рекомендации при множественной миеломе. Удк национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
Трансплантационный этап включает в себя Мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток крови. Периферическая кровь является наиболее предпочтительным источником ГСК. Однако при невозможности проведения мобилизации, в качестве источника гемопоэтических клеток возможно использование костного мозга рекомендации с уровнем доказательности 3). Целью мобилизации является заготовка достаточного количества клеток для выполнения двух ауто-ТГСК. Мобилизацию ГСК целесообразно выполнять максимально рано после завершения индукционной терапии (интервал от завершения последнего индукционного курса до введения циклофосфамида – не более 4 нед. Наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание химиотерапевтических препаратов (циклофосфана в дозе 2–4 гм, вепези- да, цитозара, курсов DPACE, CAD, VD-PACE, DHAP и др) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В некоторых случаях возможно применение Г-КСФ в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения. При проведении повторной мобилизации или при недостаточной эффективности текущей можно использовать Г-КСФ в сочетании с плериксафором. • Предтрансплантационное кондиционирование с последующей трансфузией аутологичных гемо- поэтических стволовых клеток. Интервал от мобилизации до начала предтран- сплантационного кондиционирования, по возможности, не должен превышать 4–6 нед. Наиболее предпочтительный режим кондиционирования включает в себявысокие дозы мелфалана (200 мг/м 2 ). Больным с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), но ненаходящимся на программном гемодиализе, а также больным старшего возраста (65–70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана при предтрансплантационном кондиционировании до 140 мг/м 2 Дозу мелфалана для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, определяет трансплантационный центр и обычно она составляет 140–200 мг/м 2 , гемодиализ проводят в -й, -й перед введением мелфалана) ив й день (перед трансфузией лейкоконцентрата). В последние годы неоднократно обсуждался вопрос о сроках проведения ауто-ТГСК – непосредственно после завершения индукционного этапа лечения) или же после индукции выполнять консолидацию и поддерживающую терапию, а к трансплантации возвращаться при развитии рецидива. Результаты крупных исследовательских групп PETHEMA и IFM показали очевидное преимущество выполнения ВХТ и ауто-ТГСК непосредственно после завершения индукции по сравнению с выполнением ауто-ТГСК в качестве II линии терапии после развития рецидива или прогрессии (рекомендации с уровнем доказательности 1). Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение лечения, содержащие лекарственные препараты, не применявшиеся на этапе индукции (например, Rd, В настоящее время не существует однозначного мнения по поводу целесообразности проведения консолидирующей терапии. Вероятно, результаты проводимых в настоящее время клинических исследований, помогут определить влияние консолидирующей терапии на продолжительность общей выживаемости и выживаемости без признаков про- грессии. Вопрос о необходимости проведения консолидации, а также ее длительности решается в трансплантационном центре. Консолидирующую терапию целесообразно начинать через 2–3 мес после ауто- ТГСК, после получения результатов контрольного обследования. Одним из вариантов консолидирующего лечения можно рассматривать ю аутологич- ную трансплантацию Этап поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия направлена на подавление пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и выполняется с целью предупреждения рецидива заболевания. В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой как после аутологичной трансплантации, таки после стандартной индукционной терапии. При этом в качестве терапевтических препаратов рассматривают леналидомид (в дозе 10–15 мг/сут) (рекомендации с уровнем доказательности 1) ибортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 каждые 2 недели (рекомендации с уровнем доказательности А. Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей выживаемости без признаков прогрессии (ВБП) и времени до прогрессии (ВДП), ив некоторых исследованиях об увеличении общей выживаемости (ОВ). Бортезомиб можно использовать в качестве поддерживающей терапии после трансплантации при отсутствии резистентности к этому препарату на этапе индукции. Продолжительность поддерживающей терапии обсуждается не менее 2 лет при отсутствии признаков прогрессии и непереносимости. Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП и ВДП, ив некоторых исследованиях об увеличении ОВ. Роль поддерживающей терапии леналидомидом после ауто-ТГСК оценена в трех крупных рандоми- зированных плацебо-контролируемых исследованиях. Во всех исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом составила около 2 лет. При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо было показано улучшение показателей ПР и ОХЧР, удвоение ВБП, снижение риска прогресси- рования заболевания на 50%. Кроме того, в исследовании отмечено существенное улучшение показателей ОВ. Безусловно, период времени, прожитой пациентами без признаков заболевания или без прогрессии, может ассоциироваться с лучшими показателями качества жизни. Поддержи- 2–3-летней длительности ремиссии после й ауто- ТГСК рекомендации с уровнем доказательности 2B). При развитии прогрессии ММ в ближайшее время после й