Вводная лекция
 Скачать 1.1 Mb.
|
АнтибиотикиСтрептомицин относится к аминогликозидам, был открыт Ваксманом в 1943 году, продуцируется лучистыми грибами. Это первое в истории противотуберкулезное средство. Спектр противомикробного действия широкий. Губительно действует на микобактерию туберкулеза, возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза, возбудитель катарральной пневмонии, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, протей, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, кокки и др. Не действует на анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, грибы, простейшие и др. Препараты: Стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, который в отличие от сернокислой соли менее раздражает ткани, поэтому его можно вводить и эндолюмбально. Механизм действия. Нарушает синтез белка. Вид действия бактерицидный, в очаге туберкулезного процесса, как правило, бактериостатическое действие, из-за трудности проникновения туда антибиотика. Фармакокинетика. Стрептомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта. При внутримышечном введении создает действующую концентрацию в крови, хорошо проникает в ткани, хуже в легочную ткань, хорошо через плаценту, плохо через гематоэнцефалический барьер, выводится в неизмененном виде через почки. Показания к применению. Применяют при туберкулезе различной формы и локализации, если микобактерия к нему чувствительна. Доза и ритм введения. По 1г 1 раз в/м, при плохой переносимости по 0,5г 2 раза. Больным менее 50 кг и старше 60 лет больше 0,75г в сутки не назначать. Его назначают так же при гнойно-воспалительных заболеваниях различной локализации, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами и по спектру противомикробного действия, суточную дозу 1г делят на 3-4 введения. Основной путь введения внутримышечный, можно в полости, в аэрозоле, интратрахеально, интракавернозно. А стрептомицина хлоркальциевый комплекс в случае крайней необходимости и эндолюмбально. При лечении туберкулеза стрептомицин комбинируют с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными средствами, но не с канамицином и флоримицином, так они все обладают ототоксичностью и нефротоксичностью, то есть одинаковыми побочными эффектами. При заболеваниях не туберкулезной этиологии его комбинируют с другими антибиотиками. Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды, ототоксичен, поражает 8 пару черепно-мозговых нервов, из-за накопления препарата в ликворе и структурах внутреннего уха, вследствие чего может быть необратимая глухота, первым симптомом которой является звон в ушах, (немедлено отменить) поэтому длительное применение необходимо проводить под контролем аудиометрии. Назначение кальция пантотената уменьшает эти явления. В связи с чем, беременным и грудным детям стрептомицин вводят по жизненным показаниях. Нарушает нервно-мышечную передачу, в связи с чем может вызвать угнетение дыхания. Проявляется нефротоксичность с гематурией и альбуминурией. Могут возникнуть аллергические реакции с различными проявлениями, у лиц, соприкасающихся со стрептомицином, как и с пенициллином может возникнуть контактный дерматит, что является профессиональным заболеванием, поэтому необходимо работать в перчатках или сменить место работы. Стрептомицин обладает раздражающим свойством, его инъекции болезненны, может вызвать суперинфекцию в виде кандидоза, головную боль, головокружение, парастезии из-за нейротоксичности. Возможно угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения) и др. В связи с привыканием микроорганизмов к стрептомицину он сейчас стал применяться реже. Рифампицин – полусинтетический антибиотик группы рифамицина. Спектр противомикробной активности широкий, губительно действуют на микобактерии туберкулеза, лепры, кокки, в том числе полирезистентные стафилококки, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, в больших концентрациях – на возбудитель катарральной пневмонии, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, отдельные штаммы синегнойной палочки, некоторые виды протея и другие грамотрицательные микроорганизмы. Механизм действия. Нарушает синтез РНК в рибосомах. Вид действия бактериостатический и в больших концентрациях бактерицидный. Фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо через гематоэнцефалический барьер. Выделяется с желчью, в небольшом количестве с мочой, бронхиальными и слезными железами. Показания для применения. Основным показанием для применения рифампицина является туберкулезный процесс различной формы и локализации, если микобактерия к нему чувствительна. Кроме того, препарат применяют для лечения лепры и воспалительных заболеваний, вызванных полирезистентными стафилококками (бронхит, пневмония, остеомиелит и др.). В связи с быстрым развитием устойчивости микроорганизмов рифампицин назначают при нетуберкулезных заболеваниях, только как антибиотик резерва, то есть при неэффективности других антибиотиков. Применяют внутрь по 0,45г 1 раз. У больных особенно в период обострения с массой тела больше 50кг суточная доза может быть увеличена до 0,6г. При плохой переносимости суточную дозу делят на 2 приема. Внутривенно капельно вводят в той же дозе 1 раз в сутки при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, при тяжелых гнойно-септических процессах, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию препарата в крови и если прием рифампицина внутрь затруднен. Для замедления приобретения лекарственной устойчивости возбудителя рифампицин комбинируют с другими противотуберкулезными средствами (стрептомицином, изониазидом, этамбутолом и др.), к