рекомендации при множественной миеломе. Удк национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
κ/λ СЛЦ считается Для оценки противоопухолевого эффекта при ММ в 2006 г. Международной группой по изучению ММ году разработаны Единые критерии ответа на терапию. Полная ремиссия (ПР) устанавливается при отсутствии парапротеина в сыворотке и моче поданным иммунофиксации. Количество плазматических клеток в миелограмме должно быть менее 5%. Костные и внекостные плазмоцитомы при полной ремиссии отсутствуют. При миеломе, измеряемой только по уровню СЛЦ, для оценки эффекта используется метод определения уровня СЛЦ Free light. Для установления ПР необходимо нормальное соотношение СЛЦ κ/λ Строгая полная ремиссия (сПР) определяетсяу больных с ПР при нормальном соотношении СЛЦ и отсутствии клональных плазматических клеток в костном мозге поданным иммуногистохимического или иммунофенотипического методов анализа. день через 3–7 дней, а при необходимости до максимальной дозы 600 мг в сутки. Лечение проводят в течение 8–12 нед. Нестероидные противовоспалительные препараты малоэффективны. При недостаточном обезболивающем эффекте назначают ами- триптилин или опиоидные аналгетики. При развитии других проявлений токсичности коррекция дозы бортезомиба и других препаратов в процессе проводимой терапии проводится в соответствии с общепринятыми рекомендациями поведению онкогематологических больных Локальная лучевая терапия При ММ локальную лучевую терапию используют с паллиативной целью при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, мало- и большеберцовые, плечевые кости, даже при отсутствии болевого синдрома при наличии патологических переломов (при переломах длинных трубчатых костей требуется предварительная иммобилизации при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков с обезболивающей целью при наличии выраженного болевого синдрома. Локальная лучевая терапия также может быть назначена отдельным первично-резистентным больным. По данным различных авторов нет единого мнения о суммарных очаговых дозах лучевой терапии. Обычно применяют низкие дозы лучевой терапии – 10–30 Гр. В последние годы все чаще используют режим с подведением одной крупной фракции в дозе 8 Гр, так как увеличение суммарной дозы (до 30–50 Гр) не приводит к улучшению результатов лечения, но может быть причиной длительной миелосупрессии, что не позволит продолжить ХТ рекомендации с уровнем доказательности Определение эффективности лечения рекомендации с уровнем доказательности 2А) Оценку эффективности лечения ММ проводят согласно международным критериям, предложенным в 2006 г, по изменению уровня моноклонального белка в сыворотке крови и моче. Любой полученный от- Т а блица Рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или моторной нейропатии Признаки и симптомы нейропатии Модификация дозы и режима 1-я степень (парестезии, слабость и/или снижение рефлексов без боли или потери функции) Снижение дозы бортезомиба на 1 уровень (1,3–1,0–0,7 мг/м 2 ) или для больных, получающих бортезомиб 2 раза в неделю, изменение режима на введение препарата 1 разв неделю в той же дозе. У больных с исходной нейропатией назначение бортезомиба в дозе 1,3 мг/м 2 1 разв неделю 1-я степень с болью или я степень (без боли, нос ограничением жизненной активности) Для больных, получающих бортезомиб дважды в неделю, снижение дозы бортезомиба на 1 уровень или изменение режима на введение препарата 1 разв неделю в той же дозе Для больных, получающих бортезомиб 1 разв неделю, снижение дозы на 1 уровень или временное прекращение приема препарата после снижения токсичности (степень ≤ 1), возобновление лечения бортезомибом 1 разв неделю в дозе, сниженной на 1 уровень 2-я степень с болью, я степень (с нарушением функции и жизненной активности) или я cтепень (сенсорная нейропатия с потерей трудоспособности или моторная нейропатия опасная для жизни или приводящая к параличу) Прекращение лечения бортезомибом Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение схемы лечения и несоответствие критериям для ре- цидивирующей/рефрактерной миеломы. Рецидивирующая/рефрактерная миелома – рецидив заболевания вовремя терапии, или прогрессиро- вание заболевания в пределах 60 дней после самой последней терапии. Малый ответу больных с рецидивирующей/реф- рактерной миеломой характеризуется снижением М-белка в крови на 25–49 % и суточной экскреции М-белка с мочой на 50–89 %, (однако этот показатель все еще выше 200 мг/сут), уменьшением исходного размера костных и внекостных плазмоцитом на 25– 49 %, отсутствием увеличения размера или