рекомендации при множественной миеломе. Удк национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
ЛЕЧЕНИЕ Показания к началу лечения Больным вялотекущей миеломой специфическая терапия не рекомендуется. Больные с ультравысоким риском вялотекущей миеломы нуждаются в терапии, как и больные симптоматической ММ. Показанием для начала лечения является установление диагноза симптоматической миеломы рекомендации с уровнем доказательности 1). CD38/CD45/CD19/CD56/CD28 или иммуноги- стохимическое исследование трепанобиоптата с использованием антител к CD138, κ и λ целесообразно для верификации и определения процента клональных плазматических клеток в случае неясного диагноза. • Цитогенетическое исследование плазматических клеток (кариотипирование и FISH) рекомендуется для выявления наиболее важных неблагоприятных цитогенетических аномалий вовлечение генов тяжелых цепей иммуноглобулинов t(4;14), t(6;14), t(11;14), t(14;16), t(14;20), а также del 17p13, амплификация 1q21. Выявление делеции имеет прогностическое значение только при стандартном цитогенетическом исследовании. План обследования при рецидиве и прогрес- сированиианалогичен ранее описанному при диагностике ММ. Необходимо учитывать возможность иммунохимического рецидива без клинических про- явлений. Исследование β 2 -микроглобулина и альбумина сыворотки при развитии рецидива необязательно, так как прогностическое значение ISS (Inter- national Staging System) в рецидиве не установлено. Пункция костного мозга также необязательна. Это исследование необходимо выполнять при несекретирующей или олигосекретирующей ММ и подозрении на развитие миелодиспластического синдрома. Цитогенетическое исследование костного мозга в рецидиве проводят только в рамках фундаментальных научных исследований, которые ведутся в клиниках. Стадирование В течение длительного времени наиболее распространенной системой стадирования являлась классификация и S.Salmon, предложенная в 1975 г. табл. Таблица Стадии множественной миеломы (по B.Durie, S.Salmon) рекомендации с уровнем доказательности 2A) Стадия Признак Клеточная масса, 10 -9 /м 2 I Совокупность следующих признаков: Гемоглобин > 100 г/л Нормальный уровень кальция сыворотки Рентгенологически – нормальная структура костей или одиночный очаг поражения; Низкий уровень М-протеина: IgG < 50 гл < 30 гл белок Бенс-Джонса < 4 г в сутки 0,6 (низкая) II Показатели, несоответствующие ни I, ни III стадиям (средняя) III Один или более из следующих признаков: Гемоглобин < 85 г/л Кальций сыворотки >3,0 ммоль/л Множественные поражения костей (более 3 литических очагов) Высокое содержание М-протеина: IgG > 70 гл > 50 г/л Белок Бенс-Джонса > 12 г/сут > 1,2 (высокая) Т а блица Международная система стадирования (ISS) рекомендации с уровнем доказательности 2A) Стадия Показатель Медиана ОВ, мес I β 2 -микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л Альбумин ≥ 3,5 мг/л 62 II β 2 -микроглобулин сыворотки < 3,5 мг/л Альбумин < 3,5 мг/л или β 2 -микроглобулин сыворотки 3,5–5,5 мг/л 44 III β 2 -микроглобулин ≥ 5,5 мг/л 29 Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение 2) холевого эффекта, а затем еще 3–6 месте. до фазы плато. В настоящее время для лечения пожилых больных с впервые выявленной ММ следует использовать программы с включением нового лекарственного препарата бортезомиба. В рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение терапии по схеме МР и сочетания бортезомиба с мелфаланом и преднизолоном (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ. Значительное преимущество лечения по схеме VMP по сравнению с МР-терапией выявлено по всем показателям, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР, время до прогрессирова- ния (ВДП), общую выживаемость (ОВ). Результаты этого исследования стали основанием для использования программы VMP в качестве современной стандартной терапии I линии больных ММ, которым не планируется проведение ВХТ с ауто-ТГСК рекомендации с уровнем доказательности 1). В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение борте- зомиба при использовании программы VMP вместо введения препарата дважды