемым печенью. О важной роли этого транспортера кобаламина свидетельствует тот факт, что в экспериментальных исследованиях антитела к нему способны блокировать пролиферацию опухолевых клеток. В тканях В12 содержится в двух формах – цианкобаламина и аденозилкобаламина. Этиология дефицита В12 и фолиевой кислоты (таблица 5 приложения). Алиментарный дефицит кобаламина развивается достаточно редко – у лиц на строгой вегетарианской диете и детей матерей-вегетарианок на грудном вскармливании. Наиболее часто дефицит В12 возникает из-за нарушения выработки внутреннего фактора Кастла вследствие аутоиммунного гастрита (применительно к этому состоянию употребляют термин «пернициозная анемия»). Париетальные клетки поражаются аутоантителами класса IgG, которые обнаруживают в сыворотке крови у 90% больных пернициозной анемией. У 60% больных есть антитела к внутреннему фактору. Предполагается наследственный характер заболевания, прослеживается связь с другими аутоиммунными нарушениями, такими как диффузный токсический зоб, витилиго, болезнь Адиссона, гипопаратиреоз, гипогаммаглобулинемия взрослых. Также обсуждается роль геликобактера пилори, поскольку было показано, что у больных с геликобактерной инфекцией и В12-дефицитной анемией эрадикация инфекции приводит к выздоровлению и повышению уровня кобаламина в сыворотке крови. Дефицит витамина В12 может развиваться при многих поражениях желудочно-кишечного тракта, связанных с недостаточностью панкреатических ферментов, поражением терминального отдела подвздошной кишки, а также с конкурентным расходом витамина (широким лентецом или бактериями при избыточном бактериальном росте). К редким причинам дефицита кобаламина относятся врожденные дефекты молекулы фактора Кастла, рецепторов для него или нарушения пострецепторных процессов, отсутствие транксобаламина II. Закись азота окисляет кобаламин, что может приводить к развитию острого мегалобластного состояния с развитием тромбоцитопении и/или лейкопении в отсутствии анемии. Основной причиной дефицита фолиевой кислоты, в отличие от кобаламина, является недостаточное поступление ее в организм с пищей у лиц, мало употребляющих свежие фрукты и овощи (при длительной варке фолиевая кислота разрушается). К нарушению метаболизма фолата и дефициту фолиевой кислоты приводит избыточное потребление алкоголя, особенно на фоне скудного питания. Другими причинами дефицита фолиевой кислоты являются различные состояния, когда клетки быстро обновляются, а также гемодиализ, так как в ходе процедуры происходит потеря витамина. Всасывание фолиевой кислоты нарушается при обширных поражениях или резекции тонкой кишки. Клиническая картина. Клиническая картина В12 и фолиевой-дефицитной анемий складывается из проявлений общеанемического синдрома и специфических симптомов поражения эпителиальных тканей, нервной и кардиоваскулярной систем. Больные В12 дефицитной анемией обычно пожилые люди, хотя могут болеть лица любого возраста. Характерна бледно-желтушная окраска кожи, иктеричность склер, возникающая вследствие гемолиза. При дефиците кобаламина и фолата может развиться гиперпигментация ногтевого ложа, кожных складок, лобной области, пальмарных областей, коленей и подошв, слизистой полости рта, что предположительно связывают с повышением синтеза меланина. Могут также обесцвечиваться волосы на голове. У части пациентов развивается афтозный стоматит, хейлит, глоссит с атрофией сосочков языка. Больные могут жаловаться на боли и жжение в языке. Поражение клеток кишечника может приводить к синдрому мальабсорбции. Неврологические проявления являются характерными для дефицита витамина В12, хотя некоторые авторы описывают слабо выраженные признаки поражения нервной системы и при фолиевом дефиците. Раньше всего нарушается проприоцепция и вибрационная чувствительность вследствие изменения в задних рогах спинного мозга. Больных беспокоят парестезии («ватные ноги», ползание мурашек, покалывание, ощущение холода в нижних