которым сохранена чувствительность микобактерий туберкулеза. Побочные эффекты. При длительном применении, особенно на фоне имеющегося заболевания, может неблагоприятно влиять на печень и поджелудочную железу. Редко возможны аллергические реакции, лейкопения, поэтому нельзя грудным детям. Обладает тератогенностью, поэтому беременным в первые три месяца противопоказан, вызывает суперинфекцию. При быстром внутривенном введении может развиться острая сосудистая слабость, а при длительном введении – флебит и др. Канамицин- аминогликозид, продуцируется лучистыми грибами. Спектр противомикробного действия широкий. В отличие от стрептомицина не действует на возбудителей чумы, туляремии и бруцеллеза, но эффективен по отношению штаммов микробактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и др. противотуберкулезным препаратам (кроме флоримицина), эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклинам, эритромицину, левомицетину. Механизм действия. Нарушает синтез белка. Вид действия бактерицидный и бактериостатический. К нему быстро развивается лекарственная устойчивость. Фармакокинетика. Как и другие аминогликозиды не всасывается из желудочно-кишечного тракта. При внутримышечном введении создает действующую концентрацию в крови, хорошо проникает в ткани, в том числе плаценту, через гематоэнцефалический барьер не проникает. Выводятся в неизмененном виде через почки, создавая и здесь действующую концентрацию. Препараты. Канамицина сульфат, канамицина моносульфат. Показания к применению. Канамицина моносульфат применяют только внутрь при инфекциях желудочно-кишечного тракта (бациллярная дизентерия, дизентерийное носительство, сальмонеллезы и др.) а также для санации кишечника перед операцией на желудочно-кишечном тракте. Канамицина сульфат применяют для лечения туберкулеза при чувствительности к нему микобактерии, но потерявшей ее к другим менее токсичным противотуберкулезным антибиотикам по 1г 1 раз в сутки, а также при тяжелых гнойно-септических заболеваниях нетуберкулезной этиологии, вызванных в основном грамотрицательной или смешанной микрофлорой, потерявших чувствительность к менее токсичным антибиотикам, то есть исключительно в качестве резервного антибиотика по 0,5г 2-3 раза сутки. Основной путь введения внутримышечной, иногда - внутривенно капельно, можно в аэрозоле, в полости (плевральную, сустава). Побочные эффекты. Как и другие аминогликозиды , 1) ототоксичен (аудиаметрия), нефротоксичен (назначают под контролем анализа мочи, нельзя вводить со стрептомицином и флоримицином, можно через 10-12 дней после их отмены), вызывает нервно-мышечную блокаду, возможны диспепсические явления, и иногда аллергические реакции и др. Беременным, недоношенным и детям первого месяца жизни по жизненным показаниям. Циклосерин продуцируется актиномицетами и получен синтетическим путем. Спектр действия широкий. Наиболее активно действует на микобактерию туберкулеза, но уступает изониазиду, рифампицину, стрептомицину. Зато действуют на микобактерии, устойчивые к ним и ПАСК. В больших концентрациях эффективен по отношению и других микроорганизмов. Механизм действия. Нарушает синтез клеточной стенки. Вид действия бактерицидный и бактериостатический. Фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, хорошо проникает в ткани, проходит через плаценту и ГЭБ, создавая в ликворе действующую концентрацию. Показания для применения: Используют исключительно при туберкулезе и только как резервный препарат из-за небольшой активности и высокой токсичности при потере чувствительности микобактерии к другим средствам, т.е. больным с хроническими формами туберкулеза, у которых ранее применяемые препараты перестали оказывать эффект. Циклосерин можно сочетать с препаратами первой группы для замедления привыкания к ним микроорганизмов, а также комбинировать с препаратами второй группы. Побочные эффекты. В первую очередь он высоко нейротоксичен, что выражается в головной боли, головокружении, бессоннице, ухудшении памяти, треморе, депрессии. Могут возникнуть судороги и психоз. Все это проходит при уменьшении дозы или отмене препарата. Для профилактики и уменьшения нейро-психических нарушений применяют глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид и натриевую соль АТФ. Иногда возникают аллергические реакции и диспепсические расстройства. Флоримицина сульфат продуцируется лучистыми и другими грибами. Спектр широкий. Губительно действует на микобактерию туберкулеза, активен по отношению некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Механизм действия: Нарушает синтез белка. Вид действия бактериостатический. Фармакокинетика. Плохо всасывается из ЖКТ. При в/м введении проникает в ткани, плохо через ГЭБ, выводится почками. Показания к применению. Назначают исключительно в качестве резервного препарата, как правило, при хронических формах деструктивного туберкулеза, при неэффективности или непереносимости других препаратов. Его нельзя комбинировать со стрептомицином, канамицином и другими антибиотиками, обладающими такими же побочными эффектами. Побочные эффекты. Ототоксичен, поэтому лечение проводится под контролем аудиометрии. При первых признаках снижения слуха препарат отменяют. Детям флоримицин применяют очень осторожно из-за трудности оценки влияния на слух. Нефротоксичен. Могут появиться аллергические реакции и др. Для ослабления побочных эффектов применяют пантотенат кальция. Синтетические противотуберкулезные средстваПроизводные гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Спектр узкий. Они губительно действуют только на микобактерии туберкулеза и лепры. Механизм