рекомендации при множественной миеломе. Удк национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
7. В случаях нейтропении возможно применение Г-КСФ. Т а блица Коррекция дозы леналидомида в зависимости от уровня тромбоцитов Количество тромбоцитов Рекомендации Снизилось < 30 × 10 9 /л Остановить лечение леналидомидом Восстановилось ≥ 30 × 10 9 /л Возобновить лечение леналидо- мидом в дозе 15 мг 1 разв день Каждое последующее снижение < 30 × 10 л Остановить лечение леналидомидом Восстановилось ≥ 30 × 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (10 мг или 5 мг) 1 разв день Т а блица 6 Корректция дозы леналидомида в зависимости от концентрации нейтрофилов Количество нейтрофилов Рекомендации Снизилось < 0,5 × 10 9 /л Остановить лечение леналидо- мидом Восстановилось ≥ 0,5 × 10 ли нейтропения – единственное проявление токсичности Возобновить лечение леналидоми- дом в начальной дозе 1 разв день Восстановилось ≥ 0,5 × 10 ли есть другие проявления токсичности Возобновить лечение леналидоми- дом в дозе го уровня 1 разв день Каждое последующее снижение 9 /л Остановить лечение леналидо- мидом Восстановилось ≥ 0,5 × 10 9 /л Возобновить лечение леналидо мидом в меньшей дозе дозы го иго уровней) 1 разв день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг вдень Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение Профилактика и лечение осложнений В случае высокого риска синдрома распада опухоли, обусловленного большой массой опухоли, проводят гидратацию вовремя го курсов терапии, назначение аллопуринола впервые дней каждого курса в дозе 300–600 мг/сут. При наличии признаков синдрома распада опухоли необходим контроль показателей сердечного ритма и водно-электролит- ного баланса. Профилактику тромботических осложнений следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечно-растворимой оболочкой) назначают внутрь 1 разв сутки в стандартной профилактической дозе (100–325 мг) на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, тромбозы в анамнезе, большая опухолевая масса, использование адриабластина, эритропоэтина, высоких доз декса- метазона, иммобилизация, ожирение, сахарный диабет, тромбофилия, коагулопатии и венозные тром- бозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов (варфарина). В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрела). При включении в тактику терапии иммуномоду- ляторов (леналидомид) больные с высоким риском тромботических осложнений (больше 1 фактора риска) должны получать гепарин в течение первых 4–6 месяцев лечения, если в дальнейшем количество факторов риска уменьшится, можно переключиться на аспирин. При развитии тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы аспирина, назначают низкомолекулярные гепарины, ау больных, получавших профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов, дозу увеличивают до лечебной. Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза вдень или валацикловира в дозе 500 мг вдень (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб, поскольку применение бортезомиба сопровождается увеличением частоты реактивации вируса опоясывающего герпеса. По результатам исследования, использование ацикловира позволило уменьшить количество больных с Herpes zoster с 14 до 3%. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, с подбором антибактериальных препаратов. При ММ опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефротоксическим действием. При рецидивирующих тяжелых инфекциях целесообразно применение иммуноглобулинов в дозе 0,2–0,4 г/кг в/в 1–2 раза с интервалом 3–4 недели. показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дек- саметазоном в высокой дозе. При медиане наблюдения мес, медианы ВБП составили 4 меси мес, ОВ – 12,7 меси мес соответственно. Улучшение ОВ при лечении помалидомидом и дексаметазоном было значительным, несмотря на то, что ко времени проведения анализа 50% больных, рандомизирован- ных для получения дексаметазона, уже получали по- малидомид. Лечение помалидомидом следует проводить на фоне профилактики тромбозов. При стандартном риске венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая венозные тромбозы и тромбоэмболию легочной артерии, проводят профилактику аспирином. При наличии хотя бы одного фактора риска развития ВТЭ назначают антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами. Терапию помалидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона рекомендуется проводить длительно до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона для улучшения переносимости длительного лечения. В последние годы для лечения рецидивов ММ стали использовать бендамустин. Водном из исследований была показана эффективность бендаму- стина у 55% больных с развитием рецидива после ВХТ с ауто-ТГСК при этом медиана ВБП составила 6,5 мес. В других исследованиях при сочетании бендамустина с глюкокортикоидами противоопухолевый эффект получен у 30–36% больных. При сочетании бендамустина с бортезомибом и дексамета- зоном общая эффективность лечения (достижение как минимум ЧР при рецидивах и рефрактерной ММ составила от 57 до 75,8%. Эта программа лечения схема BVD) может быть рекомендована для лечения рецидивов и рефрактерной ММ рекомендации с уровнем доказательности 2A). Традиционная полихимиотерапия (VMVP/VBAP, M2) также может быть эффективна при развитии рецидивов. У больных с полинейропатией при использовании этих программ следует исключить вин- кристин. При рецидивах, протекающих с экстраме- дуллярным компонентом, применяют циклофосфан в сочетании с высокими дозами дексаметазона (CD). Вероятно, наиболее эффективным новым препаратом для лечения больных с экстрамедуллярным поражением является бортезомиб. В качестве терапии спасения может быть использована программа DCEP или DPACE. У больных ММ с цитопенией, по-прежнему, применяют дексаметазон в высоких дозах. У пожилых больных, пациентов с плохим физическим состоянием назначают циклофосфамид по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном по 30 мг через день или дексамета- зоном по 20 мг внутрь 1 разв неделю. Эта программа может быть использована и с паллиативной целью рекомендации с уровнем доказательности Лечение больных ММ при развитии повторных рецидивов проводится по аналогичным принципам 15 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. При синдроме повышенной вязкости крови, особенно в случае парапротеинемической комы, целесообразно проведение плазмафереза. Показаниями к плазмаферезу служат парапротеинемическая кома клинические признаки синдрома повышенной вязкости крови (кровоточивость, повышение АД, нарушение зрения, неврологические расстройства повышение содержания общего белка выше 120 г/л. Плазмаферез проводят ежедневно или через день. В качестве замещающих растворов используют растворы кристаллоидов, при гипоальбуминемии – растворы альбумина. Миеломная нефропатия(цилиндр-нефропатия, с) – наиболее частый морфологический вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза. Критерии миеломной нефропатии) креатинин > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ < 40 мл/мин; 2) высокий уровень секреции моноклональных ЛЦ (СЛЦ сыворотки более 1500 мг/л); 3) канальцевый характер протеинурии. Миеломная нефропатия является показанием к немедленному началу ХТ, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. При необходимости, ХТ проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом. Влечении ММ с почечной недостаточностью следует использовать режимы терапии, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов. Дополнительные методы обследования при ММ с почечной недостаточностью определение кислотно-щелочного состояния наличие и степени выраженности метаболического ацидоза исследование характера протеинурии (для миеломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковом и смешанном характере протеинурии целесообразно дополнительное обследование для исключения AL- амилоидоза в некоторых случаях целесообразно выполнение биопсии почки показаниями к этой диагностической процедуре являются: Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей используют бисфосфонаты рекомендации с уровнем доказательности 1). Главное фармакологическое действие бисфосфона- тов – ингибирование резорбции костной ткани, механизм которого заключается в предохранении растворения кристаллов оксиапатита и непосредственном снижении активности и числа остеокластов. При гиперкальциемии бисфосфонаты снижают уровень сывороточного кальция. У больных с нормальным содержанием кальция в крови действие, ингибирующее резорбцию кости, проявляется в виде сокращения выделения с мочой кальция и гидроксипролина. Бисфосфонаты следует вводить в й день каждого