количества литических костных очагов (развитие компрессионного перелома не исключает наличие ответа). Определения конечных точек времени при оценке показателей выживаемости Для описания исходов при миеломе используется несколько оценок выживаемости, таких как ОВ, ВДП, БСВ и БРВ, длительность ответа (ДО). Время до прогрессии заболевания (ВДП) – период времени от начала лечения до прогрессирования заболевания Выживаемость без прогрессии (ВБП) – период времени от начала лечения до прогрессирования заболевания или смерти (независимо от причины смерти). Бессобытийная выживаемость (БСВ) – определение для БСВ зависит оттого, что принимается за событие, за исключением смертельного исхода и прогрессирования заболевания. Безрецидивная выживаемость (БРВ) – период времени от начала полной ремиссии (ПР) до рецидива. Общая выживаемость (ОВ)_ – период времени от установления диагноза до смерти. Длительность ответа (ДО рассчитывают только у больных, достигших частичной ремиссии (ЧР). Период времени от первого достижения ЧР до прогрессии заболевания. Время без лечения, время до следующей терапии – период времени от завершения одной линии терапии до начала следующей Динамическое наблюдение В процессе проводимой ХТ электрофорез белков сыворотки крови и мочи следует выполнять каждые 2–3 месяца, при отсутствии М-протеина необходима иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи. У больных олиго- или несекретирующей миеломой следует проводить исследование СЛЦ. После окончания лечения иммунохимические исследования крови и мочи выполняют каждые 3 месяца. Исследование костного мозга рекомендуется только для подтверждения ПР и оценки эффективности лечения при несекретирующей миеломе. Рентгенографию костей выполняют по клиническим показаниям. Очень хорошую частичную ремиссию (ОХЧР) определяют, когда М-протеин в сыворотке крови и моче определяется только при иммунофиксации, ноне при электрофорезе или отмечается снижение уровня М-протеина в сыворотке наиболее, а М-протеина в моче до уровня менее 100 мг/сут. Для болезни, измеряемой только по уровню СЛЦ, требуется снижение разницы уровня вовлеченных и «невовлеченных» СЛЦ на 90% и более. При частичной ремиссии (ЧР) в сыворотке уровень М-градиента должен уменьшиться наиболее, а в мочена и более, при этом абсолютное количество М-протеина в моче должно быть менее 200 мг/сут. Размеры костных и внекостных плазмоцитом должны уменьшиться наиболее. При миеломе, измеряемой только по уровню СЛЦ, ЧР устанавливается при снижении разницы уровня вовлеченных и невовлеченных СЛЦ на О прогрессировании болезни свидетельствует ряд признаков повышение уровня М-градиента наиболее от наименьшего достигнутого уровняв сыворотке увеличение нагл, в моче увеличение мг/сут. Для пациентов с «неизмеряемыми» уровнями М-белка в крови или моче изменение разницы между уровнями вовлеченных и «невовлеченных» СЛЦ (абсолютное повышение должно составлять > 100 мг/л). Также о прогрес- сировании свидетельствует увеличение числа плазматических клеток в костном мозге (абсолютное число не менее 10%), появление новых очагов в костях или увеличение размеров ранее определяемых, появление костных и внекостных плазмоцитом или увеличение их размеров, гиперкальциемия (скоррегированный уровень кальция сыворотки > 11,5 мг/дл или 2,65 ммоль/л), которую можно связать с плазмоклеточной пролиферацией. Рецидив после полной ремиссии устанавливают последующим признакам повторному появлению М-протеина в сыворотке крови или моче, выявляемому при электрофорезе или иммунофиксации; определению в костном мозге более 5% плазматических клеток появлению любого другого признака прогрессирования (новых плазмоцитом, новых осте- олитических очагов или гиперкальциемии и др.). Клинический рецидив характеризуется одним или более из признаков, подтверждающих распространение болезни и/или наличием признаков CRAB: развитием новых или увеличение размера существующих плазмоцитом, остеодеструкций (повышение величины суммы произведений перпендикулярных диаметров измеряемых очагов на 50% и не менее 1 см, гиперкальциемией (более 2,65 ммоль/л), снижением концентрации гемоглобина нагл, повышением содержания креатинина в сыворотке на 2 мг/дл и более, или свыше 177 мкмоль/л. Рецидивирующая миелома – рецидив после проведения, по крайней мере, одной предшествующей 19 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. 