конечностях). Ходят пациенты, широко расставляя ноги. Позже развивается поражение пирамидного, спиномозжечкового и спиноталамического трактов, что проявляется спастичностью, гиперрефлексией, нарушением поверхностной и болевой чувствительности. Могут также поражаться периферические и черепно-мозговые нервы, из-за чего нарушаются обоняние, слух, вкус, функции тазовых органов. В некоторых наблюдениях предполагается, что дефицит кобаламина играет роль в патогенезе рассеянного склероза. Иногда появляются психические нарушения: раздражительность, нарушения поведения, бред, эпилепсия, слуховые и зрительные галлюцинации, деменция. Вследствие гомоцистеинемии у больных повышается риск развития кардиоваскулярных заболеваний (окклюзий сосудов, тромбозов, инсультов). Дефицит фолиевой кислоты повышает частоту возникновения раковых опухолей. Витамин В12 является иммуномодулятором, при его дефиците снижается число лимфоцитов, Т-супрессоров, подавляется активность естественных киллеров. Синдром Имерслунд-Грэсбека – редкая наследственная форма В12 – дефицитной анемии. Считается, что причиной дефицита кобаламина является нарушение его проникновения в энтероциты. Клинические проявления заболевания и тактика лечения такие же, как и при других формах этой анемии, но имеется дополнительный симптом – протеинурия в отсутствии других изменений мочи и развития почечной недостаточности. Диагностика. В настоящее время в клинической практике существует ряд проблем диагностики и лечения анемий, связанных с дефицитом кобаламина и фолата:
Изменения миелограммы и клинического анализа крови. Клетки эритроидного ростка увеличиваются в размерах, ядра мегалобластов незрелые, содержание гемоглобина в цитоплазме различается у разных больных. В отличие от нормального кроветворения, при мегалобластном типе кроветворения апоптозу подвергаются как ранние формы эритробластов, так и базофильные и полихроматофильные эритробласты (в ответ на неполноценный синтез ДНК), что приводит к снижению числа ретикулоцитов и образованию крупных ретикулоцитов. Тканевая гипоксия приводит к повышению синтеза эритропоэтина и раздражению красного ростка костного мозга. Изменяются и клетки гранулоцитарного ряда, в них наблюдается полисегментация ядер, может уменьшаться количество мегакариоцитов. В мазке периферической крови – анизоцитоз, пойкилоцитоз, макроцитоз, гиперсигментация ядер нейтрофилов, одиночные эритроциты с остатками ядер в виде телец Жолли и колец Кебота, базофильная пунктация эритроцитов, количество ретикулоцитов снижено, может выявляться нейтропения и тромбоцитопения. В связи с разрушением (преимущественно в костном мозге) эритроидных клеток повышается уровень ЛДГ и несвязанного билирубина в сыворотке крови. Необходимо подчеркнуть, что нельзя начинать лечение витамином В12 или фолиевой кислотой без точного установления диагноза, так как мегалобласты могут исчезнуть из костного мозга уже после 1-2 инъекций кобаламина или применения небольших доз фолата (например, в составе поливитаминов), при этом может появиться ретикулоцитоз в периферической крови. Диагностика дефицита витамина В12 . 1. Содержание кобаламина в сыворотке крови точно отражает его запасы в организме. 2. Эзофагогастроскопия с биопсией позволяет диагностировать аутоиммунный атрофический гастрит. Для подтверждения диагноза в сыворотке крови определяют антитела к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору. Иногда для выявления атрофии клеток слизистой желудка определяют сывороточный пепсиноген (его уровень будет снижен) и гастрин (его концентрация повышается). 