действия до конца не ясен, считают, что они нарушают синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают высокую избирательность этих средств на микобактерии. Есть основания полагать, что их противомикробный эффект связан и с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, а также с конкуренцией с пиридоксином, являющихся важнейшими ростковыми факторами микроорганизмов. Устойчивость к ним развивается медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину. К этой группе относятся изониазид (тубазид), фтивазид, салюзид растворимый, метазид. Среди этих препаратов наиболее активным является изониазид, зато другие препараты лучше переносятся и поэтому применяются только при непереносимости изониазида. Изониазид является самым эффективным не только среди производных ГИНК, но и среди других противотуберкулезных средств. Вид действия изониазида бактерицидный и бактериостатический. Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, проникают в ткани, через ГЭБ. Выводятся через почки главным образом в виде метаболитов и коньюгатов. Инактивация производных ГИНК в организме происходит с различной скоростью, в зависимости от чего есть лица быстро и медленно инактивирующие эти препараты. Степень инактивации определяют по содержанию активного производного ГИНК в крови и моче, установлено, что скорость этого процесса генетически обусловлена. К «быстрым инактиваторам» относятся больные, выделяющие с мочой до 10% активного изониазида за сутки от введенной дозы, а к «медленным» – выделяющие более 10%. Поскольку у «быстрых инактиваторов» концентрация препаратов в крови снижается быстрее, то у них эффективность этих средств будет меньше и быстрее развивается лекарственная устойчивость микобактерий, зато у «медленных инактиваторов» будут более выражены побочные и токсические эффекты, что надо учитывать при дозировании производных ГИНК. Показания к применению. Изониазид применяют при всех формах и локализациях туберкулеза, но он наиболее эффективен при свежих и остро протекающих процессах. Основной путь введения внутрь. Взрослым и детям изониазид назначают в суточной дозе от 5-15 мг/кг массы тела в 1-3 приема после еды. Суточную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости. В/в и в/м 10% раствор препарата вводят взрослым и подросткам в тех же дозах при распространенных (активных) формах туберкулеза легких, массивном бактериовыделении и при невозможности приема внутрь. После в/м введения необходимо 1-1,5 часа лежать. Внутрикавернозно 10% раствор изониазида вводят при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких, при бактериовыделении и подготовке больных к операции. Иногда вводят ингаляционно, применяют для промывания полостей и свищевых ходов. Изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Для профилактики туберкулеза принимают изониазид внутрь по 5-10 мг/кг в сутки в 1-2 приема в течение 2 месяцев. Побочные эффекты. Производные ГИНК нейротоксичны: а) симптомы со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, судороги, иногда психоз, эйфория, что считают связано с блокадой МАО и накоплением катехоламинов в синапсах, у больных, получающих эти препараты улучшалось настроение (первые антидепрессанты «родились» в противотуберкулезной клинике); б) невриты, в том числе поражение зрительного нерва в связи с дефицитом витамина В6; могут вызвать лекарственный гепатит, иногда аллергические реакции. Раздражают слизистые оболочки ЖКТ, поэтому могут быть тошнота, рвота. Вызывают боль в сердце из-за накопления катехоламинов и повышения потребности миокарда в кислороде и др. побочные эффекты. Для ослабления побочных эффектов этих средств уменьшают их дозу или временно прекращают применение и назначают пиридоксин, т.к. многие побочные эффекты связаны с дефицитом этого витамина. Вводят также тиамин, глутаминовую кислоту и АТФ. К сведению производные ГИНК обладают анаболической активностью и повышают вес тела, противовоспалительным эффектом за счет повышения образования АКТГ и глюкокортикоидов. Производные ПАСК действуют губительно только на микобактерию туберкулеза. Механизм действия связан с конкуренцией с парааминобензойной кислотой необходимой для синтеза фолиевой кислоты, пантотеновой кислотой и биотином, являющихся факторами роста и размножения микобактерий. Устойчивость к производным ПАСК развивается медленно. Вид действия туберкулостатический. Это малоактивные препараты. Фармакокинетика. Хорошо всасываются из ЖКТ, около 50% дозы связывается с белками. Хорошо проникает в ткани, через ГЭБ – в небольшой степени. Выводятся почками в измененном и неизмененном виде. Препараты. Натрия пара-амино-салицилат, бепаск, из которого в организме отщепляется ПАСК, вследствие чего создается его более постоянная концентрация в крови. Показания для применения. Производные ПАСК применяют при различных формах и локализациях туберкулеза вместе с препаратами I и II групп для усиления их эффекта и замедления привыкания к ним микобактерии. Основной путь введения внутрь. При активно прогрессирующих формах, главным образом хронического фиброзно-кавернозного туберкулеза легких натрия пара-амино-салицилат вводят в/в, когда удается получить более высокую концентрацию препарата, в связи с чем усиливается его эффект. Побочные эффекты. Раздражают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с чем, появляются диспепсические расстройства. Возможны гепатит, агранулоцитоз, аллергические реакции, угнетение синтеза гормонов щитовидной железы с зобогенным эффектом, при в/в введении – флебиты, снижают свертывание крови за счет угнетения синтеза протромбина в печени и др. |