Эпилепсия. Ярославская государственная медицинская академия
 Скачать 44.13 Kb.
|
|
Препаратом выбора для лечения миоклонических и атонических припадков является вальпроат натрия. На второе место может быть поставлен клоназепам, который в настоящее время широко используется в виде монотерапии для лечения ювенильной миоклонической эпилепсии (Мухин К.Ю. и др., 1995). Фенобарбитал и дифенин чаще всего безуспешны для лечения этих типов припадков; более того, они могут даже усиливать их. В последние годы эпилептологи обращают внимание на целесообразность выбора АЭП с учетом не только типа эпилептического припадка, но и формы эпилепсии. Так, препаратом выбора для лечения синдрома Веста являются АКТГ и стероидная терапия (Касумян Б.О., 1996, Dehkharghani Г., 1992). Ламотриджин оказался высокоэффективным АЭП при варианте синдрома Леннокса-Гасто, протекающем преимущественно с атоническими припадками. В терапии прогрессирующей миоклонической эпилепсии с определенным успехом используются большие дозы пирацетама, а при синдроме Веста — большие дозы витамина В6 или перидоксальфосфата (Карлов В.А., 1996). После выбора препарата перед врачем встает не менее важный вопрос: какое количество АЭП назначать в начале лечения? Еще до начала 1970-х гг. он решался в большинстве случаев однозначно — пациенту назначали сразу несколько препаратов в таблетках или смесях (Воробьева, Серейского и т. п.). С появлением новых высокоэффективных АЭП, а также благодаря внедрению в клиническую практику фармакокинетического мониторинга (см. ниже) эпилептологи стали вначале призывать, а в последние 10 - 15 лет настоятельно рекомендовать проведение антиэпилептической терапии одним препаратом. В результате на сегодняшний день в эпилептологии постулировано следующее положение: врач должен стремиться в тех случаях, где это возможно, к назначению одного АЭП, т. е. к монотерапии (Гусель В.А., 1990, Громов С.А., Лобзин В.С., 1993, Kutt H., 1992). Данное положение актуально, в первую очередь, по отношению к началу лечения, когда первичное назначение сразу нескольких АЭП имеет гораздо больше недостатков, чем достоинств. Это объясняется следующими причинами. Лечащий врач теряет при политерапии возможность оценить терапевтический' эффект каждого из препаратов в отдельности. При этом высока вероятность назначения для конкретного больного бесполезного, “неработающего” химического соединения (Гусель В.А., 1990). Назначение двух и более АЭП довольно часто приводит к тому, что в силу их фармакокинетического взаимодействия терапевтическая эффективность лечения существенно снижается. В результате добиться контроля над припадками не удается и врач идет на их замену либо добавляет еще один препарат, хотя терапевтический эффект мог бы быть достигнут одним из использовавшихся АЭП. Назначение двух и более АЭП, особенно при их неправильных комбинациях, часто приводит к развитию острой интоксикации на один из АЭП, что обусловлено фармакокинетическим или фармакодинамическим взаимодействием двух и более АЭП. Все вышеизложенное отнюдь не означает, что врач должен во всех случаях придерживаться ортодоксальной позиции, стараясь во что бы то ни стало лечить больного с эпилепсией только одним АЭП. Такая позиция обычно неприемлема для больных с полиморфными припадками, а также при некоторых формах эпилепсии, резистентных к монотерапии. Тем не менее и здесь целесообразно вначале назначить один из двух АЭП. ориентированный на преобладающий тип припадков. Подобрав дозу и убедившись в терапевтической эффективности данного препарата по отношению к соответствующему ему типу припадка, назначают терапию вторым АЭП. В начале терапии вторым АЭП прежде всего обращают внимание на возможные отрицательные изменения терапевтической эффективности первого АЭП, а также на возможные токсические реакции, которые могут возникнуть при взаимодействии этих АЭП между собой . ПОДБОР ДОЗЫ, ЗАМЕНА, КОМБИНАЦИИ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Современные подходы к подбору дозы, замене, комбинации АЭП при лечении эпилепсии могут быть систематизированы в виде следующих положений. 1. Перед началом лечения одним препаратом следует определить его первую суточную дозу, которая в литературе обозначается как “средняя”, “стандартная”, “рутинная”. Средняя суточная доза — это дозировка препарата, которая часто дает терапевтический эффект, но при этом у большинства пациентов не вызывает побочных эффектов в виде симптомов острой интоксикации. Средняя суточная доза рассчитывается для каждого пациента в соответствии с его возрастом и весом. Распределение средней суточной дозы на количество приемов в день устанавливается в соответствии с особенностями фармакокинетики АЭП таким образом, чтобы концентрация этого препарата оставалась достаточно стабильной в течение суток. Если припадки возникают у пациента примерно в одно и то же время суток, основную часть средней суточной дозы назначают с таким расчетом, чтобы на этот период суток “приходилась” максимальная концентрация препарата в крови. 