в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить токсичность, в том числе и частоту развития периферической полинейропатии. Программу VMP с введением бортезомиба 1 раз неделю также целесообразно использовать у пожилых больных ММ рекомендации с уровнем доказательности Высокоэффективным методом ведения первичных больных ММ является сочетание борте- зомиба с дексаметазоном (VD) рекомендации с уровнем доказательности 2A). В связи с высокой токсичностью дексаметазона в высокой дозе у пожилых больных возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон. Комбинация бендамустина (рибомустина) с преднизолоном (схема BP) недавно введена в арсенал лечения больных с впервые диагностированной ММ старше 65 лет, неявляющихся кандидатами для проведения ВХТ, с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию терапии с включением талидомида и бортезомиба. Основанием для использования этой программы стали результаты рандомизированного исследования по сравнению ее эффективности с традиционной ранее терапией по схеме МР. В исследовании показана более высокая частота ПР и более длительная медиана времени до неудач лечения при использовании BP, но при этом не выявлено улучшения ОВ рекомендации с уровнем доказательности В других странах для лечения пожилых больных с впервые диагностированной ММ используют сочетание талидомида с мелфаланом и преднизолоном (схема MPT), программы на основе леналидо- мида: леналидомид с дексаметазоном в низкой дозе схема Rd), сочетание леналидомида с мелфаланом и преднизолоном (схема MPR). Лечение по схеме MPR с последующей поддерживающей терапией ленали- домидом превосходит по эффективности химиотерапию М, включая частоту ПР, ВБП. Определение стратегии лечения Тактика ведения больных моложе 65 лети пожилых больных отличается. Для лечения первичных больных ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией ауто- логичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто- ТГСК). Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без ВХТ с последующей ауто-ТГСК. В последнее десятилетие в России для лечения ММ были зарегистрированы следующие препараты таргетного действия и показания к их применению: Бортезомиб - индукционная терапия – в качестве терапии I линии- лечение рецидива (re-treatment); - поддерживающая терапия. Леналидомид – индукционная терапия – в качестве терапии II линии, а также при недостаточной эффективности или непереносимости бортезомиба; – лечение рецидива поддерживающая терапия. Бендамустин – индукционная терапия в качестве терапии I–II линии у больных с впервые диагностированной ММ старше 65 лет, неявляющихся кандидатами для проведения ВХТ, с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию терапии с включением талидомида и бортезомиба; – лечение рецидива. Помалидомид – при резистентно-рецидивирующем течении ММ у больных, получавших бортезомиб и леналидомид на предыдущих этапах лечения. При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать также сопутствующие заболевания больного и осложнения ММ. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии ан- трациклиновые антибиотики. Для лечения больных с почечной недостаточностью терапией выбора являются курсы, содержащие бортезомиб и дексамета- зон. Предпочтительными являются трехкомпонентные схемы. Если на момент диагностики тяжесть состояния больного была обусловлена не только распространенным опухолевым процессом, но также септическими осложнениями, кровотечением, диабетом, гепатитом, то индукционную противоопухолевую терапию проводят сразу после разрешения указанных осложнений. Лечение больных с впервые диагностированной ММ Не кандидаты на ВХТ с ауто-ТГСК Более 40 лет химиотерапия (ХТ) мелфаланом и преднизолоном (схема МР) была стандартной терапией больных ММ, которым не планировалась ВХТ. Лечение проводили до максимального противоопу- 7 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. Несмотря на высокую эффективность программ лечения, включающих бортезомиб, терапия мел- фаланом и преднизолоном (MP) может быть использована у пожилых больных с неудовлетворительным физическим состоянием, сопутствующей патологией, при непереносимости бортезомиба. Также