курса. Поданным исследования группы MRC, опубликованного, золедроновая кислота эффективнее памидроната, и поэтому должна быть первым рекомендуемым препаратом у всех больных бессимптомной ММ, независимо от наличия поражения костей. Памидронат динатрия и памидроновую кислоту обычно назначают однократно в дозе 90 мг ежемесячно. Препарат разводят в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят не менее чем за 2–3 ч. Золедроновую кислоту назначают в разовой дозе 4 мг, вводят в/в в течение 15 мин. В связи с риском развития такого осложнения, как остеонекроз челюсти, продолжительность применения золедроновой кислоты рекомендуется ограничивать двумя годами. У больных с поражением почек требуется коррекция дозы бисфосфонатов и длительности инфузии в зависимости от скорости клубочковой фильтрации табл. При сохраняющихся оссалгиях дополнительно могут быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты и ингибитор остеокластов кальцитонин, ингибирующий резорбцию костной ткани благодаря взаимодействию со специфическими рецепторами на остеокластах. Это приводит к значительному подавлению их активности, влияет на скорость образования новых остеобластов и уменьшает объем ткани, подвергающейся ремодели- рованию. Однако у больных с почечной недостаточностью стоит избегать использования нестероидных противовоспалительных препаратов. При гиперкальциемии уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л) терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее л жидкости в сутки. Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, применяют солевые и щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами. Показано немедленное начало системной ХТ и назначение бисфос- фонатов. Лечение гидрокортизоном также должно быть назначено под контролем содержания кальция. Важно помнить, что дополнительной рекомендацией является сохранение активного образа жизни больных, так как длительная иммобилизация обычно усиливает гиперкальциемию. Т а блица Коррекция дозы бисфосфонатов в зависимости от СКФ рекомендации с уровнем доказательности 4С) Бисфосфонат СКФ Доза Золедроновая кислота мл/мин 10–30 мл/мин < 10 мл/мин 100% Не рекомендовано Не рекомендовано Памидроновая кислота 30–60 мл/мин 10–30 мл/мин < 10 мл/мин 100% (90 мг в течение 4 ч мг (в течение 2–4 ч мг (в течение 2–4 ч Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Приложение При почечной недостаточности и СКФ более 30 мл/минначинают терапию по программе VCD с введением препаратов 1 разв неделю в дозах, соответствующих возрастным показателям. Возможно проведение терапии по схеме Индукционная терапия при диализзависимой почечной недостаточности Индукционную терапию целесообразно начинать по схемам VCD или PAD. Все препараты вводятся в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни. Контроль иммунохимического анализа крови и мочи следует выполнять в период индукции ремиссии после каждого курса ХТ. Если после двух курсов ХТ количество белка Бенс- Джонса в моче превышает 200 мг/сут или определяется белок Бенс-Джонса в сыворотке методом электрофореза или иммунофиксации и при этом отсутствует почечный ответ, следует перейти на II линию терапии. Больным с анурией и олигурией динамику заболевания предпочтительно определять по содержанию СЛЦ сыворотки. Для проведение гемодиализа целесообразно использование фильтров, проницаемых для легких цепей рекомендации с уровнем доказательности Анемия развивается у большинства больных ММ. В результате успешной терапии по мере уменьшения опухолевой массы и улучшения функции почек анемия, как правило, купируется. При глубокой анемии (особенно у пожилых больных) необходимы трансфузии эритроцитной массы. Для уточнения генеза анемии целесообразно исследование в крови содержания эндогенного эритропоэтина и феррокинетики. Применение рекомбинантного эри- тропоэтина и возмещение дефицита железа способствует стойкому поддержанию концентрации гемоглобина. Следует помнить, что использование рекомбинантного эритропоэтина увеличивает риск тромботических осложнений. Данный факт должен учитываться при назначении больным леналидо- мида, дексаметазона, адриабластина. Применение эритропоэтина прекращается при достижении содержания гемоглобина 120 г/л. Периферическая полинейропатия часто встречается при лечении бортезомибом. Оценка неврологического состояния