ауто-ТГСК, выполнение повторной аутотрансплантации нецелесообразно Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток Несмотря на весьма обнадеживающие результаты аутологичных трансплантаций при ММ, безопасность и расширение возрастных границ пациентов до 65 лет, возможность выполнить ее почти 80% больным, высокая частота рецидивов заболевания остается основной проблемой этого метода терапии. Первые публикации о применении аллогенной трансплантации у больных ММ датируются серединой х годов. В большинстве исследований была показана высокая эффективность данного подхода по частоте достижения полных ремиссий (35–60%). Однако настораживающим моментом явилась высокая летальность, связанная с самой процедурой трансплантации (30–50%), таки тяжелых осложнений, главным из которых является реакция трансплантат против хозяина, из-за которой общая летняя выживаемость больных не превышала 30%. Для снижения летальности, связанной с токсичностью режима кондиционирования, широкое применение нашли режимы кондиционирования пониженной интенсивности. В последние годы выполняется тандемная ауто-ТГСК с последующей алло-ТГСК с режимом кондиционирования пониженной интенсивности. В литературе представлены противоречивые данные об эффективности ауто-алло-ТГСК по сравнению с тандемной ауто-ТГСК. Так, в исследовании GIMEMA показано существенное увеличение ВБП и ОВ у больных, получивших ауто-ТГСК – алло-ТГСК по сравнению с больными, которым выполнена тандемная ауто- ТГСК. Однако в исследовании HOVON не найдено преимуществ ауто-ТГСК с последующей алло-ТГСК перед тандемной ауто-ТГСК. Тем не менее, согласно рекомендациям NCCN, алло-ТГСК с использованием миелоаблативного режима кондиционирования возможна в рамках клинических исследований у различных категорий больных ответивших на индукционную терапию, первично-резистентных больных, у больных после ауто-ТГСК в качестве терапии спасения рекомендации с уровнем доказательности 3). Алло-ТГСК от совместимого родственного или неродственного донора с режимом кондиционирования пониженной интенсивности рекомендовано выполнять после ауто-ТГСК, на ранних стадиях заболевания, у больных, отвечающих на терапию рекомендации с уровнем доказательности 2B). • Этап консолидирующего лечения. Целью консолидирующей терапии является повышение качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения. Консолидирующая терапия включает в себя ограниченное число курсов препаратами в полных дозах например. В ряде случаев обсуждаются схемы 11 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. 2) рапии, возможно, именно результаты иммунофено- типического исследования повлияют на выбор дальнейшей тактики терапии. Лечение рецидивов ММ Показанием к началу лечения являются признаки клинического рецидива/прогрессирования ММ. Признаками клинического рецидива являются появление новых плазмоцитом или очагов остео- деструкций; • увеличение размера имеющихся плазмоцитом или очагов остеодеструкций; • гиперкальциемия (более 2,65 ммоль/л); • снижение гемоглобина нагл и более повышение креатинина сыворотки более 177 мкмоль/л, несвязанное с другими причинами гипервискозный синдром, требующий терапевтического вмешательства. При иммунохимическом рецидиве/прогрессиро- вании, когда отсутствуют клинические симптомы, характерные для ММ, оправдана тактика наблюдай и жди». Однако выделяют значимый иммунохимичес- кий рецидив, когда требуется начало противореци- дивной терапии. Возобновление противоопухолевого лечения показано при удвоении содержания М-градиента при повторном исследовании, выполненном с интервалом не более 2 мес при наличии в двух последовательных исследованиях хотя бы одного из следующих признаков: увеличение М-градиента нагл и более, или увеличение экскреции белка Бенс-Джонса с мочой на ≥500 мг/сут, или увеличение вовлеченных СЛЦ на ≥ 200 мг/л (при аномальном соотношении СЛЦ) или увеличение вовлеченных СЛЦ более чем на Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста больного, характеристики рецидива, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. Немедленного начала терапии требуют ситуации, когда имеется клинический рецидив/про- грессия. Длительность предшествующей ремиссии – важный фактор, определяющий следующую линию терапии. При поздних рецидивах (спустя 6–12 мес после предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах развившихся в течение 1 года после предшествовавшего лечения) и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с использованием препаратов с другим механизмом действия. ВХТ с последующей ауто-ТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в том случае, если первая ВХТ сопровождалась продолжительной (более 2 лет) ремиссией рекомендации с уровнем доказательности В). Также при выборе средств лечения рецидива следует учитывать ранее применявшиеся препараты. вающая терапия леналидомидом сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью, без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида заставляет врачей и больных взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом по отношению к низкому, но все же имеющему значение, риску вторых опухолей. Результаты исследования HOVON-65/GMMG- HD4 продемонстрировали эффективность бортезо- миба в качестве поддерживающей терапии. Показатели ВБП и, что особенно важно, ОВ были статистически значимо выше в группе больных, получивших индукционную терапию по схеме PAD и поддерживающую терапию бортезомибом по сравнению с пациентами, которым в индукции проводили курсы