2. Начальная доза должна составлять примерно 1/3 средней суточной дозы с ее повышением на 1/3 каждые 3-7 дней (в зависимости от периода полувыведения АЭП) до выхода на всю среднюю суточную дозу. С. А. Громов и В. С. Лобзин (1993) указывают, что подобное назначение средней суточной дозы позволяет больному лучше адаптироваться к АЭП. В случаях появления побочных эффектов уже на этапе достижения средней суточной дозы авторы рекомендуют не отменять и даже не снижать дозу АЭП, а для начала ограничиться “разбросом” этой дозы на большее количество приемов — 4 - 6 раз в день. Кроме того, они отмечают желательность назначения в этих случаях дезинтоксикационной терапии (глюкоза внутривенно капельно или струйно, гемодез и т. п.). Побочные эффекты при этом обычно исчезают, и наступает адаптация к АЭП без возобновления симптомов интоксикации. Если же симптомы интоксикации не регрессируют даже после дезинтоксикационной терапии и (или) уменьшения дозы АЭП, препарат нужно заменять на другой АЭП из этой группы. В отдельных случаях возможна индивидуальная непереносимость препарата, которая может проявляться аллергическими реакциями (вплоть до анафилактического шока), угнетением кроветворения и рядом других симптомов (см. п. 6.6.). Индивидуальная непереносимость является показанием к незамедлительной отмене АЭП, а также к проведению соответствующих лечебных мероприятий. Для предупреждения тяжелых реакций индивидуальной непереносимости желательно наблюдение за больным с периодическим выполнением ряда исследований (общеклинический анализ крови, кровь на печеночные ферменты, протромбин и коагулограмму и т. п.); их необходимо проводить как в процессе достижения средней суточной дозы, так и в течение первых месяцев терапии препаратом с частотой 1 раз в 2 - 4 недели. 3. После достижения всей средней суточной дозы врач должен выждать срок, соответствующий установлению стабильной концентрации препарата в крови. Она обычно устанавливается на фоне достижения равновесия в поступлении и выведении препарата; в количественном отношении время достижения равновесия обычно соответствует пяти периодам полувыведения принимаемого препарата. Так, стабильная концентрация фенобарбитала в крови наступает лишь через 500 ч после его регулярного приема в одной дозе, поскольку период полувыведения фенобарбитала составляет около 100 ч. Показатели периода полувыведения и времени достижения равновесия со стабилизацией концентрации препарата в крови широко варьируют для различных АЭП . Только после наступления равновесия между поступлением и выведением препарата, в течение которого больной регулярно принимает всю среднюю суточную дозу, можно делать первые выводы о его терапевтической эффективности в данной дозе. При этом следует учитывать, что для достоверной оценки эффективности препарата при частых припадках требуется дальнейшее наблюдение в течение нескольких недель, а при редких — от нескольких месяцев до года. Если в течение этого периода припадки прекратились, есть все основания говорить о терапевтической эффективности препарата в данной дозе у конкретного больного, а саму дозу в дальнейшем не повышать. 4. Отсутствие контроля над припадками при терапии средней суточной дозой является показанием для дальнейшего повышения дозировок препарата. Дозу в этих случаях можно повышать не более чем на 1/3 - 1/4 предшествовавшей; после этого необходимо вновь выждать срок достижения равновесия поступления и выведения уже для новой дозы препарата. В случаях, когда после первого наращивания средней суточной дозы удается достичь ремиссии припадков или их существенного урежения (более чем на 50% при формах эпилепсии, плохо поддающихся лечению АЭП), последнюю дозу можно считать адекватной для данного больного. Если же подобного терапевтического эффекта не удается добиться при первом наращивании дозы, то при отсутствии признаков острой интоксикации целесообразно по вышеописанной схеме проводить ее повторные наращивания до достижения контроля над припадками. Во многих руководствах и справочниках приводятся дозы, которые определяются для различных АЭП в качестве высших. Многие врачи считают, что эти дозы ни в коем случае нельзя превышать. Подобная точка зрения по отношению к большинству АЭП не соответствует действительности. Многочисленные исследования последних лет показали, что доза АЭП должна подбираться индивидуально для каждого больного, причем у ряда пациентов терапевтически эффективная доза может и превышать высшую. Основным показателем, ограничивающим повышение дозы АЭП в процессе ее индивидуального подбора, являются первые