Рубежный контроль № 2 стом. Вопросы рубежного контроля 2

• Название: Вопросы рубежного контроля 2
• Дата: 02.04.2021
• Размер: 51.92 Kb.
• Имя файла: Рубежный контроль № 2 стом.docx
• Тип: Документы; #190525
• страница: 3 из 4

9. Генные болезни по аутосомно-рецессивному типу наследования.

Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются у лиц только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями.

Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой.

Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

Родители больных детей фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантногогена.

Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов, - так называемый ферментопатий.

Примеры болезней:

Фенилкетонурия, Альбинизм, Серповидно-клеточная анемия, Синдром Элерса-Данло, Болезнь Тея-Сакса, Муковисцидоз.

Фенилкетонурия. Локализация гена - 12 хромосома. Распространенность- 1:10000. В основе фенилкетонурии лежит дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Фенотипические признаки -дети рождаются здоровыми, но в первые месяцы связи с поступлением фенилаланина с молоком матери, при отсутствии фермента возникает фенилаланинемия, появляется повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус, эпилептиформные припадки. От больного ребенка исходит своеобразный «мышиный запах». К полугодию выявляется задержка психомоторного развития.

Муковисцидоз. Локализация гена – 7 хромосома. В гене муковисцидоза обнаружено около 1 000 мутаций. Распространенность-1:2500. Фенотипические признаки - различают следующие клинические формы муковисцидоза: смешанная (легочно-кишечная – (65 - 75 %), преимущественно легочная (15 - 20 %), преимущественно кишечная – (5 -10 %). При рождении признаки полной кишечной непроходимости. Кишечная форма заболевания из-за недостаточности панкриотическихферментов ведет к снижению питания, к отставанию развития. Бронхиальная форма приводит к гнойно-обструктивным бронхитам, тяжелым пневмониям несколько раз в год.

Серповидно-клеточная анемия. Распространенность-1:625. Эта болезнь -наследственная гемоглобинопатия, это заболевание связанное с нарушением строение белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение –гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом эритроцит с гемоглобином S имеет характерную серпообразную форму. Фенотипические признаки - кожные покровы приобретают желтый оттенок. Проявляется гипоксический синдром, развивается гепатоспленомегалия, происходит тромбоз внутренних органов увеличенная селезенка.
10. Генные болезни по Х-сцепленному доминантному типу наследования.

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин имеются 2 Х-хромосомы, а у мужчин - 1 Х-хромосома. Следовательно, женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготной, а мужчина – гемизиготным.

Примеры болезней: Рахит гипофосфатемический.

Рахит гипофосфатемический. Локализация – Хромосома 22.1.

Распространенность-1:20000.

Этиология, патогенез -за счет поломки генов нарушается реабсорбция фосфора (т.е. обратное всасывание фосфораиз первичной мочи в кровь) в проксимальных почечных канальцах, что приводит к потере фосфора из организма. Недостаток фосфора является причиной нарушения минерализации костей скелета и зубов, что приводит к развитию рахита.

Фенотипические признаки -это самая частая форма витамин-D резистентного рахита. Гипофосфатемия развивается вскоре после рождения; когдаребенок начинает ходить, появляется искривление ног. Характерны задержка роста за счет непропорционально коротких ног, позднее прорезывание зубов и деформация черепа. У девочек заболевание протекает легче.
11. Генные болезни по Х-спепленному рецессивному типу наследования.

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Встречаются редко. При этом женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. фенотипически нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характерные особенности болезней этого типа различны в зависимости от нарушения репродукции.

Примеры заболеваний: Гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена.

Гемофилия. Распространенность -1:2500.Редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции крови из-за дефицита антигемофильного глобулина.

Фенотипические признаки -ведущими симптомами гемофилии являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов. Обычно болезнью страдают мужчины, женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц.

Мышечная дистрофия Дюшена. Локализация гена –Х хромосома.

Распространенность -1:3000.

При мутации в гене дистрофина появляется мутантный, ненормальный белок, который не поддерживает целостность мембраны сарколеммы и приводит к гибели миофибрилл. Мышечные дистрофии характерезуются прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечной-полосатой мускулатуре.