2) VCP для пожилых больных старше 75 лет Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно, дни 1, 8, 15, 22 – Преднизолон 50 мг внутрь дни 1–4 – Циклофосфамид 50 мг внутрь дни Лечение возобновляется на й день. Проводят 8–9 курсов для пожилых ослабленных больных Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно, дни 1, 8, 15, 22 – Преднизолон 50 мг внутрь через день Лечение возобновляется на й день. Проводят 8–9 курсов Бендамустин 90 мг/м 2 в/в в дни 1, 2 – Преднизолон 1мг/кг внутрь в дни Лечение возобновляется на й день (дневная схема Мелфалан 8–10 мг внутрь, дни 1–7 – Преднизолон 60 мг внутрь, дни Лечение возобновляется на й день. Проводят до достижения фазы плато (дневная схема Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 100 мг внутрь, дни Лечение возобновляется на й день. Проводят до достижения фазы плато. СР: – Циклофосфамид 200 мг в/м ежедневно или 400 мг в/м через день под контролем показателей крови. Прервать при нейтрофилах < 1 × 10 л, тромбоцитах < 75 x 10 л. Средняя суммарная доза составляет 6–8 г Преднизолон 40-60 мг/м 2 внутрь, дни Лечение возобновляется на й день после восстановления показателей крови. Монотерапия дексаметазоном: – Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1–4, 9–12, Лечение возобновляется на й день курсы Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, Лечение возобновляется на й день курсы Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 22, Лечение возобновляется на й день. Альтернативный вариант Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день. Проводят 9 курсов. Модифицированный вариант Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, Проводят 1 курс, затем начиная с го дня 8 курсов в следующем режиме Мелфалан 9 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 22, Лечение возобновляется на й день 1–4 курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 Лечение возобновляется на й день курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, Лечение возобновляется на й день. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА Схемы лечения первичных больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение или 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, дни 1, 8, 15 – Циклофосфамид 500 мг/м 2 в/в капельно, дни 1, Лечение возобновляется на й день. VDC-модифицированный: – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, дни 1, 8, 15 – Циклофосфамид 500 мг/м 2 в/в капельно, дни 1, 8, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Циклофосфамид 150 мг/м 2 в/в кап, дни 1, 2, 3, 4 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, дни 1, 4, 8, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл – дни 1–4 и 8–11, далее – дни 1–4 или 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Адриабластин 9 мг/м 2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1–4 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл – дни 1–4 и 8–11, далее – дни Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Циклофосфамид 400 мг в/в капельно, дни 1, 8 или 200 мг в/в капельно, дни 1, 4, 8, 11 или 50 мг внутрь, дни 1-14 – Дексаметазон 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл – дни 1–4 и 8–11, далее – дни 1–4 Схемы индукционной терапии первичных больных – кандидатов на аутологичную трансплантацию Схемы лечения рецидивов Монотерапия бортезомибом 1–8 курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, Лечение возобновляется на й день курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 –Липосомальный доксорубицин 30 мг/м 2 в/в, день Лечение возобновляется на й день. Проводят 8 курсов с непрерывным приемом циклофосфамида: 1–8 курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Циклофосфамид 50 мг внутрь, дни 1–21 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день курсы Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 15, 22 – Циклофосфамид 50 мг внутрь, дни 1–35 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, Лечение возобновляется на й день Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Циклофосфамид 500 мг внутрь, дни 1, 8, 15 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день. Проводят 9 курсов Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1–21 – Дексаметазон 40 мг внутрь, 1–4 циклы – дни 1–4, 9–12, 17–20, далее – только дни Лечение возобновляется на й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности модифицированный Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1–21 – Дексаметазон 40 мг внутрь, 1–4 циклы – дни 1–4, 15–18, далее – только дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1–21 – Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 8, 15 или дни 1, 4, 8, 11) – Леналидомид 25 мг внутрь, дни 1–14 – Дексаметазон 20 мг внутрь, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 или дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день курсы – Леналидомид 15 мг внутрь, дни 1–14 – Бортезомиб 1,0 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 40/20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день курсы Леналидомид 15 мг внутрь, дни 1–14 – Бортезомиб 1,0 мг/м 2 подкожно или в/в, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 20/10 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, Лечение возобновляется на й день 21 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. 2) – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни Лечение возобновляется на й день Винкристин 1 мг/м 2 в/в, день 1 – Кармустин 30 мг/м 2 в/в, день 1 (может быть заменен на ломустин 80 мг/сут внутрь Доксорубицин 30 мг/м 2 в/в, день 1 – Преднизолон 60 мг/м 2 внутрь, дни Лечение возобновляется на й день (M2): – Винкристин 1,2 мг/м 2 в/в, день 1 – Кармустин 30 мг/м 2 в/в, день 1 (может быть заменен на ломустин 80 мг/сут внутрь Мелфалан 8 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Циклофосфамид 400 мг/м 2 в/в, день 1 – Преднизолон 40 мг/м 2 внутрь, дни Лечение возобновляется на й день Циклофосфамид 600 мг/м 2 в/в, дни 1–4 – Дексаметазон 40 мг внутрь, дни Лечение возобновляется на й день Дексаметазон 40 мг в/в, дни 1–4 – Циклофосфамид 400 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 1–4 – Этопозид 40 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 1–4 – Цисплатин 15 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 1–4 доза снижается при почечной недостаточности Г-КСФ с го дня до восстановления уровня нейтрофилов Лечение возобновляется на й день или откладывается на 5–10 дней по клиническим показаниям Бортезомиб 1,3 мг/м 2 в/в струйно, дни 1, 4, 8, 11 – Дексаметазон 40 мг в/в или внутрь, дни 4–7 – Цисплатин 10 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 4–7 – Доксорубицин 10 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 4–7 – Циклофосфамид 400 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 4–7 – Этопозид 40 мг/м 2 в/в часовая инфузия, дни 4–7 – Г-КСФ при снижении числа лейкоцитов менее 1 × 10 л до восстановления уровня нейтрофилов. Лечение возобновляется при полном восстановлении показателей крови на й дни Бендамустин 60–100 мг/м 2 в/в в дни 1, 2 – Преднизолон 1 мг/кг внутрь в дни Лечение возобновляется на й день Бендамустин 70 мг/м 2 в/в в дни 1, 4 (или дни 1, 8) – Бортезомиб 1,3 мг/м 2 подкожно или в/в в дни 1, 4, 8, 11 (илидни 1, 8, 15, 22) – Дексаметазон 20 мг внутрь в дни 1, 4, 8, 11 или дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день Леналидомид 25 мг, внутрь, дни 1–21 – Адриабластин 9 мг/м 2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1–4 – Дексаметазон 40 мг, внутривенно или внутрь, дни 1–4, Лечение возобновляется на й день Леналидомид 25 мг, внутрь, дни 1–21 – Циклофосфамид 600 мг, внутрь, дни 1, 8 – Дексаметазон 20 мг, внутривенно или внутрь, дни 1–4, Лечение возобновляется на й день Леналидомид 25 мг, внутрь, дни 1–21 – Циклофосфамид 300 мг/м 2 , внутрь, дни 1, 8, 15 – Преднизолон 100 мг, внутрь, через день Лечение возобновляется на й день Бендамустин 75 мг/м 2 , в/в, дни 1, 2 – Леналидомид 10 мг, внутрь, дни 1–21 дни Дексаметазон 40 мг, внутривенно или внутрь, дни 1, 8, 15, Лечение возобновляется на й день Помалидомид 4 мг внутрь, в 1–21 дни Дексаметазон 40 мг внутрь в 1, 8, 15, 21 дни Лечение возобновляется на й день Винкристин 1 мг/м 2 в/в, день 1 – Мелфалан 6 мг/м 2 внутрь, дни 1–4 – Циклофосфамид 125 мг/м 2 в/в, дни ПРИЛОЖЕНИЕ Уровни доказательности и консенсуса В Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению множественной миеломы в скобках приведены уровни доказательности рекомендаций в соответствии со шкалой, разработанной Национальной всеобщей онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network, Категория 1: Рекомендации основаны на высшей степени доказательности, бесспорны и единогласно приняты всеми членами группы Категория А Рекомендации основаны на менее высокой степени доказательности, единогласно приняты всеми членами группы Категория В Рекомендации основаны на более низкой степени доказательности, вызвали споры, однако, приняты большинством членов группы Категория 3: Рекомендации основаны на любом из уровней доказательности, вызвали реальные расхождения среди членов группы NCCN. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение 2) • Dimopoulos M., Kyle R., Fermand J.-P., Rajkumar S.V., San Miguel J., Chanan-Khan A., et al.; International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. |