может быть назначена терапия циклофосфа- мидом и преднизолоном рекомендации с уровнем доказательности 2A). Дексаметазон в высоких дозах может быть применен в качестве кратковременной терапии отдельных пациентов с гиперкальциемией, почечной недостаточностью, цитопенией, компрессией спинного мозга, требующей проведения локальной лучевой терапии рекомендации с уровнем доказательности Обсуждаемым вопросом остается длительность индукционной терапии у больных, неявляющихся кандидатами на ВХТ. Так, на этапе индукции пожилых больных должно быть выполнено не менее 9 курсов. В случае недостижения глубокого противоопухолевого ответа (полной ремиссии – ПР и очень хорошей частичной ремиссии – ОХЧР) возможен перевод больного на режимы со сниженной токсич- ностью. При лечении больных, которым не выполняли ауто-ТГСК, а программа терапии включала только индукционный этап, все большее значение приобретает поддерживающая терапия. Крупное многоцен- тровое рандомизированное плацебо-контролируе- мое исследование III фазы ММ на статистически значимом уровне подтвердило преимущество проведения длительной поддерживающей терапии ле- налидомидом в схеме MPR-R. Так, медиана ВБП от начала индукции составила 41 мес в группе MPR-R, 14 мес в группе MPR + плацебо и 13 мес в группе МР + плацебо (p < 0,001). В данном исследовании показано снижение скорости прогрессирования при проведении поддерживающей терапии леналидоми- домна, по сравнению с плацебо, независимо от возраста больных. Однако, к настоящему времени при медиане наблюдения 40 мес еще не получено статистически значимых различий ОВ. По результатам данного исследования, уровень доказательности эффективности леналидомида в качестве поддерживающей терапии соответствует Особое место влечении ММ занимает ведение пожилых ослабленных больных. Популяция пожилых больных гетерогенна, включает как сохранных больных, находящихся в хорошем физическом состоянии многие годы, таки ослабленных пациентов нуждающихся в помощи. Ключевой проблемой лечения пожилых и ослабленных больных является переносимость лечения. При выборе схемы лечения и соответствующей редукции доз необходимо учитывать возраст. Кроме возраста на выбор схемы лечения влияют такие неблагоприятные факторы как коморбидность, астенизация, наличие признаков инвалидности. Коморбидностьопределяется по присутствию 2 сопутствующих болезней ибо- лее, медицинских диагнозов (включая патологию почек, легких, печени, сердца, пищеварительного тракта, костного мозга. Наличие 2 сопутствующих болезней и более говорит о несохранности пациента. Астенизация (ослабленность) характеризуется наличием 3 основных признаков и более слабости, потери массы тела, низкой физической активности, плохой выносливостью и медленной походкой. Инвалидность (беспомощность, нетрудоспособность) включает физические и медицинские расстройства, затруднения в обеспечении личной гигиены, решении бытовых задач. Пациентам, неимеющим неблагоприятных факторов, следует назначать лечение в полной дозе, в то время как для пациентов, имеющих, по крайней мере, один неблагоприятный фактор (возраст старше 75 лет, сопутствующие заболевания c нарушением функции органов, астенизацию или признаки инвалидности) рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. При лечении пожилых несохранных больных дозу бортезомиба следует снизить до 1 мг/м 2 или вводить его 1 разв неделю (рекомендации с уровнем доказательности Дозы мелфалана и преднизолона также должны быть снижены. Кроме того, возможна замена мелфа- лана на циклофосфамид (50 мг в сутки или введение препарата в дозе 1 г каждый й день. Для лечения этой группы больных также может быть назначена терапия по схеме VP рекомендации с уровнем доказательности 2A). Таблица Рекомендации по снижению доз препаратов у пожилых больных ММ Лекарственный препарат Уровень дозы 1 2 Бортезомиб 1,3 мг/м 2 дни: 1, 4, 8, й каждые 3 недели мг/м 2 1 разв неделю дни 1, 8, 15, й каждые 5 недель мг/м 2 1 разв неделю дни 1, 8, 15, й каждые 5 недель Леналидомид 25 мг/сут дни й каждые 4 недели мг/сут дни й каждые 4 недели мг/сут дни й каждые 4 недели Дексаметазон 40 мг сут дни 1, 8, 15, й каждые 4 