больных, как перед началом терапии, таки в процессе лечения позволяет своевременно выявить неврологические осложнения и провести соответствующую редукцию дозы борте- зомиба для уменьшения проявлений нейротоксично- сти или изменить способ введения препарата с внутривенного на подкожный (табл. Для лечения периферической нейропатии назначают витамины группы В (чаще мильгамму по 100 мг внутрь 3 раза день в течение 6–12 нед, при острых болях 2 мл внутримышечно ежедневно, α-липоевую кислоту (берлитион или тиоктацид 300 мг 2 раза вдень, при тяжелой нейропатии 600 мг внутривенно в течение 5–10 дней с последующим приемом той же дозы перорально в течение 3–12 нед. С целью уменьшения нейропатической боли целесообразно использование прегабалина 150 мг вдень с постепенным увеличением дозы препарата до 300 мг в • количество моноклональных СЛЦ < 500 мг/л; • клубочковый характер протеинурии; • сопутствующая хроническая болезнь почек. Общие рекомендации по лечению ММ с почечной недостаточностью: Коррекция дегидратации Необходимо исключить применение диуретиков. При отсутствии олиго- и анурии целесообразно введение раствора хлорида натрия не менее 3 л в сутки рекомендации с уровнем доказательности Исключение использования нефротоксичных препаратов (в том числе нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов, внутривенного введения рентгеноконтрастных препаратов. При оссалгическом синдроме возможно применение неопиоидных аналгетиков центрального действия (флупиртин), опиоидных ненаркотических аналге- тиков. Коррекция электролитных нарушений и кислот- но-щелочного состояния. Индукционная терапия больных ММ с почечной недостаточностью моложе 70 лет Терапию I линии целесообразно начинать с использованием программ VCD, PAD, VD. Гематологический ответ оценивают на основании иммунохи- мического исследования крови и мочи после каждого курса ХТ. Показатели секреции СЛЦ должны снижаться после каждого индукционного курса ХТ. При отсутствии динамики содержания СЛЦ целесообразно изменение программы ХТ. При невозможности немедленно начать индукционную терапию сразу после подтверждения диагноза ММ следует провести терапию высокими дозами дексаметазона рекомендации с уровнем доказательности 3). Если после 2–4 курсов по схемам VCD, PAD, VD достигнута лишь частичная ремиссия и сохраняется почечная недостаточность, целесообразно перейти на II линию терапии с целью улучшения гематологического и почечного ответа. Индукционная терапия больных ММ и почечной недостаточностью старше 70 лет При тяжелой почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин) при удовлетворительном общем состоянии больного возможно проведение 1–2 индукционных курсов по программе VCD с введением бор- тезомиба и циклофосфана в полных дозах 2 раза в неделю и дексаметазона в дозе 20–40 мг в неделю. После достижения почечного ответа дозы препаратов редуцируются в соответствии с возрастом. Критерии почечного ответа представлены в табл. 9. У ослабленных больных индукционную терапию проводят также по схеме VCD, нос коррекцией доз в соответствии с возрастом. Т а блица Критерии оценки почечного ответа у больных ММ Почечный ответ СКФ до лечения, мл/мин СКФ после лечения, мл/мин Полный Менее 50 60 и более Частичный Менее 15 Минимальный Менее 15 15–29 15–29 30–59 17 Hematology and Transfusiology. 2016; 61(1, Suppl. 2) вет необходимо подтвердить дважды результатами повторных исследований. Оценка эффекта по уровню моноклонально- го белка в сыворотке крови и моче применима для больных с измеряемой болезнью. Заболевание считают измеряемым при концентрации М-протеина в сыворотке ≥ 10 гл или в суточной моче ≥ 200 мг. При отсутствии моноклонального белка в сыворотке крови и моче, поданным электрофореза и иммунофиксации (не- секретируемой миеломе), но при его выявлении методом Free light, измеряемым считают уровень вовлеченных СЛЦ ≥ 100 мг/л. Соотношение κ/λ СЛЦ также должно быть аномальным. Нормальное соотношение κ/λ СЛЦ составляет 0,26–1,65. Вовлеченными в патологический процесс являются моноклональные СЛЦ. При секреции κ-СЛЦ соотношение κ/λ СЛЦ > 1,65, а λ-СЛЦ определяют как «невовлеченные». Если моноклональные СЛЦ имеют изотип λ, то соотношение κ/λ СЛЦ < 0,26. У таких пациентов λ СЛЦ считают вовлеченными, а κ СЛЦ – «невовлеченными». У больных с почечной недостаточностью нормальным соотношением |