3. Определить этиологию дефицита кобаламина помогает проба Шиллинга. Больному дают перорально кобаламин, содержащий радиоактивный атом кобальта. Затем парентерально вводится большая доза не меченного кобаламина (обычно 1000 мкг). В результате вытеснения меченного В12 из связи с транскобаламинами радиоактивность можно измерить в суточной моче (норма – более 8% от введенной дозы). Таким образом, тест Шиллинга позволяет оценить, имеет ли место нарушение кишечного всасывания витамина. При положительных результатах пробы больному дают перорально вместе с витамином В12 концентрат внутреннего фактора (в более современном варианте теста параллельно с его 1 этапом дают связанный с внутренним фактором кобаламин, меченный другим изотопом кобальта). При нормализации всасывания подтверждается дефицит у больного фактора Кастла. Если нарушение не компенсируется, тест проводится после курса антибактериальной терапии (для подавления предполагаемого избыточного бактериального роста в тонкой кишке) и последующего применения ферментов поджелудочной железы (для устранения предполагаемой экзокринной недостаточности). Необходимо отметить, что на ранних стадиях мальабсорбции В12 тест Шиллинга малоинформативен. Кроме того, требуется тщательный сбор мочи, а наличие специфических антител позволяет поставить диагноз аутоиммунного гастрита и без этой пробы. 4. Определение метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в крови и моче – точный и ранний метод диагностики, особенно в случае, когда уровень кобаламина в сыворотке находится на нижней границы нормы (у 5 % больных с типичными клиническими проявлениями В12 - дефицитной анемии). 5. Для подтверждения миелопатии задних столбов спинного мозга используется магнитно-резонансная томография. Диагностика дефицита фолиевой кислоты. 1. Концентрацию фолата можно измерить в сыворотке крови или эритроцитах. Содержание его в сыворотке зависит от недавнего поступления с пищей, поэтому может быть низким, если человек не получал фолиевую кислоту 1-2 суток, и нормализуется уже через несколько часов после ее употребления. В эритроцитах фолата в 30 раз больше, и его содержание в них отражает его тканевой уровень. 2. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови повышается, а вот уровень метилмалоновой кислоты, в отличие от В12 - дефицитной анемии, остается в пределах нормы. 3. Тетрагидрофолиевая кислота принимает участие в качестве кофермента в синтезе глютаминовой кислоты из формиминглутаминовой. Предшественником последней является гистидин. Поэтому для оценки содержания фолиевой кислоты в организме применяется нагрузочный тест с гистидином. В ходе пробы больной принимает 15 г гистидина, после чего исследуется содержание формиминглутаминовой кислоты в моче (в норме от 1 до 18 мг за 8 часов после приема гистидина). Дифференциальный диагноз. В12 и фолиево-дефицитную анемии необходимо дифференцировать с другими макроцитарными анемиями и с заболеваниями, сопровождающимися панцитопеническим синдромом. Макроцитарные анемии. Макроцитарные анемии можно подразделить в зависимости от типа кроветворения в костном мозге: на мегалобластные и немегалобластные. Мегалобластные изменения подразумевают нарушения синтеза ДНК, что влияет на все делящиеся клетки организма. Макроцитоз может быть также связан с патологией липидов клеточных мембран эритроцитов, при этом тип кроветворения в костном мозге не изменится, может выявляться только усиление эритропоэза, связанное с анемизацией. Причинами немегалобластного макроцитоза могут быть заболевания печени, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем. Дифференциальный диагноз В12-дефицитной анемии с заболеваниями печени необходимо проводить в ряде случаев в связи с данные физикального обследования (сочетание иктеричности с увеличением печени и селезенки). При злоупотреблении алкоголем у пациента могут сочетаться признаки поражения печени и полинейропатия, что также может имитировать картину В12 - дефицитной анемии. При этом не исключено, что у больного имеется дефицит фолиевой кислоты и кобаламина, который может быть связан, например, с мальабсорбцией при хроническом панкреатите и со скудным питанием. Поэтому для дифференциальной диагностики необходимо провести биохимическое исследование сыворотки крови и определить концентрацию кобаламина и фолиевой кислоты (а также гомоцистеина и метилмалоновой кислоты) в плазме. К причинам, вызывающим развитие мегалобластного эритропоэза, относятся:
Миелодиспластические синдромы (МДС) – это группа заболеваний, характеризующихся аномальной пролиферацией миелоидных элементов (поражается ранняя стволовая клетка). В большинстве случаев у пациентов развивается анемия (не корригируемая никакой терапией, кроме гемотрансфузий), тромбоцитопения и гранулоцитопения. Миелодиспластические синдромы по FAB классификации делят на 5 форм, при этом наиболее благоприятной формой считается рефрактерная анемия с содержанием бластов в костном мозге менее 5%; более продвинутые формы характеризуются повышением бластоза. В дальнейшем МДС могут трансформироваться в острый миелолейкоз. Заболевания, сопровождающиеся панцитопеническим синдромом. К заболеваниям, сопровождающимся панцитопеническим синдромом, помимо В12 и фолиево-дефицитной анемий, относятся миелодиспластические синдромы (см. выше), апластические анемии (приобретенная и наследственная), пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, некоторые инфекции (микобактерии, легионелла, лихорадка Ку), голодание, гипотиреоз. Апластическая анемия характеризуется панцитопенией в периферической крови и понижение клеточности костного мозга с замещением его жировой тканью. Таким образом, отличить данные состояния от В 12 - дефицитной и фолиево-дефицитной анемий позволяют данные исследования костного мозга (в последнем случае он всегда гиперклеточный). Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы – Микели) – редкая форма гемолитической анемии, протекающая с внутрисосудистым гемолизом и панцитопенией. Болезнь нередко осложняется венозными тромбозами. При этом заболевании гемопоэтические стволовые клетки теряют способность к синтезу гликанфосфатидилинозитола, необходимого для связывания регуляторов комплемента с эритроцитарной мембраной. В результате развивается комплемент - зависимый гемолиз. Внутрисосудистый гемолиз не характерен для фолиевой и В12 - дефицитной анемии. Кроме того, в связи с потерей с мочой гемосидерина у больных может развиться дефицит железа, что приведет к гипохромии эритроцитов. Для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется тест на лизис эритроцитов больного в присутствии комплемента, активированного подкисленной сывороткой пациента (тест Хэма или лизис в гипотонической среде в присутствии сахарозы). В настоящее время с помощью метода проточной цитометрии стало возможным определить на мембране эритроцитов 2 белка – регулятора комплемента, которые присоединяются с помощью гликанфосфатидилинозитола. Лечение и профилактика дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. Для лечения В12 дефицитного состояния применяется парентеральная форма витамина – цианкобаламин. Другой препарат – оксикобаламин – отличается от цианкобаламина лучшим связыванием с транскобаламинами плазмы. Начальная доза составляет 500 мкг в/м на протяжении 4- 6 недель (до нормализации показателей крови). На 2 – 4 день у пациентов должен развиться ретикулоцитарный криз. В дальнейшем цианкобаламин в той же дозе вводят 1 раз в неделю 2 месяца, затем постоянно 2 раза в месяц. Существует также другая схема: 1 мг в сутки подкожно или 100 мкг внутривенно в течение 7 дней, затем 1 мг подкожно 1 раз в месяц. Полная нормализация показателей крови занимает до 2 месяцев, сроки купирования и обратимость неврологической симптоматики зависят от длительности заболевания. У большинства пациентов улучшение функции нервной системы занимает от 6 до 12 месяцев. Если пациент отказывается от парентерального введения, при нормальном кишечном всасывании возможно назначение кобаламина внутрь в дозе от 1 до 5 мг в сутки. При фуникулярном миелозе рекомендуется начинать с дозы 1000 мкг в сутки. Имеется также препарат, содержащий коферментную форму витамина, участвующую в обмене жирных кислот – кобамамид, применяется по 500 мкг ежедневно вместе с цианкобаламином. Профилактика