VAD, а поддерживающую терапию – талидомидом. Авторами отмечена удовлетворительная переносимость поддерживающей терапии бортезомибом, однако применение препарата 1 разв недели в течение лет потребовало редукции дозы препарата у 1 / 3 больных. В течение длительного времени единственным препаратом, зарегистрированным для поддерживающей терапии после ауто-ТГСК являлся интерферон, благодаря его иммуномодулирующим свойствам. Интерферон α2b назначали подкожно 3 раза в неделю по 3 000 000 МЕ в течение длительного времени (до рецидива или прогрессирования, ноне менее 5 лет. Этот вид поддерживающей терапии в настоящее время можно рассматривать у больных, которым аутотрансплантацию выполняли на фоне полной им- мунохимической ремиссии, и которым невозможно проведение поддерживающей терапии с использованием других препаратов. После аутотрансплантации контрольное обследование выполняют через 60–90 дней после трансфузии ауто-СКК. Оценивают показатели общего анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, биохимического анализа крови (мочевина, креатинин, кальций, выполняют иммунохимическое исследование крови и мочи с количественным определением М-протеина и белка Бенс-Джонса, показателей поликлональных иммуноглобулинов, выполняют иммунофиксацию. Рентгенологические исследования (рентгенография, МРТ, КТ), исследование аспирата и/или биоптата костного мозга, исследование СЛЦ выполняют по показаниям. В дальнейшем контрольные обследования осуществляют с частотой 1 разв мес. Поддерживающую терапию целесообразно начинать после полноценного восстановления гемопоэза, когда в гемограмме число лейкоцитов стойко превышает 2,5 × 10 л, а число тромбоцитов – 100 × 10 9 /л. В центрах, где есть возможность проводить им- мунофенотипическое исследование костного мозга, целесообразно проводить мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) у больных, достигших иммунохимической ремиссии. По мере накопления данных и увеличения числа больных с ПР после те Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение 2) ны ВДП и продолжительности ответа на лечение по сравнению с одним бортезомибом. Медиана ВДП составила 9,3 мес при сочетании двух препаратов и 6,5 мес при лечении бортезомибом, медиана продолжительности ответа на лечение – 10,2 меси мес соответственно. Терапия поданной программе также может быть рекомендовано для лечения рецидивов и рефрактерной ММ рекомендации с уровнем доказательности 1). Комбинация бортезомиба с циклофосфамидом и дексаметазоном (VCD, CVD) эффективна у 75–82% больных с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения ХТ этим больным рекомендации с уровнем доказательности 2A). Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба (VMP, PAD). Практическое значение имеет вопрос о целесообразности и эффективности повторного использования бортезомиба. Поданным крупного мета-анали- зав который было включено более 1000 больных, возобновление лечения бортезомибом было эффективным у 39% больных. Медиана ВДП составила 7,5 мес, медиана ОВ – 16,8 мес. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что эффективность повторного лечения бортезомибом зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У больных с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 мес общая эффективность составила, у больных с интервалом без лечения 6 месили менее – 38,1% рекомендации с уровнем доказательности 2А). Высоко эффективной программой лечения рецидивов и рефрактерной ММ является комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном рекомендации с уровнем доказательности 1). В двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы, в которые было включено 692 больных с рецидивами ММ, показано, что сочетание ленали- домида с дексаметазоном существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидо- мидом и дексаметазоном составила 61% и 60,6%, а дексаметазоном 19,9% и 24%. Полные и почти полные ремиссии при лечении леналидомидом и декса- метазоном получены у 24% больных. При анализе Ранний рецидив после применения бортезомиба в I линии терапии может быть показанием для перехода на схемы, включающие иммуномодуляторы или бендамустин. С другой стороны, при наличии хорошего эффекта и длительной ремиссии после начального применения бортезомиба можно рассмотреть возможность повторного применения этого же препарата. Наличие токсичности влияет на выбор средства лечения рецидива и может потребовать смены схемы линии терапии. Например, при периферической нейропатии на фоне I линии терапии может потребоваться переход на препараты, неоказывающие ней- ротоксического действия, например, на леналидомид или бендамустин. Наличие высокого риска развития тромбоэмболических осложнений может указывать на необходимость перехода с иммуномодуляторов на бортезомиб и применения низкомолекулярного гепарина для профилактики дальнейших осложнений. На выбор средств лечения рецидива также влияют особенности заболевания. Например, при агрессивном рецидиве и наличии цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза показано применение схем, включающих одновременно бортезомиб иле- налидомид. При почечной недостаточности используют схемы, содержащие бортезомиб. Также могут быть рекомендованы схемы на основе леналидомида и бендамустина. При использовании леналидомида у больных с почечной недостаточностью необходима соответствующая редукция дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина. Лечение рецидивов ММ бортезомибом как в монорежиме, таки в сочетании