Фенотипические признаки - Миодистрофия Дюшена встречается у мальчиков. Первые симптомы появляются в возрасте до 2 лет: дети позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать, к 3 годам - изменения походки «утиная» походка, псевдогипертрофия икроножных мышц. Процесс артрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра - тазовый пояс – плечевой пояс руки.

12. Генные болезни по У-сцепленному типу наследования.
У-сцепленное наследование Гипертрихоз ушной раковины

• Тип наследования - Y-сцепленный (голандрический)

• Локализация гена - из-за небольшого количества генов на Yхромосоме число Y-сцепленных болезней невелико.

Распространенность - вероятность рождения больного мальчика у больного отца равна 100 %.

• Этиология, патогенез – в настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе генов, детерминирующих развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующих интенсивность роста,определяющих оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей, и некоторые другие признаки.

• Фенотипические признаки - в результате мутации эпителиальныхклеток, меняется их структура и приобретают свойства эпидермы.

• Гипертрихоз ушной раковины - это аномальный рост волос.

• Больные встречаются в каждом поколении.

• Болеют только мужчины.

• Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматизированные, т.е. генетически неактивные, участки.

Вместе с тем исследования по клинической цитогенетике показали, что, если в кариотипе содержится хотя бы одна Y-хромосома,организм развивается по мужскому типу даже в случаях XXXXY кариотипа. Это свидетельствует о наличии в Y-хромосоме генетических факторов, определяющих мужской пол.

13. Мультифакториальные болезни. Особенности наследования. Генокопии и фенокопии как проявление генетического полиморфизма наследственных болезней.

•Мультифакториальные болезни - это результат взаимодействия наследственных факторов (моно- или полигенных) с факторами среды. Эти болезни имеют различия в проявлении и тяжести течения в зависимости от пола и возраста.

• Многие из фенотипических признаков человека контролируются большим количеством генов. Каждый из этих генов действует независимо от других.

• В мультифакториальных генетических заболеваниях всегда компонент, состоящий из кумулятивно взаимодействующих присутствует полигенный последовательности генов, друг с другом.

В большинстве случаев изменчивость фенотипических признаков в популяции отражает совместное действие совокупности генов и факторов внешней среды. Давно известно о существовании «семейной» предрасположенности ко многим распространённым заболеваниям, таким как атеросклероз, ИБС, сахарный диабет, злокачественные опухоли, бронхиальная астма, язвенная болезнь, артериальная гипертензия и др., однако их генетический компонент не наследуется в соответствии с законами Менделя. Эти заболевания развиваются как результат взаимодействия ряда генов с многочисленными средовыми факторами. Такой тип наследования носит название мультифакториального. В мультифакториальных генетических заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из последовательности генов, кумулятивно взаимодействующих друг с другом. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит «порог риска», и с этого момента уже компонент окружающей среды определяет, возникнет ли заболевание у данного лица и насколько оно будет выраженным.

14. Генные болезни по типу нарушения обмена веществ.

Наследственные болезни обмена веществ – это моногенно

наследующиеся заболевания, обусловленные мутациями генов, под контролем которых осуществляется синтез полипептидов (белков), выполняющих различные функции (структурные, иммунной защиты, ферментного катализа, транспортные).

Энзимопатии.

В основе энзимопатий лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. Не проявляется у гетерозигот за счет компенсации нормальным аллелем.

Гемоглобинопатии – группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанные с этим нарушением его свойств и функций. Примеры: метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточная анемия, талассемия.

Коллагеновые болезни.

Генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена. К этой группе относятся: болезнь Эллерса-Данло, болезнь Марфана.

15. Болезни с нетрадиционным типом наследования.

В последние десятилетия накопилось много фактов, свидетельствующих о наличии  большого числа отклонений от менделеевских типов наследования. В частности, доказано, что имеется группа наследственных заболеваний, причина которых лежит в неблагополучии наследственного аппарата половой клетки или поломок в периоде зиготообразования. Эти нарушения не подчиняется законам Менделя. К заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни,  однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций, а также  болезни, вызванные нарушением эпигенетической регуляции генной экспрессии. 

Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования

Этот тип наследования называют материнским.  Известно, что около 5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших  органеллах клетки,  являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки, хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающие их подвижность, но не передают их потомству. Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина  передает свой генетический материал не только через хромосомы,  но и с  митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам.

Мутации в мтохондриальных генах также могут явиться   причиной наследственных заболеваний, которые в большинстве своем носят синдромальный характер, причем мышечная слабость часто занимает ведущее место в структуре синдромального поражения. В значительном проценте случаев при подобных заболеваниях наблюдается гетероплазмия, то есть существование в клетках в различных пропорциях мутантных и нормальных митохондрий. Это связано с особенностями репликации и сегрегации мтДНК. Клиническая картина митохондриальных миопатий складывается из слабости мышц, начинающейся с мышц тазового пояса, и постепенной их атрофии. У больных может наблюдаться гипотония, гипорефлексия, задержка моторного развития, гепатомегалия, макроглоссия. Течение заболевания медленно прогрессирующее.

Однородительские дисомии и геномный импринтинг

Однородительские дисомии обусловлены «ошибочным» получением ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей. При этом кариотип больного состоит из 46 хромосом или 23 пар, но в одной из них обе гомологичные хромосомы либо материнского, либо отцовского происхождения. Однородительские дисомии могут возникать в результате нарушения процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе в ходе образования мужских и женских половых клеток, а также  в митотически делящихся клетках на ранних этапах развития зародыша. В основе патологических процессов, обусловленных однородительскими дисомиями, лежит геномный импринтинг, следствием которого является различное течение заболевания в зависимости от прохождения мутантного аллеля через мужской или женский гаметогенез. Феномен импринтинга обусловлен различной экспрессией в потомстве гомологичных генов, полученных от отца или матери. При локализации генов в так называемых импринтированных участках генома  экспрессируется только один аллель –отцовский или материнский, а другой оказывается функционально неактивен. Такая избирательная супрессия активности импринтированных генов происходит при их прохождении через половые клетки. Основную роль в возникновении геномного импринтинга играет избирательное метилирование регуляторных участков генов в процессе сперматогенеза  или оогенеза. В настоящее время идентифицировано более 40 генов, подвергающихся импринтингу. Многие из них локализованы в хромосомах 7, 11 и 15. К заболеваниям, обусловленным геномным импринтингом, могут приводить не только однородительские дисомии, но и хромосомные перестройки в импринтированных участках генома, чаще всего делеции, а также мутации в генах, подвергающихся импринтингу, и в областях генома, контролирующих процессы метилирования хромосом. Итак, для болезней геномного импринтинга характерным является разное клиническое проявление генетических нарушений, затрагивающих один и тот же район генома, в зависимости от того, имеют они материнское или отцовское происхождение.

16. Генетическая природа онкогенеза.

Опухолевые клетки имеют «неправильный» геном, т.е. у них модифицированы некоторые из ключевых генов.

В начале 70-х годов ХХ века была широко распространена точка зрения, по которой рак – результат дерепрессии генома, а способом дерепрессии считалось снижение содержания в хромосомах гистонов.

Примерно тогда же Н. Н. Мушкамбаров выдвинул гипотезу: «Онкогенез – это побочный эффект борьбы клеток с процессом старения». Имелось ввиду, что со временем в клетках, с одной стороны, наступает все более обширная репрессия генов гистонами, а с другой, этому пытаются противодействовать некие компенсаторные механизмы. И при перенапряжении последних может наступить срыв, ведущий к нерегулируемой дерепрессии генов, т.е. к опухолеобразованию.

По существу, это утверждение следствие первого. Суть его в том, что наследственные опухоли обусловлены первичной мутацией определенного гена в половой клетке какого-то предка, а спорадические опухоли вызываются изменением структуры генов какой-то соматической клетки самого пациента.