дефицита кобаламина проводится поддерживающими дозами у больных с гастрэктомией или резекцией подвздошной кишки. Пациентам с дефицитом фолиевой кислоты витамин назначается перорально в дозе 5 –10 мг в сутки. Необходимо до начала лечения исключить дефицит витамина В12, так как недостаточность кобаламина может привести к дефициту фолиевой кислоты. При этом назначение фолата в высокой дозе может нормализовать картину крови, но не устранит неврологические симптомы, которые, в результате, будут прогрессировать и хуже поддаваться в дальнейшем лечению. Рекомендуемые профилактические дозы фолиевой кислоты – 400 мкг в сутки, рекомендуются всем беременным, при этом полноценная диета может обеспечить половину этого количества витамина. АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ. Анемии, при которых наблюдается усиленное разрушение эритроцитов, называются гемолитическими. В норме процесс разрушения эритроцитов происходит следующим образом. Продолжительность жизни эритроцита составляет 120 дней. В сутки из кровотока удаляется около 1% эритроцитов, которые разрушаются внутриклеточно в селезенке. Железо гемоглобина отщепляется селезеночным макрофагом и затем транспортируется в костный мозг для дальнейшего синтеза гемоглобина. Порфирин, входящий в состав гема, превращается в билирубин и затем в виде непрямого билирубина (соединение билирубина с альбумином) транспортируется преимущественно в печень, где конъюгируется и превращается в прямой билирубин (соединение билирубина с глюкуроновой кислотой), который направляется в желчь и ЖКТ; глобин, составная часть гемоглобина, распадается до аминокислот, которые идут на построение новых молекул белка. Данный вариант гемолиза носит название внутриклеточного и является физиологическим. Ничтожная часть эритроцитов в норме может подвергаться разрушению и в сосудистом русле, хотя, нормальные эритроциты человека в принципе резистентны к внутрисосудистому лизису. Если же, по каким-то причинам, процесс распада эритроцитов идет активней, чем в норме, существенно меняется клиническая картина и лабораторные данные у такого пациента. Прежде всего возникает анемия и связанный с ней анемический синдром. Имеются следующие гематологические характеристики такой анемии:
Эти изменения типичны и для патологического внутриклеточного гемолиза, и для внутрисосудистого гемолиза. Другие характеристики в двух этих случаях различны. При внутриклеточном гемолизе повышается уровень непрямого билирубина в крови, возникает увеличение селезенки и/или печени, увеличивается количество стеркобилина в кале и уробилина в моче. При внутрисосудистом гемолизе имеются другие признаки: в крови снижается содержание гаптаглобина, который представляется собой белок альфа-глобулин, способный связывать глобин, входящий в состав гемоглобина, при распаде эритроцитов в сосудистом русле; снижается содержание гемопексина, сывороточного -глобулина, который при внутрисосудистом гемолизе специфично связывается с гемом. В крови появляется свободный гемоглобин, количество которого тем выше, чем интенсивнее внутрисосудистый гемолиз. В ряде случаев, а именно при тяжелом внутрисосудистом гемолизе, определяется метгемальбумин (соединение свободного гемоглобина с альбумином). В моче при внутрисосудистом гемолизе сначала может определяться ферритин и гемосидерин, а затем и гемоглобин. Среди гемолитических анемий чаще всего встречаются аутоиммунные гемолитические анемии, при которых укороченная продолжительность жизни эритроцитов объясняется действием иммуноглобулинов на мембраны эритроцитов с участием комплемента или без него. Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) подразделяют на идиопатические и вторичные (если имеется основное заболевание, при котором возникает АИГА). Этиология и патогенез. При АИГА в организме человека образуются антитела (АТ) к различным антигенам (АГ) эритроцитов. В части случаев агрессия АТ к АГ эритроцитов происходит по неизвестным причинам, но иногда АГ эритроцитов активируются прежде всего инфекционными факторами и становятся «узнаваемыми» для АТ. Описаны и изучены следующие АГ эритроцитов, которые могут являться объектом агрессии со стороны АТ при АИГА. Антиген I/i системы ассоциирован со многими инфекционными факторами, а именно с Мусоplasma pneumonia, с вирусом Эпштейн-Барра при инфекционном мононуклеозе, с цитомегаловирусом. Мусоplasma pneumonia может прилипать к мембране эритроцитов. Этот процесс направляется рецепторами, содержащими сиаловую кислоту в сочетании с галактозными терминалами I, что в свою очередь приводит к изменению антигенной структуры мембраны эритроцита, делая ее иммуногенной. В этом случае как правило АТ представляет собой IgM. Очень редко обнаруживаются АТ класса IgG, направленные против АГ Р – системы эритроцита. Именно такой вид гемолиза был описан при врожденном и приобретенном сифилисе, а сейчас встречается в основном при вирусных инфекциях. Антиген Т – системы эритроцита обычно латентный, но активируется при клостридийной инфекции, при бактериальных инфекциях, при ВИЧ – инфекции. Довольно часто возникают антитела класса Ig G к АГ Rh-системы эритроцитов. Характер течения анемии зависит, однако, не от вида АГ, а от вида АТ. Именно вид АТ (класс, к которому принадлежит Ig, являющейся АТ и его свойства ) определяют течение анемии, тип гемолиза, клинические, лабораторные данные и даже варианты течения АИГА. Известно, что аутоиммунный конфликт с эритроцитами возможен в основном при участии двух Ig: Ig G и Ig M. Крайне редко (не более 2%) антитело представлено Ig класса А. Тепловая аутоиммунная гемолитическая анемия. Чаще всего АИГА вызывается АТ класса Ig G. AT Ig G в 70% случаев бывает направлено против одного из Rh эритроцитарных антигенов. Эти антитела максимально активны при t0 – 37 0C, и такая анемия называется тепловой аутоиммунной анемией. Процессы, происходящие при этой анемии можно представить следующим образом: AT Ig G фиксируется на эритроцитах. Несмотря на это, такие эритроциты, как и обычные нормальные эритроциты остаются резистентными к эндоваскулярному лизису, т.е. не происходит внутрисосудистый гемолиз. Такие покрытые Ig G эритроциты удаляются из циркуляции макрофагами в селезенке, т.е. происходит внутриклеточный гемолиз. Это происходит потому, что макрофаги селезенки имеют рецепторы к Fc – фрагменту Ig G. Именно с помощью этих рецепторов Ig G-покрытый эритроцит контактирует с макрофагом и, если молекул AT Ig G на эритроците немного (менее 2 000 молекул), то процесс разрушения эритроцитов идет достаточно медленно, вяло, через стадию сферизации эритроцита, и в этом случае клиническое течение процесса малозаметно, т.к. выживаемость эритроцитов (сроки его жизни) лишь незначительно усиливаются. Если же по каким-то причинам количество молекул IgG, фиксированных на эритроците резко возрастает, (достигая примерно 2 000 молекул), клиническая картина, темпы гемолиза и даже его механизмы резко меняются. Возникает так называемый комплемент-зависимый гемолиз. При большом количестве молекул Ig G, фиксированных на эритроците появляются так называемые дуплеты (2 рядом расположенные молекулы IgG). Именно к таким дуплетам присоединяется одна молекула С1 комплемента. Связывание С1 комплемента с АТ IgG приводит к цепной реакции следующего характера. Связанный с Ig G C1 активирует С2 и С4, формируется С1,2,4 (С3 конвертаза), которая расщепляет С3, образуется С3b, который и фиксируется на поверхности эритроцита. Как только С3b фиксируется на эритроцитах процесс гемолиза становится очень интенсивным, сроки жизни эритроцитов значительно сокращаются и возникают яркие, клинические признаки гемолиза. Это происходит потому, что в РЭС помимо рецепторов к Fc фрагменту Ig G есть и рецепторы к С3b и С3bi, причем они есть не только у селезеночных макрофагов, но и у макрофагов в печени. Однако такие эритроциты, покрытые Ig G и даже C3b все равно остаются резистентными к