недели мг сут дни 1, 8, 15, й каждые 4 недели мг сут дни 1, 8, 15, й каждые 4 недели Мелфалан 0,25 мг/кг или 9 мг/м 2 дни: й каждые 4–6 недель мг/кг или 7,5 мг/м 2 дни й каждые 4–6 недель мг/кг или 5 мг/м 2 дни й каждые 4–6 недель Преднизолон 60 мг/м 2 дни й мг/м 2 дни й мг/м 2 дни 1–4-й Циклофосфамид 100 мг/сут дни й каждые 4 недели мг/сут дни й каждые 4 недели мг через день дни й каждые 4 недели Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение 2) можного противоопухолевого ответа. В табл. 4 представлены предпочтительные схемы индукционного этапа терапии. Стоит обратить внимание, что во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба. Во всех вышеперечисленных случаях при выборе индукционной терапии следует избегать схем, содержащих мелфалан. В настоящее время наиболее распространенными схемами индукционной терапии являются VD, PAD рекомендации с уровнем доказательности 1) и VCD рекомендации с уровнем доказательности 2A). С учетом планируемой ауто-ТГСК, представляется целесообразным начинать индукционную терапию со схем, включающих три препарата – PAD, VCD, поскольку клиническими исследованиями было показано, что эти трехкомпонентные схемы обладают более высокой эффективностью, чем VD. Согласно рекомендациям, в качестве схем индукционной терапии также можно рассматривать высокие дозы дексаме- тазона рекомендации с уровнем доказательности 2B) или же сочетание липосомального доксорубици- на, винкристина и дексаметазона рекомендации с уровнем доказательности Количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение, а также центром, где в дальнейшем будут проводить высокодозный этап лечения. Было показано, что продолжительная выживаемость без признаков болезни наблюдается у пациентов, достигших хорошего противоопухолевого ответа уже после индукционного этапа терапии. При проведении индукционной терапии целесообразно максимально рано (после 2–4 курсов) связываться с трансплантационным центром для определения дальнейшей тактики ведения больного. Если ответ на I линию индукционной терапии недостаточный, те. не достигнута по крайней мере частичная ремиссия (ЧР), целесообразен переход на II линию индукционной терапии – леналидомид- содержащие курсы VRD, RAD, RCD, RD/Rd и т.д. Поскольку леналидомид обладает миелосупрессив- ным эффектом, мобилизацию и сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ГСК) целесообразно выполнять ориентировочно после го леналидомидсодержащего курса. Пациентов, достигших ПР или ОХЧР после индукционной терапии, следует рассматривать в качестве обязательных кандидатов на выполнение ауто- ТГСК. Именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации мелфала- ном в высоких дозах и значительного увеличения выживаемости больных без признаков прогрессиро- вания заболевания. При резистентном течении заболевания дальнейшую тактику определяет лечащий врач, высоко- дозные методы лечения могут быть применены на усмотрение трансплантационного центра. С целью преодоления резистентности опухоли в тактику терапии могут быть включены такие схемы терапии как VRD, DCEP, DHAP или VD-PACE, чтобы получить возможность выполнения молодым больным Результаты испанской исследовательской группы GEM2005MAS65, показавшие эффективность поддерживающей терапии бортезомибом в сочетании с преднизолоном или талидомидом после бортезо- мибсодержащей индукционной терапии у пожилых больных, позволили рассматривать данные схемы поддерживающей терапии в качестве оптимальных с уровнем доказательности Кандидаты на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных ге- мопоэтических стволовых клеток Больные в возрасте до 60–65 лет, которым впервые установлен диагноз ММ, исходно могут быть рассмотрены в качестве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две ауто-ТГСК рекомендации с уровнем доказательности 1). Отдельным пациентам 65–70 лет с меньшим биологическим возрастом и отсутствием сопутствующих заболеваний также в дальнейшем возможно выполнение высокодозной консолидации рекомендации с уровнем доказательности 2B). Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых больных возрастает риск трансплантант-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории лет, при которой указанный риск может достигать 8%. ВХТ с ауто-ТГСК возможно проводить больным ММ независимо от функции почек при возможности выполнения гемодиализа в трансплантационном центре. При тяжелом поражении почек (СКФ < 30 мл/мин) возможно снижение дозы мелфалана до 140 мг/м 2 рекомендации с уровнем доказательности 2B), однако окончательное решение принимает трансплантационный центр после обследования пациента. Индукционный этап: Индукционный этап может включать несколько линий терапии для достижения максимально воз- Т а блица Схемы индукционной терапии у больных, являющихся кандидатами на выполнение ауто-ТГСК Предпочтительные схемы I линии терапии: Бортезомиб/циклофосфан/дексаметазон (VCD) Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD) Бортезомиб/дексаметазон (Предпочтительные схемы II линии терапии: Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd) Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVD) Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD) Леналидомид/циклофосфан/дексаметазон (RCD) Леналидомид/циклофосфан/преднизолон (Последующие линии терапии: Бендамустин/преднизолон (BP) Бендамустин/бортезомиб/дексаметазон (BVD) Бендамустин/леналидомид/дексаметазон (BRD) DCEP, DHAP, VD-PACE VMCP, VBAD, VBMCP (M2) Циклофосфан/дексаметазон Высокие дозы дексаметазона 9 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. Решение о проведении одной или двух аутотранс- плантаций принимает трансплантационный центр в соответствии с желанием пациента. В 2014 г. экспертами NCCN было исключено понятие повторная аутотрансплантация», в настоящее время фигурирует понятие тандемная трансплантация. Тандемная трансплантация – исходно запланированная я трансплантация, выполненная в течение мес от момента проведения первой ауто-ТГСК. Согласно NCCN Multiple Myeloma Panel (2014 г, реализация тандемной трансплантации с или без последующей поддерживающей терапией можно рассматривать у всех больных, являющихся кандидатами на аутотрансплантацию. При этом для больных, у которых после й трансплантации не была достигнута ОХЧР, повторная аутотрансплантация является терапией выбора. В тоже время в большинстве трансплантационных центров обычно воздерживаются от проведения й трансплантации в ближайшие сроки после й. Это объясняется надеждой клиницистов на то, что применение новых препаратов в индукционной терапии, а также при лечении рецидива, позволит достичь таких же результатов, как и при выполнении двойной аутотрансплантации. В случае принятия решения о выполнении тандемной трансплантации, я аутотрансплантация осуществляется в течение 3–6 мес после й ауто- трансплантации (отсчет ведется от даты трансфузии СD34 + -клеток). Оптимальные сроки для й трансплантации через 3 мес после 1-й. Причины увеличения интервала до 6 мес ноне более) могут быть следующими длительно сохраняющаяся после й аутотран- сплантации нейтропения или тромбоцитопения; • острая фаза гепатита (токсического, вирусного инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые, возникшие через 2–3 мес после й аутотрансплантации; • астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплантации; • обострение хронических заболеваний. Причинами отказа от й трансплантации, кроме указанных выше, могут быть ранний рецидив (прогрессирование) ММ в течение первого года после ТГСК; • нежелание больного недостаточное для трансплантации количество CD34 + -клеток. Обсуждается возможность выполнения й ауто- трансплантации в случае рецидива или прогрессии заболевания после й трансплантации. Однако целесообразность такого подхода нуждается в подтверждении адекватными клиническими исследованиями. Повторная ауто-ТГСК в случае развития рецидива может рассматриваться как в рамках клинических исследований, таки вне их, в зависимости от временного интервала от момента трансплантации до подтверждения прогрессии рекомендации с уровнем доказательности А. По результатам ретроспективных исследований, выполнение й трансплантации в рецидиве целесообразно при ауто-ТГСК или трансплантации аллогенных гемо- поэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). |