Как правило, опухоли – это следствие поражения не единичного гена, а целой совокупности генов. И потому процесс опухолевого перерождения – не одномоментная мутация, а достаточно длительное накопление генетических дефектов. И лишь когда их сумма превышает критический предел, клетка превращается в опухолевую. Подтверждением служат наследственные опухоли, которые казалось бы свидетельствуют как раз об обратном, ведь обычно в каждом из них установлен наследуемый дефект определенного гена. Сама зигота не становится опухолевой клеткой, напротив, совершаются сложнейшие процессы эмбриогенеза, образуется множество дифференцированных клеток, каждая из которых содержит дефектный ген. И только через достаточно больное время в определенной ткани некоторые из них превращаются в опухолевые.

17. Гены восприимчивости к злокачественным новообразованиям.

Злокачественные новообразования – это генетическое заболевание, вызванное  изменениями генов, которые контролируют рост и деление клеток, то есть онкологическое заболевание вызвано определенными изменениями в генах, которые контролируют работу наших клеток, особенно то, как они растут и делятся.

Генетические изменения, которые вызывают онкологическое заболевание, могут быть унаследованы от родителей. Они также могут возникать во время жизни человека в результате ошибок, возникающих по мере деления клеток или из-за повреждения ДНК, вызванными определенными воздействиями окружающей среды.

Гены несут инструкции, о структуре белков, которые делают большую часть работы в наших клетках. Определенные генные изменения могут привести к тому, что клетки уйдут от нормального контроля роста и станут онкологическими. Например, некоторые вызывающие онкологию изменения генов увеличивают выработку белка, который заставляет клетки расти. Другие приводят к образованию деформированной и, следовательно, нефункциональной формы белка, которая обычно восстанавливает повреждение клеток.

Генетические изменения, которые способствуют развитию рака, могут быть унаследованы от наших родителей, если эти изменения присутствуют в половых клетках, которые являются репродуктивными клетками организма (яйцеклетки и сперма). Такие изменения, называемые изменениями зародышевой линии, обнаруживаются в каждой клетке потомства.

Одни из самых распространенных наследственных онкологических заболеваний — рак молочной железы и яичников — связаны с мутацией в гене BRCA (Breast Cancer Assoсiated). Среди женщин он также известен как ген рака груди. Его нормальная работа подавляет способность клеток превращаться в раковые. Но, если одна из копий гена имеет «поломку», это приводит к неконтролируемому делению клеток и затем — к возникновению злокачественной опухоли. Примерно 5% всех случаев развития рака молочной железы — это наследственный, или так называемый семейный рак, когда мутантный ген передается девушке по материнской линии.

Наиболее часто мутированным геном во всех раковых заболеваниях является TP53, который продуцирует белок, который подавляет рост опухолей. Кроме того, мутации зародышевой линии в этом гене могут вызывать синдром Ли-Фраумени, редкое наследственное заболевание, которое приводит к более высокому риску развития некоторых видов рака.

Унаследованные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с наследственным синдромом рака молочной железы и яичников, которые представляют собой расстройства, характеризующееся повышенным риском развития рака молочной железы и яичников у женщин в течение жизни. С этим синдромом связано несколько других видов рака, включая рак поджелудочной железы и предстательной железы, а также рак грудной железы у мужчин.

Другим геном, который продуцирует белок, который подавляет рост опухолей, является PTEN. Мутации в этом гене связаны с синдромом Коудена, наследственным заболеванием, которое увеличивает риск рака молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и других видов онкологии.

В целом, онкологические клетки имеют больше генетических изменений, чем нормальные клетки. Но онкологические заболевания каждого человека имеет уникальную комбинацию генетических изменений. Некоторые из этих изменений могут быть результатом онкологии, а не причиной. Поскольку злокачественное новообразование продолжает расти, будут происходить дополнительные изменения. Даже внутри одной и той же опухоли онкологические клетки могут иметь разные генетические изменения.

Унаследованные генетические мутации (изменения в ДНК) играют основную роль примерно в 5-10% всех видов онкологических заболеваний. Исследователи связывают мутации в определенных генах с более чем 50 наследственными онкологическими синдромами, которые являются расстройствами, которые могут предрасполагать людей к развитию определенных видов онкологии.