внутрисосудистому лизису и поэтому гемолиз продолжает при этой анемии оставаться внутриклеточным. Ig G C3b покрытые эритроциты начинают усиленно связываться и удаляться как макрофагами селезенки, так и печени (правда только при огромных количествах Ig G). Возникает картина гемолитического криза. Таким образом, обсудив патофизиологические механизмы данной гемолитической анемии можно сделать и некоторые заключения по течению болезни. Как уже было сказано, это частая АИГА (1 на 80 000 у взрослых), идиопатическая форма чаще наблюдается в пожилом возрасте. Начало преимущественно латентное, медленное. Течение в основном хроническое с периодами гемолитических кризов, но иногда может быть острым с последующим полным выздоровлением. Довольно часто в молодом возрасте эта анемия вторичная (при СКВ, лимфопролиферативных заболеваниях). Смертность при вторичной анемии определяется основным заболеванием. При идиопатической тепловой АИГА смерть наступает от тяжелой анемии. Характер гемолиза при этой форме внутриклеточный. Диагностика. Имеются клинические и лабораторные признаки анемии, а также признаки внутриклеточного гемолиза. В периферической крови могут определяться сфероциты. Специальная диагностика основана на применении ряда тестов. Прямая проба Кумбса (гамма-тест Кумбса), при которой клетки больного смешиваются с антиглобулиновым реагентом (анти Ig G) и возникает агглютинация, т.о. при этой форме прямая проба Кумбса положительная. Может проводиться также не гамма – тест Кумбса, когда клетки больного смешиваются с анти С3 реагентом. При тепловой АИГА этот тест также положительный. Существуют и более чувствительные методы для больных, у которых количество фиксированных на эритроцитах молекул Ig G < 1000: радиоиммунный тест и ферментный иммуноколичественный тест. Лечение. В случае, если гемолиз незначительный, лечение не требуется. При значимом гемолизе применяются кортикостероидные препараты (преднизолон в дозе 2 – 10 мг на 1 кг веса). Применение кортикостероидов основано на том, что они блокируют Fc и С3b-рецепторы макрофагов и снижают продукцию АТ Ig G. Описаны также случаи необычного эффекта кортикостероидов ( разрушение связей АТ Ig G с АГ эритроцитов). Если ответ на терапию кортикостероидами получен, то доза препарата снижается, но при хроническом течении может быть необходима поддерживающая терапия, при которой возможны нежелательные эффекты (гипертензия, электролитные нарушения, ожирение, остеопороз и др.). Если пациент резистентен к кортикостероидной терапии, или для контроля за анемией требуются очень высокие дозы препаратов, то применяются и другие методы лечения. Иммуносупрессорная терапия цитостатиками эффективна у 50% больных. Применяют азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклофосфан и другие. препараты. Цитостатики снижают продукцию АТ Ig G и подавляют активность макрофагов по отношению к клеткам, покрытым Ig G. Применяется также спленэктомия, эффективность которой не превышает 50%. Спленэктомия помимо того, что ведет к приостановке разрушения эритроцитов, также приводит и к снижению выработки антител, так как в селезенке имеется большое количество В-лимфоцитов. Спленэктомия не эффективна при очень большом количества АТ Ig G, т.к. в этом случае гемолиз происходит и в печени. В последние годы применяется внутривенное введение иммуноглобулина. Эффект от этого метода, по-видимому, основан на способности внутривенного иммуноглобулина ингибировать захват Ig G и C3 b покрытых эритроцитов макрофагами селезенки и печени. Трансфузионная терапия проводится только по жизненным показаниям при остром гемолизе. Переливаются только отмытые эритроциты и все равно существует вероятность усиления гемолиза. Плазмаферез и обменные переливания крови дают лишь коротковременный эффект. В ряде случаев проводят комбинированную терапию кортикостероидами, цитостатиками и синтетическим андрогеном даназолом, который также снижает активность рецепторов макрофагов. |