признаки острой интоксикации на применяемый препарат. В этом случае следует уменьшить дозу до предыдущей, которая не давала побочных эффектов. Монотерапия максимально переносимыми дозами АЭП позволяет добиться прекращения или существенного урежения припадков у 40-50% больных, тогда как монотерапия средними дозами — лишь у 1/3 больных (Громов С. А., Лобзин В. С., 1993). Следует учитывать, что при всех несомненных достоинствах монотерапии максимально переносимыми дозами, она имеет и ряд ограничений. Последнее, прежде всего, касается ряда АЭП (дифенин, для детей и подростков — фенобарбитал, вальпроат натрия), которые при длительном применении в высоких дозах довольно часто дают выраженные симптомы хронической интоксикации и (или) существенно влияют на когнитивные функции. В этом отношении значительно меньшую опасность имеют карбамазепин и этосуксимид, однако и их применение в максимально переносимых дозах может быть опасным для лиц с определенной соматической патологией в анамнезе . 5. Основными показаниями к замене АЭП являются: отсутствие терапевтического аффекта у данного препарата; незначительное урежение припадков при формах эпилепсии, которые обычно хорошо поддаются антиэпилептической терапии одним препаратом; индивидуальная непереносимость данного препарата; проявление острой или хронической интоксикации на данный препарат, когда даже постепенное уменьшение его дозы не дает регресса побочных эффектов; декомпенсация соматической патологии, обусловленная данным препаратом с невозможностью проводить им дальнейшую терапию даже в низких дозах; тератогенный эффект данного препарата у женщины, желающей сохранить беременность. Не следует заменять препарат, дающий урежение припадков на 50-70%, особенно при формах эпилепсии, характеризующихся резистентностыо к медикаментозному лечению. В этих случаях предпочтительней назначение второго АЭП, потенцирующего действие первого препарата (Бадалян Л. О. и др., 1990). Замена АЭП предусматривает выбор другого препарата из этой же группы, пока не будет подобран препарат, эффективный для данного пациента. Замена производится постепенно: сначала вечерняя доза первого препарата меняется на вечернюю дозу нового; затем через 3-7 дней дневная доза первого препарата меняется на дневную дозу нового АЭП; и лишь еще через 3-7 дней осуществляется полный переход на новый препарат. Если второй АЭП из этой группы также оказывается неэффективным, то переходят на третий АЭП из этой группы и так далее. Большинство исследователей (Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984, Карлов В. А.. 1990, Громов С. А., Лобзин В. С., 1993, Воронина Т. А., 1994) подчеркивают, что тщательный и педантичный подбор одного АЭП позволяет с помощью монотерапии добиться значительного улучшения у половины больных эпилепсией. 6. Комбинации антиэпилептических препаратов. Показаниями к применению двух АЭП при лечении эпилепсии являются: формы эпилепсии, характеризующиеся сочетанием нескольких типов припадков с неэффективностью монотерапии; формы эпилепсии, отличающиеся высокой резистентностью к антиэпилептической терапии одним препаратом; эпилепсия с одним типом припадков, который не удается контролировать ни одним из АЭП этой группы. При лечении эпилепсии с полиморфными припадками двумя АЭП вначале целесообразно назначить один из них, ориентированный на преобладающий тип припадков. Подобрав дозу и убедившись в терапевтической эффективности данного препарата по отношению к соответствующему ему типу припадков, начинают терапию вторым АЭП. Дозу второго препарата также повышают постепенно, обращая, прежде всего, внимание на отсутствие отрицательных изменений терапевтического эффекта первого препарата. Следует учитывать, что при назначении двух АЭП происходит их взаимодействие. Оно может возникать на различных этапах фармакокинетики этих препаратов — при всасывании, биотрансформации, выведении. Наиболее изучены кинетические взаимодействия АЭП, влияющие на их концентрацию в крови. В их основе лежат следующие процессы: индукция или угнетение метаболизма одного препарата другим; вытеснение одного препарата другим из его связей с белками плазмы; изменение выведения одного из препаратов под действием другого; изменения в уровне метаболитов у одного из АЭП под действием другого. В результате у одного или обоих АЭП изменяется уровень свободной фракции в крови и (или) фракции, связанной с белками плазмы, что может приводить к изменению терапевтической эффективности одного или обоих препаратов. К настоящему времени определен ряд комбинаций АЭП для лечения больных с одним типом припадков, который является резистентным к монотерапии препаратами первой, второй очереди, резерва. В зависимости от типа припадка используются следующие комбинации. Парциальные припадки: карбамазепин и