Вводная лекция
 Скачать 1.1 Mb.
|
Проблемы, возникающие при применении химиотерапевтических средств:При применении не противомикробных средств появляется двухкомпонентная система: организм человека и лекарственное средство, при применении химиотерапевтических средств система становится трехкомпонентной: организм человека, лекарственное средство и микроб. Важно отметить, что микроорганизмы находятся в макроорганизме, который является средой их обитания (живое в живом), а для всего живого характерно свойство приспособления и выживания, что приобретено микроорганизмами в процессе борьбы за существование. Итак, одной из основных новых проблем, возникающей при применении химиотерапевтических средств, является проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов к этим средствам, то есть неэффективности применяемых средств. Виды лекарственной устойчивости: видовая, то есть природная (естественная) и приобретенная. Видовая устойчивость микроорганизмов связана с особенностью механизма действия химиотерапевтического средства и особенностью обмена веществ и морфологии микроорганизмов данного вида. Например, пенициллины нарушают синтез полимера муреина, микробной стенки, поэтому они не действуют на микробы, не имеющие муреина. Второй пример, сульфаниламидные средства нарушают синтез фолиевой кислоты, являющейся одним из ростковых факторов микробов, поэтому они неэффективны по отношению микроорганизмов, которые получают фолиевую кислоту в готовом виде из вне и т.д. Следовательно, видовая устойчивость совпадает со спектром противомикробного действия. Приобретенная устойчивость делится на селективную и адаптивную. Селективная (селекция – отбор) устойчивость. В биологии существует кривая нормального распределения, которой подчиняются все явления (вес, рост, размеры стоп, интенсивностью обмена веществ и т.д.). Такой же кривой подчиняется и чувствительность к лекарственному средству микроорганизмов в колонии: есть очень чувствительные, но их мало, есть чувствительные, их большинство, но есть и небольшое количество нечувствительных микроорганизмов. При применении химиотерапевтического средства погибают очень чувствительные микробы, погибают чувствительные, а не чувствительные клетки, устойчивость которых основана на изменении их генома в результате мутации, начинают на этом фоне размножаться. Таким образом в результате отбора возникает популяция возбудителей полностью резистентных к данному химиотерапевтическому средству (химиотерапевтическое средство – селектор). Адаптивная устойчивость. Адаптация микроорганизмов к лекарственному средству, видимо, а) состоит в том, что вместо заблокированного этим средством основного пути биохимических превращений начинают функционировать какие-то другие «обходные» пути; б) в процессе применения химиотерапевтического средства микроб может научиться синтезировать ферменты, инактивирующие это средство. Грамположительные микроорганизмы образуют плазмидные -лактамазы, например, пенициллиназу (90% стафилококков образуют этот фермент). Грамотрицательные синтезируют хромосомные -лактамазы (цефалоспориназу). Эта способность микробов связана с R-фактором, который является эписомой и не включен в генетический аппарат. Эписомы могут включаться в генетический аппарат и передавать способность синтезировать ферменты, инактивирующие химиотерапевтическое средство, по наследству. Для замедления приобретения лекарственной устойчивости необходимо: 1) создать и поддержать в очаге поражения действующую концентрацию (доза и ритм введения); 2) комбинировать химиотерапевтические средства с различным механизмом их противомикробного действия; 3) создавать новые химиотерапевтические средства. Второй новой проблемой, возникающей при применении химиотерапевтических средств, является проблема суперинфекции, то есть дисбактериоза. Примером дисбактериоза является кандидоз. Известно, что в кишечнике кишечная палочка не дает развиваться белой кандиде, которая хотя и есть в кишечнике, но кандидоза нет. При применении химиотерапевтических средств, губительно действующих на кишечную палочку, начинает размножаться белая кандида и возникает кандидоз кишечника. Примерами суперинфекций являются размножение протея, синегнойной палочки и стафилококков, т.к. эти микробы устойчивы ко многим химиотерапевтическим средствам. При применении противомикробных средств более остро встает проблема, хотя и не новая, аллергизации организма. Антибиотики – химиотерапевтические средства, которые являются главным образом продуктами жизнедеятельности грибов, некоторых бактерий и их синтетические и полусинтетические аналоги. В основе действия антибиотиков лежит антибиоз, открытый Пастером, явление при котором одни микроорганизмы продуцируют в окружающую среду вещества, губительно действующие на другие микробы. Это свойство приобретено в процессе эволюции, в борьбе за существование. Антибиотики были открыты в 1929 году случайно английским ученым А.Флемингом. Он обнаружил свойство гриба Penicillium notatum продуцировать в окружающую среду вещество, губительно действующее на другие микробы и назвал его пенициллином, за что он получил Нобелевскую премию. Но пенициллин Флеминга был не очищен и поэтому не применялся для практических целей. Только через 11 лет (в 1940 году) тоже англичане Х.В.Флори и Э.Б. Чейн получили чистый пенициллин. Наш советский пенициллин открыла в 1942 году З.В.Ермальева. В 1943 году был получен первый противотуберкулезный антибиотик стрептомицин. Затем появились антибиотики широкого спектра тетрациклины и левомицетины, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и др. Открытие антибиотиков явилось большим событием для медицины, так как в то время в качестве антибактериальных средств применялись только сульфаниламидные средства, открытые в 1935 году немецким фармакологом Домагком. Сульфаниламидные препараты: 1) действовали не на все микроорганизмы (их спектр противомикробного действия не такой широкий) 2) действовали только бактериостатически 3) были неэффективны в гною и продуктах распада тканей, т.к. там много парааминобензойной кислоты, с которой конкурируют сульфаниламиды. |