с дексаметазоном и химиопрепаратами, рассматривают в качестве стандартной терапии рекомендации с уровнем доказательности 1). Добавление дексаметазона к терапии бортезомибом (VD) улучшает результаты на 12–18%. Программу VD также используют при рецидивах ММ рекомендации с уровнем доказательности В рандомизированном исследовании III фазы было показано, что у больных с рецидивами ММ бортезомиб, вводимый подкожно не уступает по эффективности бортезомибу, вводимому внутривенно. Не отмечено разницы, как по общей эффективности, таки по показателям ВДП и ОВ в течение 1 года при различных методах введении препарата. Однако при подкожном введении бортезомиба значительно реже, чем при введении препарата внутривенно развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Подкожное введение бортезомиба следует рассматривать как предпочтительный метод для больных с ранее существующей периферической нейропатией или высоким риском ее развития рекомендации с уровнем доказательности В крупном рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение эффективности бор- тезомиба в монорежиме и сочетания бортезомиба с пегилированным липосомальным доксорубицином. Результаты исследования показали, что сочетание двух препаратов значительно увеличивает медиа- Т а блица Рекомендации по коррекции дозы леналидомида в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин Доза леналидомида ≥ 50 25 мг 1 разв день ≤ КК< 50 10 мг 1 разв день* КК < 30 15 мг через день* КК < 30 требуется гемодиализ мг 1 раза вдень (в дни диализа после каждой процедуры гемодиализа)** П р им е чан и е. КК – клиренс креатинина; * – доза может быть увеличена до 15 мг 1 разв день после 2 циклов, если больной не отвечает на лечение ** – доза может быть увеличена до 10 мг 1 разв день, если больной переносит лечение 13 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом и дексаметазоном необходима антикоагулянтная профилактика. Больным со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты мг. При более высоком риске тромбо- зов, особенно у обездвиженных больных и имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина. Результаты доклинических исследований показали, что леналидомид повышает чувствительность миеломных клеток в бортезомибу и дексаметазону. В исследованях I–II фазы показана эффективность сочетания леналидомида с бортезомибом и дексаме- тазоном (схема RVD) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, ранее получивших различные программы лечения, включая леналидомид, бортезомиб, талидомид и ВХТ. При длительности наблюдения 26 мес, медианы ВБП и ОВ составили 9,5 меси мес соответственно. Лечение по схеме RVD рекомендуется для лечения рецидивов и рефрактерной ММ рекомендации с уровнем доказательности 2A). Неплохо зарекомендовали себя новые компонентные схемы для лечения рецидивирующей/ре- зистентной ММ, включающие различные сочетания леналидомида с циклофосфаном, адриабластином, бендамустином, преднизолоном и дексаметазоном. В настоящее время продолжаются исследования II фазы, изучающие эффективность и переносимость данных схем. Для лечения рецидивов/прогрессии ММ у больных, ранее получавших бортезомиб и леналидо- мид рекомендуют новый иммуномодулирующий препарат помалидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона (рекомендации с уровнем доказательности 2А). В крупном рандомизированном исследовании III фазы ММ участвовало 445 больных с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства из которых (75%) отмечалась резистентность к бортезомибу и леналидомиду. В этом исследовании проведено сравнение эффективности комбинации помалидомида с дексаметазоном в низкой дозе и только дексамета- зона в высокой дозе. Общая эффективность лечения помалидомидом и дексаметазоном была значительно выше (31%), чем при использовании дексаметазо- на в высокой дозе (10%). Также показано улучшение объединенных данных этих двух исследований подтверждено значительное улучшение не только непосредственной эффективности, но и отдаленных результатов при лечении леналидомидом и дексаме- тазоном по сравнению с дексаметазоном. Медиана ОВ была длительнее на 6,4 мес при использовании комбинации препаратов, чем в группе больных, получавших дексаметазон (38 и 31,6 мес соответственно, медианы ВДП составили 13,4 и 4,6 мес соответ- ственно. Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида с дексаметазоном при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота полных и очень хороших частичных ремиссий существенно выше при использовании леналидомида и дексаметазона в качестве терапии II линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии III линии и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид с дексаметазоном применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после II и более линий ХТ (42 мес по сравнению с 35,8 мес. В клиническом исследовании VISTA было показано, что после лечения по схеме VMP в качестве терапии I линии, при развитии рецидива эффективность программ на основе леналидомида (73%) выше по сравнению с эффективностью бортезомибсо- держащей терапии (Перед началом терапии леналидомидом необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. табл. При лечении леналидомидом больных ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль показателей крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек. Алгоритм коррекции дозы леналидомида (при начальной дозе 25 мг/сут) в зависимости от показателей нейтрофилов и тромбоцитов представлен в табл. 6 и |