дифенин; карбамазепин и фенобарбитал; карбамазепин и гексамидин; вигабатрин и ламотриджин; карбамазепин и сультиам; дифенин и сультиам; фенобарбитал и сультиам; карбамазепин и вальпроат натрия; карбамазепин и габапептин; карбамазепин и фелбамат; карбамазепин и габапентин (Бурд Г. С., 1995). Дж. Бруни и Б. Дж. Уилдер (1984) отдают предпочтение при простых парциальных припадках комбинациям двух базисных АЭП этой группы: дифенин и карбамазепин; дифенин и фенобарбитал; дифенин и гексамидин; карбамазепин и фенобарбитал; карбамазепин и гексамидин. В случаях сложных парциальных припадков авторы рекомендуют комбинации карбамазепина с другим АЭП. Генерализованные тонико-клонические припадки: карбамазепин (или дифенин) и вальпроат натрия; карбамазепин (или дифенин) и гексамидин; вигабатрин и ламотриджин; карбамазепин (или дифенин, или вальпроат натрия) и фелбамат; габапентин и ламотриджин (Бурд Г. С., 1995). Возможны также комбинации пяти базисных АЭП, аналогичные политерапии простых парциальных припадков (Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984). Абсансы: при неэффективности монотерапии этосуксимидом или вальпроатом натрия с успехом применяется их комбинация (Мухин К. Ю. и др., 1996, Janz D., Christe W., 1992). Как уже было сказано выше, политерапия таит в себе две опасности фармакокинетического взаимодействия двух препаратов: падение терапевтического эффекта или развитие симптомов острой интоксикации на один из этих препаратов, который ранее хорошо переносился в виде монотерапии. Первое фармакокинетическое взаимодействие характеризуется снижением, а второе — повышением концентрации одного из этих АЭП в плазме крови. Существует и третья опасность политерапии — фармакодинамическое взаимодействие двух АЭП. Оно отличается от фармакокинетического тем, что один препарат воздействует на другой в области рецепторов. Уровень обоих АЭП в крови существенно не меняется, однако за счет совместного рецепторного воздействия они потенцируют действие друг друга. Так, часто фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при комбинации дифенина и карбамазепина, дифенина и фенобарбитала. В этих случаях развиваются достаточно выраженные нейротоксические симптомы: атаксия, дизартрия, количественные расстройства сознания и т.п. Появление подобной нейротоксической симптоматики является показанием для незамедлительной отмены одного из АЭП, что в большинстве случаев приводит к регрессу данной неврологической симптоматики. Все вышеизложенное еще раз подтверждает важность положения, согласно которому политерапия должна проводиться лишь в тех случаях, когда монотерапия оказывается неэффективной или невозможной у конкретного больного. 7. Контроль уровня антиэпилептических препаратов в плазме крови. Постоянный контроль (мониторинг) уровня АЭП в плазме крови сегодня широко применяется за рубежом на различных этапах лечения больных эпилепсией. Многие эпилептологи подчеркивают, что благодаря контролю за уровнем препарата в крови удается более рационально и адекватно подбирать дозу АЭП, добиваться увеличения их терапевтической эффективности, существенно снижать риск возникновения побочных эффектов у конкретного больного (Эди М., Тайрер Дж. X., 1983, Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984, Громов С. А., Лобзин В. С., 1993. Porter R. J., 1992). В настоящее время известно, что клинический эффект большинства АЭП прямо пропорционален их концентрации в крови. При этом обнаружена выраженная индивидуальная вариабельность между дозой препарата и его концентрацией в крови. В целях адекватной клинической интерпретации были предложены такие среднестатистические показатели, как “терапевтическая концентрация” и “токсическая концентрация” препарата в крови. К настоящему времени они установлены для большинства АЭП на основании многочисленных клинико-фармакологических исследований. Терапевтическая концентрация препарата в крови представляет собой интегральный показатель терапевтической эффективности препарата. Достижение диапазона терапевтической концентрации препарата при условии его адекватности типу припадков позволяет добиться у большинства больных купирования или существенного урежения припадков с низким риском возникновения признаков острой интоксикации на данный препарат. Если достигнута верхняя граница терапевтической концентрации, а припадки не контролируются, можно с большой долей вероятности говорить, что препарат у данного больного “не работает” — неправильно подобран или к нему низка индивидуальная чувствительность. Концентрация препарата в крови ниже уровня его терапевтической концентрации обычно не позволяет достичь значимого и стойкого терапевтического эффекта, тогда как при достижении диапазона токсической концентрации существенно возрастает риск развития острой интоксикации на препарат. |